EUVASCOR - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

1. denominazione del medicinale

Euvascor 10 mg/5 mg, capsule rigide [Euvascor 20 mg/5 mg, capsule rigide] [Euvascor 40 mg/5 mg, capsule rigide] [Euvascor 10 mg/10 mg, capsule rigide] [Euvascor 20 mg/10 mg, capsule rigide] [Euvascor 40 mg/10 mg, capsule rigide]

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 10,82 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 10 mg di atorvastatina, 5

10 mg di perindopril arginina equivalenti a 6,79 mg di perindopril]

Eccipienti con effetti noti : saccarosio (33,9 mg per Euvascor 10/5 mg, 46,8 mg per Euvascor 20/5 mg, 72,6 mg per Euvascor 40/5 mg, 54,9 mg per Euvascor 10/10 mg, 67,8 mg per Euvascor 20/10 mg, 93,6 mg per Euvascor 40/10 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide.

Euvascor 10/5 mg: capsule rigide di gelatina, di dimensione 2, con impresso con inchiostro nero “10 5” su corpo celeste e con inchiostro nero “ ” su cappuccio celeste, contenente pallini sferici da bianchi a

leggermente bianchi.

Euvascor 20/5 mg: capsule rigide di gelatina, di dimensione 2, con impresso con inchiostro nero “20 5” su corpo celeste e con inchiostro nero “ ” su cappuccio blu, contenente pallini sferici da bianchi a

leggermente bianchi.

Euvascor 40/5 mg: capsule rigide di gelatina, di dimensione 2, con impresso con inchiostro nero “40 5” su corpo blu e con inchiostro nero “ ” su cappuccio blu, contenente pallini sferici da bianchi a leggermente

bianchi.

Euvascor 10/10 mg: capsule rigide di gelatina, di dimensione 2, con impresso con inchiostro nero “10 10” su corpo verde chiaro e con inchiostro nero “ ” su cappuccio verde chiaro, contenente pallini sferici da

bianchi a leggermente bianchi.

Euvascor 20/10 mg: capsule rigide di gelatina, di dimensione 2, con impresso con inchiostro nero “20 10” su corpo verde chiaro e con inchiostro nero “ ” su cappuccio verde, contenente pallini sferici da bianchi a

leggermente bianchi.

Euvascor 40/10 mg: capsule rigide di gelatina, di dimensione 2, con impresso con inchiostro nero “40 10” su corpo verde e con inchiostro nero “ ” su cappuccio verde, contenente pallini sferici da bianchi a

leggermente bianchi.

Le capsule rigide di dimensione 2 misurano circa 18 mm di lunghezza.

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4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Euvascor è indicato come terapia sostitutiva nell’ambito delle misure di gestione del rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in pazienti adulti già adeguatamente controllati con atorvastatina e perindopril somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio, ma come medicinali separati.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La posologia normale è di una capsula una volta al giorno.

L’associazione a dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere eseguita una titolazione dei singoli componenti.

I pazienti devono continuare una dieta standard a basso contenuto di colesterolo durante il trattamento con Euvascor.

Co-somministrazione con altri medicinali

Nei pazienti che assumono tipranavir, ritonavir, telaprevir o ciclosporina in concomitanza con Euvascor, la dose di atorvastatina in Euvascor non deve superare i 10 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Nei pazienti che assumono farmaci antivirali per l’epatite C contenenti boceprevir, elbasvir/grazo­previr in concomitanza con Euvascor, la dose di atorvastatina in Euvascor non deve superare i /20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti con compromissione renale

Euvascor può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, mentre non è idoneo per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. In questi pazienti, è raccomandata una titolazione individuale della dose con i singoli componenti (vedere paragrafo.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere trattati con Euvascor in base alla funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Euvascor deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione epatica. Euvascor è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafi, e.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Euvascor in bambini ed adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati in merito. Pertanto, l’impiego in bambini ed adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Euvascor deve essere assunto come dose singola una volta al giorno, al mattino, prima del pasto.

Le capsule non devono essere masticate o rotte.

4.3. controindicazioni

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato

A causa del componente atorvastatina contenuto in Euvascor, devono essere eseguiti periodicamente i test di funzionalità epatica. Pazienti che sviluppano qualsiasi segno o sintomo che possa suggerire una disfunzione epatica devono eseguire i test di funzionalità epatica. Pazienti che sviluppano aumentati livelli di transaminasi devono essere monitorati sino a risoluzione della condizione di anormalità. Nel caso in cui dovesse persistere un incremento delle transaminasi maggiore di 3 volte rispetto al limite normale superiore (LSN), si deve procedere alla riduzione della dose di atorvastatina impiegando i singoli componenti o evitando la somministrazione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8).

Raramente, gli ACE inibitori come perindopril sono stati associati ad una sindrome che si manifesta con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) con la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti che ricevono Euvascor che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione del medicinale e ricevere un’appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8).

Tenendo in considerazione l’effetto di atorvastatina e perindopril, Euvascor è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva o inspiegabile e persistente innalzamento delle transaminasi sieriche che superino di 3 volte il limite normale superiore o compromissione epatica grave (vedere paragrafo. Euvascor deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione epatica ed in pazienti consumatori di rilevanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia del fegato. Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere effettuata una titolazione dei singoli componenti.

Effetti muscolo-scheletrici

Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può colpire il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono evolvere in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatinchinasi (CK) (con valori 10 volte superiori al normale -LSN-), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare ad insufficienza renale.

Nelle condizioni in cui sono stati identificati fattori predisponenti alla rabdiomiolisi prima dell’inizio del trattamento, cioè:

– Compromissione renale

– Ipotiroidismo

– Storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie

– Episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

– Storia di malattia epatica e/o di situazioni di consumo di rilevanti quantità di alcol

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– Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di misurazione della CK deve essere considerata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti la rabdomiolisi

– Situazioni in cui si può verificare un aumento nei livelli plasmatici di CK, come ad esempio in caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e per particolari popolazioni, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2)

Il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Se al basale i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata a seguito di un intenso esercizio fisico o in presenza di una qualsiasi plausibile causa alternativa di aumento di CK, in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del dato. Se i livelli di CK sono significativamente alti al basale (> 5 volte LSN), i livelli devono essere rimisurati entro 5–7 giorni per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– Ai pazienti deve essere chiesto di riferire prontamente al medico in caso di dolore, crampi o debolezza muscolare, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre o se persistono segni e sintomi muscolari successivamente l’interruzione del trattamento con Euvascor.

– Se tali sintomi si verificano mentre un paziente è in trattamento con Euvascor, devono essere misurati i livelli di CK. Se tali livelli risultano essere significativamente elevati (> 5 volte LSN), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i livelli di CK sono aumentati sino a valori ≤ 5 volte LSN, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalità, possono essere presi in considerazione la re-introduzione di atorvastatina o l'introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto monitoraggio.

– Euvascor deve essere interrotto immediatamente se si manifesta un aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (> 10 volte LSN), o se la rabdomiolisi viene diagnosticata o ritenuta sospetta.

Trattamento concomitante con altri medicinali

A causa della presenza di atorvastatina, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Euvascor viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come, ad es., i potenti inibitori del CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir, etc.). Il rischio di miopatia può inoltre essere aumentato con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazo­previr), eritromicina, niacina o ezetimibe, agenti antivirali dell'epatite C boceprevir, telaprevir, elbasvir, grazoprevir o l’associazione di tipranavir/ri­tonavir. Se possibile, devono essere prese in considerazione terapie alternative (senza interazioni), in sostituzione di tali medicinali.

Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con Euvascor, il beneficio ed il rischio del trattamento concomitante devono essere considerati con attenzione. Quando i pazienti ricevono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda la somministrazione di una dose massima più bassa di atorvastatina, e deve pertanto essere presa in considerazione una titolazione dei singoli componenti verso dosaggi inferiori. Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda

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al paziente di consultare immediatamente il medico nel caso dovesse avvertire sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, in cui è necessario un trattemento sistemico prolungato con acido fusidico, ad es., per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una contemporanea somministrazione di Euvascor e di acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Ci sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. La IMNM è clinicamente caratterizzata da persistente debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli di creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con la statina.

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati osservati con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Si sono manifestate dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali di salute (astenia, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, la terapia con Euvascor deve essere interrotta e si deve prendere in considerazione il passaggio alla terapia con solo il perindopril.

Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe di composti, aumentano il glucosio nel sangue ed in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale da rendere necessarie le normali cure del paziente diabetico. Tale rischio, tuttavia, è bilanciato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuto con l’uso delle statine e quindi non dovrebbe essere motivo di interruzione del trattamento con Euvascor. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione), devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico, quando trattati con Euvascor e in accordo con linee guida nazionali.

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina, il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con medicinali contenenti un ACE inibitore, come ad es., Euvascor (vedere paragrafo 4.5).

Ipotensione

Gli ACE-inibitori, quali il perindopril, possono causare una caduta della pressione arteriosa. In pazienti con ipertensione non complicata, è stata raramente osservata ipotensione sintomatica, ed è più probabile che si verifichi in pazienti che hanno avuto una deplezione di volume, ad es., a seguito di terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Questo è più probabile che si verifichi in quei pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, come risulta dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatremia o compromissione renale. Nei pazienti con aumentato rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l’adattamento della dose devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Considerazioni analoghe valgono per i pazienti che soffrono di cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi, che usualmente possono essere somministrate senza difficoltà, una volta che la pressione arteriosa è stata aumentata a seguito di incremento del volume plasmatico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione sanguigna normale o bassa, con perindopril può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e non rappresenta generalmente motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, possono essere necessari una riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento con Euvascor.

Stenosi della valvola aortica e della mitrale /cardiomiopatia ipertrofica

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Come con altri medicinali contenenti ACE inibitori, quali il perindopril, Euvascor deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi mitralica o significativa stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Trapianto di rene

Non esiste esperienza in merito alla somministrazione di perindopril o Euvascor a pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria, in caso di un unico rene funzionante, in trattamento con ACE inibitori, vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. In pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, in caso di modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica, può verificarsi una perdita della funzionalità renale.

Compromissione renale

Euvascor può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, e non è adatto per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min) o compromissi­onerenale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti si raccomanda un adattamento individuale della dose con i singoli componenti. Per i pazienti con compromissione renale, il monitoraggio di routine di potassio e creatinina fanno parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un solo rene, che sono stati trattati con ACE-inibitori, sono stati osservati aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente reversibili dopo interruzione della terapia. È probabile che ciò si verifichi soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è anche presente ipertensione renovascolare vi è un aumentato rischio di grave ipotensione ed insufficienza renale.

Alcuni pazienti ipertesi senza una evidente e preesistente malattia vascolare renale, hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, di solito lievi e transitori, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con un preesistente compromissione renale. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio utilizzando i singoli componenti e/o la sospensione del diuretico e/o di Euvascor.

In pazienti con compromissione renale, l’effetto dell’associazione di Euvascor non è stato testato. Le dosi di Euvascor devono rispettare le raccomandazioni di dosaggio dei singoli componenti assunti separatamente.

Pazienti sottoposti a emodialisi

In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso, e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, sono state segnalate reazioni anafilattoidi. In tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un differente tipo di membrana per dialisi o utilizzare una diversa classe di medicinali antiipertensivi.

Ipersensibiltà/An­gioedema

In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, sono stati raramente osservati angioedema del viso, estremità, labbra, mucose, lingua, glottide e/o laringe, (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in un qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, Euvascor deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un appropriato monitoraggio che deve continuare fino a completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui il gonfiore si limiti a viso e labbra, la condizione generalmente si risolve senza trattamento, sebbene la somministrazione di antistaminici sia utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, che possono provocare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente adottata la terapia d'emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo medico fino a quando non si verifica la risoluzione completa e permanente dei sintomi.

I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, durante il trattamento con Euvascor, possono essere a più alto rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti trattati con ACE-inibitori è stato raramente osservato angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era un precedente

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edema facciale ed i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato con procedure quali TAC addominale, o ecografia o un intervento chirurgico, ed i sintomi si sono risolti dopo interruzione della somministrazione dell'ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con Euvascor che presentano dolore addominale.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/val­sartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/val­sartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anche l’uso concomitante di altri inibitori di NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nei pazienti che assumono perindopril, si rende necessaria una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di cominciare il trattamento con gli inibitori di NEP (ad es. racecadotril).

Uso concomitante di inibitori mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono terapie concomitanti con inibitori mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti ad un maggior rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Pazienti trattati con ACE-inibitori come perindopril durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato, hanno raramente manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. È stato possibile evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente, prima di ogni aferesi, la terapia con l’ACE-inibitore.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizza­zione

I pazienti in trattamento con medicinali contenenti ACE-inibitori, come ad es., Euvascor, durante il trattamento di desensibilizzazione (ad es., veleno di imenotteri), hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti è stato possibile evitare tali reazioni a seguito di temporanea sospensione degli ACE-inibitori, ma sono ricomparse in caso di riesposizione accidentale.

Neutropenia/A­granulocitosi/Trom­bocitopenia/A­nemia

In pazienti trattati con ACE-inibitori, sono stati evidenziati neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzione renale normale ed in assenza di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Euvascor deve essere impiegato con estrema cautela nei pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente nei casi di un preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se Euvascor è utilizzato in questi pazienti, è consigliato il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione (ad es., mal di gola, febbre).

Etnia

Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti neri, Euvascor, che contiene l'ACE inibitore perindopril, può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa, rispetto a pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Tosse

È stata riportata tosse con l'uso degli ACE-inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale di tosse nei pazienti trattati con Euvascor.

Chirurgia/anes­tesia

Nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, Euvascor può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II per compensare il rilascio di

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renina. Il trattamento deve essere interrotto il giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione e si ritiene essere dovuta a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione del volume plasmatico.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, si sono osservati aumenti del potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli causati da insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad un aumento del potassio sierico (ad es., eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con compromissione della funzione renale, può portare ad un significativo aumento del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare gravi aritmie, talvolta fatali. Se l'uso concomitante dei medicinali sopra citati con Euvascor è ritenuto opportuno, tali medicinali devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con il litio

Non è raccomandata la somministrazione di litio e di medicinali contenenti perindopril, come Euvascor (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS tramite l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, questa dovrebbe avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e soggetta a frequente ed attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere impiegati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci anti-ipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato.

Eccipienti

A causa della presenza di saccarosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere Euvascor.

Livelli di sodio

Euvascor contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) per capsula, cioè è essenzialmente „senza sodio“.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Euvascor ed altri medicinali, anche se sono stati condotti studi con atorvastatina e perindopril separatamente. I risultati di questi studi sono di seguito illustrati.

I dati provenienti da studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

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Medicinali che inducono iperkaliemia

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell' angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.

Controindicazioni all’uso combinato (vedere paragrafo 4.3)

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Uso concomitante da evitare (vedere paragrafo 4.4):

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Uso concomitante che richiede precauzioni particolari:

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Inibitori delle proteine di Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es.,

trasporto

ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori epatocitici della ricaptazione sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, è raccomandata una riduzione della dose ed il monitoraggio clinico relativo all’efficacia.

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Warfarin In uno studio clinico condotto su pazienti

sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione giornaliera di 80 mg di atorvastatina con warfarin ha causato una lieve riduzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina, durante i primi 4 giorni di terapia, tempo che è ritornato a valori normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati rarissimi casi clinicamente rilevanti di interazioni con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Euvascor ed abbastanza frequentemente nella fase iniziale della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato accertato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli di tempo usualmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose della componente di atorvastatina presente in Euvascor cambia o è discontinua, deve essere ripetuta la stessa procedura. In pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina.

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Componente

Interazione nota con il medicinale

Interazione con altri medicinali

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione del medicinale sulla farmacocinetica di atorvastatina

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

OD= una volta al giorno, SD = singola dose, BID = due volte al giorno, QID = quattro volte al giorno , TID = tre volte al giorno

L’incremento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

& I dati forniti come variazione di “x volte” rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la somministrazione di atorvastatina da sola (ad es., 1-volta = nessun cambiamento). I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

* Contiene una o più componenti che inibiscono CYP3A4 e può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha provocato una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossi attivo. Abbondanti quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno provocato un aumento dell’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC del componente attivo (atorvastatina e metaboliti).

* * Rapporto basato su un singolo campione preso 8–16 h dopo la somministrazione

^ Attività totale equivalente di atorvastatina.

Tabella 2. Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

di fenazone.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono adottare appropriate misure contraccettive durante il trattamento con Euvascor (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Sulla base dei dati disponibili con i singoli componenti come descritto di seguito, Euvascor è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Atorvastatina

La sicurezza nelle donne in stato di gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in stato di gravidanza. Sono state riportare rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e normalmente l'interruzione di medicinali che riducono i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni atorvastatina non deve essere utilizzata in donne in stato di gravidanza, che stanno provando ad avere una gravidanza o sospettano una gravidanza.

Perindopril

L'evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha fornito risultati conclusivi; tuttavia, un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando

20

viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se del caso, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L'esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre è nota indurre fetotossicità umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Per questi motivi l'uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso di ACE-inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza.

In caso di esposizione ad un ACE-inibitore a partire dal secondo trimestre di gravidanza, va effettuato un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Sulla base dei dati disponibili con i singoli componenti come descritto di seguito, Euvascor è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Atorvastatina

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle rilevate nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono atorvastatina non devono allattare al seno i loro bambini. Atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Perindopril

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per il loro uso durante l'allattamento, in particolare quando si allatta un neonato o un infante prematuro.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sulla fertilità con l'uso di Euvascor.

Atorvastatina

In studi condotti sugli animali, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Perindopril

Non si è verificato alcun effetto sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

4.7. effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Euvascor sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

– Atorvastatina ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

– Perindopril non ha una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla riduzione della pressione sanguigna, specialmente all'inizio del trattamento o in combinazione con un altro medicinale antipertensivo.

Sulla base di queste informazioni, nei pazienti che assumono Euvascor la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

4.8. effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza:

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Le reazioni avverse più comunemente segnalate con atorvastatina e perindopril somministrati separatamente sono state: rinofaringite, ipersensibilità, iperglicemia, capogiri, cefalea, disgeusia, parestesia, danni alla vista, tinnito, vertigine, ipotensione, dolore faringolaringeo, epistassi, tosse, dispnea, nausea, vomito, dolore addominale superiore e inferiore, dispepsia, diarrea, stitichezza, flatulenza, eruzione cutanea, prurito, tumefazione articolare, dolore agli arti, artralgia, spasmi muscolari, mialgia, dolore dorsale, astenia, esami di funzionalità epatica anormali, aumento di creatinchinasi nel sangue.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse:

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento simultaneo di atorvastatina e perindopril, o somministrati singolarmente, e sono raggruppati per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA, secondo gli intervalli di frequenza, in base alla seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Atorvastatin a

Perindopril

Infezioni ed infestazioni

Nasofaringite

Comune

–

Rinite

–

Molto raro

Patologie del

sistema emolinfopoietico

Trombocitopenia

Raro

Molto raro

Leucopenia/ne­utropenia (vedere paragrafo 4.4)

–

Molto raro

Eosinofilia

–

Non comune*

Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4)

–

Molto raro

Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4)

–

Molto raro

Disturbi del

sistema immunitario

Ipersensibilità

Comune

–

Anafilassi

Molto raro

–

Disturbi del

metabolismo e della nutrizione

Iperglicemia

Comune

–

Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Non comune

Non comune*

Iponatriemia

–

Non comune*

Iperkaliemia, reversibile dopo interruzione (vedere paragrafo 4.4)

–

Non comune*

Anoressia

Non comune

–

Disturbi psichiatrici

Insonnia

Non comune

–

Umore alterato

–

Non

com

une

Disturbi del sonno

Non comune

Incubi

Non comune

–

Stato confusionale

–

Molto raro

Patologie del

sistema nervoso

Sonnolenza

–

Non comune*

Capogiri

Non comune

Comune

Cefalea

Comune

Comune

Disgeusia

Non comune

Comune

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Frequenza

Atorvastatin a

Perindopril

MedDRA

Sincope

–

Non comune*

Ipoestesia

Non comune

–

Parestesia

Non comune

Comune

Neuropatia periferica

Raro

–

Ictus possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

–

Molto raro

Amnesia

Non comune

–

Patologie dell'occhio

Danni alla vista

Raro

Comune

Visione offuscata

Non comune

–

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Tinnito

Non comune

Comune

Vertigine

–

Comune

Perdita di udito

Molto raro

–

Patologie cardiache

Infarto miocardico, possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

–

Molto raro

Angina pectoris

–

Molto raro

Aritmia

–

Molto raro

Tachicardia

–

Non comune*

Palpitazioni

–

Non comune*

Patologie vascolari

Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione)

–

Comune

Vasculite

–

Non comune*

Fenomeno di Raynaud

–

Non nota

Patologie respiratorie, toraciche e

mediastiniche

Dolore faringolaringeo

Comune

–

Epistassi

Comune

–

Tosse

–

Comune

Dispnea

–

Comune

Broncospasmo

–

Non comune

Polmonite eosinofila

–

Molto raro

Patologie gastrointestinali

Nausea

Common

Comune

Vomito

Non comune

Comune

Dolore addominale superiore e inferiore

Non comune

Comune

Dispepsia

Comune

Comune

Diarrea

Comune

Comune

Stitichezza

Comune

Comune

Bocca secca

–

Non comune

Pancreatite

Non comune

Molto raro

Eruttazione

Non comune

–

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Frequenza

Atorvastatin a

Perindopril

MedDRA

Flatulenza

Comune

–

Patologie epatobiliari

Epatite sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4)

Non comune

Molto raro

Colestasi

Raro

–

Insufficienza epatica

Molto raro

–

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea

Non comune

Common

Prurito

Non comune

Common

Orticaria (vedere paragrafo 4.4)

Non comune

Non comune

Iperidrosi

–

Non comune

Peggioramento della psoriasi

–

Raro

Alopecia

Non comune

–

Angioedema (vedere paragrafo 4.4)

Raro

Non comune

Pemfigoide

–

Non comune

Sindrome di Stevens-Johnson

Raro

–

Reazioni di fotosensibilità

–

Non comune*

Necrolisi tossica epidermica

Raro

–

Eritema multiforme

Raro

Molto raro

Patologie del

sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo

Tumefazione articolare

Common

–

Dolore agli arti

Common

–

Artralgia

Comune

Non comune*

Spasmi muscolari

Comune

Comune

Mialgia

Comune

Non comune*

Dolore dorsale

Comune

–

Dolore al collo

Non comune

–

Fatica muscolare

Non comune

–

Miopatia

Raro

–

Miosite

Raro

–

Rabdomiolisi

Raro

–

Lacerazione muscolare

Raro

Tendinopatia talvolta complicata da lacerazione

Raro

–

Sindrome simil-lupus

Molto raro

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)

Non nota

–

Patologie renali e urinarie

Compromissione renale

–

Non comune

Compromissione renale acuta

–

Molto raro

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile

–

Non comune

Ginecomastia

Molto raro

–

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Frequenza

Atorvastatin a

Perindopril

PMaetdolDoRgiAe sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Non comune

Comune

Affaticamento

Non comune

–

Dolore toracico

Non comune

Non comune*

Malessere

Non comune

Non comune*

Edema periferico

Non comune

Non comune*

Piressia

Non comune

Non comune*

Esami diagnostici

Aumento dell’urea ematica

–

Non comune*

Aumento della creatinina ematica

–

Non comune*

Aumento degli enzimi epatici

–

Raro

Aumento della bilirubina ematica

–

Raro

Diminuzione di emoglobina ed ematocrito (vedere paragrafo

–

Molto raro

Aumento di peso

Non comune

–

Globuli bianchi nelle urine positivi

Non comune

–

Test di funzionalità epatica anormale

Comune

–

Aumento della creatininfosfochi­nasi ematica

Comune

–

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Caduta

–

Non comune

Frequenza calcolata dagli studi clinici per gli eventi avversi rilevati da segnalazioni spontanee

In pazienti trattati con atorvastatina, come per gli altri inibitori della HMG-Co reduttasi, è stato osservato l’aumento delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti sono stati generalmente lievi, transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Innalzamenti delle transaminasi sieriche clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono stati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti (paragrafo.

In studi clinici, livelli elevati di creatinchinasi sierica (CK) superiori a 3 volte il limite normale superiore, si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Livelli superiori a 10 volte il limite normale superiore si sono verificati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi sono stati osservati con alcune statine:

Sono stati riportati casi di SIADH (Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico) in

25

pazienti in trattamento con altri ACE inibitori. La SIADH è da considerarsi una complicazione molto rara ma possibile associata al trattamento con un ACE inibitore, incluso perindopril.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non ci sono informazioni in merito al sovradosaggio di Euvascor nell’uomo.

Atorvastatina:

Sintomi e gestione

Per il sovradosaggio da atorvastatina, non è disponibile un trattamento specifico. Qualora si verificasse un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto, come necessario. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. Dal momento che atorvastatina si trova largamente legata alle proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

Perindopril:

Sintomi:

I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.

Gestione:

In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, codice ATC: C10BX15

Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici:

Atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, ed è capace di limitare la velocità di tale enzima responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Trigliceridi e colesterolo, nel fegato, vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono rilasciati nel plasma per essere trasportati fino ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

26

Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni delle lipoproteine seriche, inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, ed aumenta il numero di recettori LDL epatici sulla superficie cellulare, per una più forte captazione ed un maggiore catabolismo delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione di LDL ed il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un profondo e cospicuo aumento dell'attività del recettore LDL, unitamente ad un’utile modifica della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.

Perindopril

Perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (ACE – enzima di conversione dell'angiotensina). L'enzima di conversione, o chinasi, è una esopeptidasi che consente la conversione dell'angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica (per inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell’ACE si traduce anche in un aumento di attività dei sistemi callicreina-chinina circolanti e locali (e quindi anche con attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che questo meccanismo contribuisca all'azione di riduzione della pressione sanguigna da parte degli ACE-inibitori, e sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano, in vitro, inibizione dell’attività dell’ACE.

Insufficienza cardiaca:

Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.

Efficacia e sicurezza clinica:

Euvascor non è stato studiato relativamente a morbidità e mortalità.

Atorvastatina

In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha mostrato ridurre le concentrazioni di C-totale (30% – 46%), C-LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%), e trigliceridi (14% – 33%), e conseguenti aumenti variabili di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni di colesterolo-totale, colesterolo-LDL, apolipoproteina B, hanno mostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e della mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico per uso compassionevole, di 8 settimane e condotto in aperto, con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali erano stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Tra questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo-LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata sino a dosi pari a 80 mg/die.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia (CHD). In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio), rispetto al basale, sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina

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(n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizza­zione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/L ± 0,8 mmol/L (78,9 mg/dL ± 30 mg/dL) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 mmol/L (150 mg/dl ± 28 mg/dL) e nel gruppo pravastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 mmol/L (110 mg/dL ± 26 mg/dL) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 mmol/L (150 mg/dl ± 26 mg/dL) (p<0,0001). Atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1 % (pravastatina: –18,4 %, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20 % (pravastatina: –6,8 %, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1 % (pravastatina: –22,0 %, p<0,0001). Atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9 % (pravastatina: +5,6 %, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose da 80 mg. Non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto dell’intensiva riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16 % (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nello studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL-C >6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente evento cerebrovascolare, anormalità ECG specifica, proteinuria/al­buminuria. È stato stimato che non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n=5.168) o placebo (n=5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni. CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p = 0,17 e 74 vs. 82 eventi, p = 0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato osservato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne probabilmente a causa della frequenza inferiore di eventi riscontrati nel sottogruppo femminile. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32–0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

In un’analisi post-hoc, un sottogruppo di pazienti randomizzati al basale di amlodipina è stato trattato con perindopril e atorvastatina (n = 1.950) o placebo (n = 1.926).

Il rischio di CHD totale [IM non fatale (compreso il silente) + CHD fatale] è stato ridotto del 42% (CI 95% [0,396; 0,837]). C'era anche una riduzione significativa del 46% per il rischio di mortalità cardiovascolare (CI 95% [0,344, 0,854]), una riduzione del 40% per la mortalità cardiovascolare composita + infarto miocardico + ictus (CI 95% [0,461; 0,779]) , una riduzione del 36% per la CHD totale composita + ictus fatale e non fatale (IC 95% [0,490; 0,846]), una riduzione del 32% per gli eventi coronarici totali (CI 95% [0,516; 0,883]) e una riduzione del 29% per tutte le cause di mortalità (CI 95% [0,555; 0,915]).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età compresa tra 40 e 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto acuto del miocardio; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia;

IM= infarto miocardico; PTCA = coronarica transluminale percutanea.

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4.731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile, di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63 anni), con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; CI 95%, [0,72–1,00]; p=0,05 o 0,84; CI 95%, [0,71–0,99]; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2.366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) del placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina versus 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Perindopril

Ipertensione

Perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si rileva una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in entrambe le posizioni, supina ed in piedi.

Perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Normalmente aumenta il flusso sanguigno renale, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.

L'attività antipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo una dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: alle concentrazioni ematiche minime gli effetti di abbassamento della pressione sono l’87–100% circa dell’attività antipertensiva massima.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono la normalizzazione è raggiunta entro un mese e si mantiene senza la comparsa di tachifilassi.

L'interruzione del trattamento non porta ad un effetto di rimbalzo.

Perindopril riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell'uomo, è stato confermato che perindopril mostra proprietà vasodilatatrici. Migliora l'elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

Una terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE-inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal trattamento diuretico.

Insufficienza cardiaca

Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.

Studi in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

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– diminuzione della pressione di riempimento ventricolare sinistra e destra,

– riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– aumento della portata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco.

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril arginina in pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata non è stata associata ad una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con malattia coronarica stabile

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, della durata di 4 anni.

Dodicimiladue­centodiciotto (12.218) pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati in un gruppo trattato con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n = 6.110) o in un gruppo trattato con il placebo (n = 6.108).

La popolazione dello studio aveva evidenza di malattia coronarica senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il medicinale in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, tra cui gli inibitori piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti. Il principale criterio di efficacia è stata la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha comportato una riduzione significativa dell'endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, CI 95%, [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente ad una RRR del 22,4% (CI 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) nell'endpoint primario.

Alla randomizzazione, l'89,41% dei pazienti con una terapia ipolipemizzante (LLT) ha ricevuto statine (89,02% nel gruppo Perindopril e 89,80% nel gruppo placebo).

In un sottogruppo di pazienti trattati con LLT facenti parte dello studio EUROPA definito in un’analisi posthoc, l'aggiunta di perindopril a LLT (n=3.534) ha mostrato una riduzione significativa assoluta del 1,7 % (RRR del 21,8%, CI 95% [0,634; 0,964] rispetto al placebo aggiunto a LLT (n=3.499) nell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare, rispetto alla combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico acuto non fatale e arresto cardiaco con rianimazione riuscita.

Dati da studi clinici per il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan ALone ed in combinazione con Ramipril Globale Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l'impiego in combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato ad evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, compromissione renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angioten­sina II.

ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere impiegati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambi. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

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Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati con Euvascor nei bambini.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso una deroga specifica di prodotto per Euvascor per tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per il trattamento di malattie cardiovascolari (vedere paragrafo per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2. proprietà farmacocinetiche

In uno studio di interazione tra farmaci condotto in soggetti sani, la co-somministrazione di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina e 10 mg di amlodipina, ha determinato un aumento del 23% dell’AUC di atorvastatina, dato non clinicamente significativo. La concentrazione massima di perindopril è risultata aumentata di circa il 19%, ma la farmacocinetica del perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta inalterata. La velocità ed il grado di assorbimento di amlodipina quando co-somministrata con atorvastatina e perindopril non erano significativamente differenti dalla velocità e dal grado di assorbimento di amlodipina quando assunta da sola.

In uno studio di interazione tra farmaci in soggetti sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina e 100 mg di acido acetilsalicilico ha provocato un aumento del 32% della concentrazione massima di perindopril, ma la farmacocinetica di perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta inalterata. Non è stata identificata alcuna interazione farmacocinetica per atorvastatina, acido acetilsalicilico e rispettivi metaboliti.

Atorvastatina

Assorbimento

Atorvastatina è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 o 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili al 95% – 99%, se comparate con la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastroenterica e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per un valore ≥ 98%.

Biotrasformazione

Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre alle vie descritte, questi prodotti sono ulteriormente metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro , l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante di HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, atorvastatina non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. Per effetto dei metaboliti attivi, l'emivita dell'attività di inibizione di HMG-CoA reduttasi è di circa 20–30 ore.

Atorvastatina è un substrato delle proteine di trasporto epatiche, ad es. del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è inoltre identificata come un substrato dei trasportatori di efflusso ovvero la proteina 1 di resistenza multifarmaco (MDR1) e la proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP), che potrebbero limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina.

Popolazioni speciali

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Pazienti anzinai

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani, rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani.

Sesso

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti nelle donne differiscono da quelle riscontrate negli uomini (donne: valore di Cmax più elevato di circa il 20% e valore di AUC inferiore del 10% circa). Queste differenze non hanno significato clinico, cosa che sta ad indicare che non vi sono differenze clinicamente significative circa gli effetti sui lipidi, tra uomini e donne.

Compromissione renale

La malattia renale non influenza le concentrazioni plasmatiche o gli effetti sui lipidi di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1

L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). In questi pazienti è anche possible un assorbimento geneticamente compromesso di atorvastatina. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di perindopril è rapido ed il picco di concentrazione viene raggiunto entro 1 ora. L'emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.

Biotrasformazione

Perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico come perindoprilato, il suo metabolita attivo. Oltre a perindoprilato attivo, perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto entro 3–4 ore. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale, in dose singola giornaliera, al mattino prima del pasto.

Linearità

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per perindoprilato non legato. Il legame di perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione

Perindoprilato viene eliminato con le urine e l'emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore, con conseguente stato stazionario (steady-state ) entro 4 giorni.

Popolazioni speciali

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

Pazienti anziani

L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani, ed anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Compromissione renale

In caso di insufficienza renale, è opportuno un adattamento della dose in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).

La clearance da dialisi di perindoprilato è pari a 70 ml/min.

Pazienti con cirrosi

La cinetica di perindopril viene modificata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e, pertanto, non è richiesto alcun adeguamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3. dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi preclinici con Euvascor.

Atorvastatina

Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità

Esistono evidenze provenienti da studi sperimentali condotti sugli animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo di embrioni o feti. In ratti, conigli e cani, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena. Tuttavia, a dosi tossiche per la madre, in ratti e conigli è stata osservata tossicità fetale. Durante l'esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina, lo sviluppo di progenie di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza post-natale è risultata ridotta. Nei ratti, esiste evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Cancerogenesi, mutagenesi

Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una serie di 4 test in vitro ed 1 test in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma, nei topi, alte dosi (risultante in un valore di 6–11 volte la AUC 0–24h raggiunta nell'uomo alla dose massima raccomandata), hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Perindopril

Tossicità cronica

Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è risultato essere il rene, con danno reversibile.

Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità

Studi di tossicologia riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina, come effetto di classe, hanno mostrato capacità di indurre effetti avversi sullo sviluppo del feto in fase avanzata, con conseguente morte fetale e difetti congeniti in roditori e conigli: sono state osservati lesioni renali ed un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei maschi o nelle femmine di ratto.

Carcinogenesi, mutagenesi

Non è stata osservata mutagenicità, nè in vitro nè in vivo. Non è stata osservata carcinogenicità negli studi a lungo termine condotti su ratti e topi.

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipientitalco (e553b)

Calcio carbonato (E170) Idrossipropil­cellulosa (E463) Polisorbato 80 (E433) Croscamellosa sodica (E468) Sfere di zucchero (saccarosio e amido di mais)

Idrossipropil­cellulosa (E463) Sfere di zucchero (saccarosio e amido di mais)

– Titanio diossido (E171)

– Blu brillante FCF – FD&C Blu 1 (E133)

– Gelatina

Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Gelatina

shellac (E904) glicole propilenico (E1520) soluzione forte di ammoniaca (E527) ferro ossido nero (E172) idrossido di potassio (E525).

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

2 anni

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale in modo da proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Euvascor 10/5 mg

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Documento reso disponibile da AIFA il 17/12/2020

90 (3×30) capsule rigide in 3 contenitori in PP chiusi con tappo in LDPE 100 capsule rigide in una bottiglia in HDPE chiusa con tappo in PP

Euvascor 20/5 m g, Euvascor 40/5 mg, Euvascor 10/10 mg, Euvascor 20/10 mg, Euvascor 40/10 mg

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito speciale per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Les Laboratories Servier

50, Rue Carnot

92284, Suresnes Cedex – Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045547015 – „10 mg/5 mg Capsule Rigide“ 10 Capsule In Tubo In PP

045547027 – „10 mg/5 mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Tubo In PP

045547039 – „10 mg/5 mg Capsule Rigide“ 3 X 30 Capsule In Tubo In PP

045547041 – „10 mg/5 mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone HDPE

045547054 – „20 mg/5 mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Tubo In PP

045547066 – „20 mg/5 mg Capsule Rigide“ 3 X 30 Capsule In Tubo In PP

045547078 – „20 mg/5 mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone HDPE

045547080 – „40 mg/5 mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Tubo In PP

045547092 – „40 mg/5 mg Capsule Rigide“ 3 X 30 Capsule In Tubo In PP

045547104 – „40 mg/5 mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone HDPE

045547116 – „10 mg/10 mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Tubo In PP

045547128 – „10 mg/10 mg Capsule Rigide“ 3 X 30 Capsule In Tubo In PP

045547130 – „10 mg/10 mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone HDPE

045547142 – „20 mg/10 mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Tubo In PP

045547155 – „20 mg/10 mg Capsule Rigide“ 3 X 30 Capsule In Tubo In PP

045547167 – „20 mg/10 mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone HDPE

045547179 – „40 mg/10 mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Tubo In PP

045547181 – „40 mg/10 mg Capsule Rigide“ 3 X 30 Capsule In Tubo In PP

045547193 – „40 mg/10 mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

11 Giugno 2018