ETORICOXIB ZYDUS FRANCE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Etoricoxib Zydus France 30 mg compresse rivestite con film

Etoricoxib Zydus France 60 mg compresse rivestite con film

Etoricoxib Zydus France 90 mg compresse rivestite con film

Etoricoxib Zydus France 120 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di etoricoxib.

Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di etoricoxib.

Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di etoricoxib.

Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di etoricoxib.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film da 30 mg contiene 0,5 mg di lattosio (monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 60 mg contiene 1,0 mg di lattosio (monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 90 mg contiene 1,5 mg di lattosio (monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 120 mg contiene 2,0 mg di lattosio (monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di colore da verde chiaro a verde-bluastro, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati.

Diametro 6,10 mm ± 0,20 mm.

Compresse rivestite con film di colore verde, rotonde, biconvesse, con 60 inciso su un lato e lisce sull’altro.

Diametro 7,60 mm ± 0,20 mm.

Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati.

Diametro 8,70 mm ± 0,20 mm

Compresse rivestite con film di colore verde, rotonde, biconvesse, con 120 inciso su un lato e lisce sull’altro.

Diametro 10,10 mm ± 0.20 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi (OA), dell’artrite reumatoide (AR), della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta.

Per il trattamento a breve termine del dolore moderato associato alla chirurgia dentale.

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La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

Etoricoxib Zydus France è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 16 anni.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Poiché i rischi cardiovascolari dell’etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrosi

La dose raccomandata è di 30 mg in monosomministra­zione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 60 mg in monosomministra­zione giornaliera può aumentare l’efficacia. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 90 mg in monosomministra­zione giornaliera.

Artrite gottosa acuta

La dose raccomandata è di 120 mg in monosomministra­zione giornaliera. Etoricoxib 120 mg deve essere usato solo durante la fase acuta della sintomatologia. Negli studi clinici sull’artrite gottosa acuta, etoricoxib è stato somministrato per 8 giorni.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata è di 90 mg in monosomministra­zione giornaliera.

Negli stati dolorosi acuti etoricoxib deve essere usato solo durante la fase acuta della sintomatologia.

Dolore postoperatorio da chirurgia dentale

La dose raccomandata è di 90 mg in monosomministra­zione giornaliera, limitatamente a un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti possono necessitare di un’ulteriore analgesia postoperatoria.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono state studiate.

Di conseguenza:

La dose per OA non deve superare i 60 mg/die.

La dose per AR e spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg/die.

La dose per l’artrite gottosa acuta non deve superare i 120 mg/die, limitatamente a un massimo di 8 giorni di trattamento.

Popolazioni speciali

Anziani

Negli anziani non sono necessari aggiustamenti della dose. Come con altri medicinali, si deve agire con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

Indipendentemente dall’indicazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5–6) non si deve superare la dose di 60 mg in monosomministra­zione giornaliera. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9), indipendentemente dall’indicazione, non si deve superare la dose di 30 mg una volta al giorno.

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L’esperienza clinica è limitata in particolare nei pazienti con disfunzione epatica moderata e si deve agire con cautela. Non vi è esperienza clinica in pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di Child-Pugh ≥ 10); l’uso del farmaco è pertanto controindicato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). L’uso di etoricoxib in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Etoricoxib Zydus France è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Etoricoxib Zydus France viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo. L’inizio dell’effetto del medicinale può essere anticipato quando Etoricoxib Zydus France viene somministrato lontano dai pasti. Questo dato deve essere tenuto in considerazione in caso sia necessario ottenere un rapido sollievo dai sintomi.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale (GI) in fase attiva. Pazienti che hanno sviluppato broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Disfunzione epatica grave (albumina sierica <25 g/l o punteggio di Child-Pugh ≥ 10). Clearance stimata della creatinina <30 ml/min. Bambini e adolescenti al di sotto dei 16 anni. Infiammazione cronica dell’intestino. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Pazienti ipertesi in cui la pressione arteriosa è persistentemente al di sopra di 140/90 mmHg e non è controllata adeguatamente. Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti gastrointestinali

In pazienti trattati con etoricoxib si sono verificate complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore [sanguinamenti, ulcere o perforazioni (SUP)], alcune delle quali ad esito infausto.

Si consiglia di agire con cautela nel trattare i pazienti più a rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali con i FANS: anziani, pazienti in terapia con qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico in concomitanza, o pazienti con una storia di patologie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamenti GI.

Quando etoricoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi), si osserva un ulteriore aumento del rischio di effetti avversi gastrointestinali (ulcera gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).

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Effetti cardiovascolari

Studi clinici suggeriscono che la classe dei farmaci inibitori selettivi della COX-2 può essere associata a un rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio (IM) e ictus), rispetto al placebo e ad alcuni FANS.

Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1).

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l’acido acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari tromboemboliche poiché non hanno effetto antipiastrinico. Pertanto la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafi precedenti, 4.5 e 5.1).

Effetti renali

Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione dell’etoricoxib può provocare una riduzione della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale e dunque compromettere la funzione renale. I pazienti che presentano il rischio più elevato per questo effetto sono quelli con preesistente significativa compromissione della funzione renale, insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. In tali pazienti deve essere considerato un monitoraggio della funzione renale.

Ritenzione di liquidi, edema e ipertensione

Come nel caso di altri medicinali noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxib sono stati osservati ritenzione idrica, edema e ipertensione. Tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l’etoricoxib, possono essere associati a una nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia o a una sua recidiva. Per informazioni relative alla risposta terapeutica correlata alla dose di etoricoxib vedere paragrafo 5.1. Prestare attenzione nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione. In caso di evidenza clinica di deterioramento delle condizioni di questi pazienti, si devono prendere misure adeguate, inclusa l’interruzione della terapia con etoricoxib.

Etoricoxib può essere associato a una ipertensione più grave e più frequente rispetto ad altri FANS e inibitori selettivi delle COX-2, particolarmente ad alte dosi. Pertanto, l’ipertensione deve essere sotto controllo prima del trattamento con etoricoxib (vedere paragrafo 4.3) e durante il trattamento con etoricoxib deve essere prestata speciale attenzione al monitoraggio della pressione arteriosa. La pressione sanguigna deve essere monitorata entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e quindi periodicamente. Se la pressione arteriosa sale in misura significativa, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Effetti epatici

Negli studi clinici, in circa l’1% dei pazienti trattati fino a un anno con 30, 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib, sono stati riportati aumenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 o più volte il limite superiore della norma).

Il paziente con segni e/o sintomi di disfunzione epatica, o in cui si verifichi alterazione dei test di funzionalità epatica, deve essere tenuto sotto osservazione. Se si osservano segni di insufficienza epatica o vengono riscontrate alterazioni persistenti (tre volte superiori alla norma) dei test di funzionalità epatica, il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto.

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Precauzioni in generale

Se nel corso del trattamento i pazienti vanno incontro a un deterioramento delle funzioni di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con etoricoxib. I pazienti anziani e quelli con disfunzione renale, epatica o cardiaca, trattati con etoricoxib, devono essere tenuti sotto adeguata osservazione medica.

Usare cautela quando si inizia un trattamento con etoricoxib in pazienti disidratati. È consigliabile reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con etoricoxib.

Nel corso dell’esperienza post-marketing sono state segnalate molto raramente reazioni cutanee serie, alcune delle quali fatali, che includono la dermatite esfoliativa, la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, in associazione all’uso dei FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti siano a rischio più elevato per tali reazioni durante la fase precoce della terapia, con l’insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. In pazienti trattati con etoricoxib sono state segnalate reazioni serie di ipersensibilità (quali anafilassi e angioedema) (vedere paragrafo 4.8). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un incremento del rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi positiva per allergia ai farmaci. Il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di rash cutaneo, lesioni a carico delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di infiammazione.

Si deve agire con cautela quando etoricoxib viene somministrato in concomitanza con warfarin o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

L’uso di etoricoxib, come per gli altri farmaci noti per inibire la sintesi di cicloossigena­si/prostaglan­dine, non è raccomandato nelle donne che intendono avere una gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.3).

Etoricoxib Zydus France contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali: nei soggetti stabilizzati in terapia cronica con warfarin, la somministrazione di etoricoxib 120 mg/die è stata associata a un incremento di circa il 13% dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di protrombina. Quindi, l’INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorato, in particolare durante i primissimi giorni, quando si inizia la terapia con etoricoxib o quando si modifica la dose di etoricoxib (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici, ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II (AII-A): i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la somministrazione concomitante di un ACE-inibitore o di un antagonista del recettore dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi può provocare un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere tenute in considerazione nei pazienti che assumono l’etoricoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. L’associazione deve pertanto essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente, con attenzione al monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente nel periodo successivo.

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Acido acetilsalicilico: in uno studio su soggetti sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg in monosomministra­zione giornaliera). Etoricoxib può essere usato insieme ad acido acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a bassa dose). La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a bassa dose con etoricoxib può tuttavia dare luogo ad un aumento dell’incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad altre complicazioni rispetto all’etoricoxib da solo.

La somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle descritte sopra per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS non è raccomandata (vedere paragrafi 5.1 e 4.4).

Ciclosporina e tacrolimus: sebbene questa interazione non sia stata studiata con l’etoricoxib, la somministrazione concomitante di ciclosporina o tacrolimus con qualsiasi tipo di FANS può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorata quando etoricoxib viene somministrato con uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci:

Litio: i FANS riducono l’escrezione renale del litio e di conseguenza aumentano la concentrazione plasmatica del litio. Se necessario, monitorare attentamente il livello di litio ematico e calibrare il dosaggio del litio nel corso dell’assunzione concomitante dei farmaci e quando il trattamento con i FANS viene interrotto.

Metotrexato: due studi hanno valutato gli effetti dell’etoricoxib 60, 90 o 120 mg, in monosomministra­zione giornaliera per sette giorni, in pazienti in trattamento per l’artrite reumatoide con dosi di metotrexato da 7,5 a 20 mg in monosomministra­zione settimanale. Etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o sulla clearance renale.

In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha avuto effetto ma nell’altro studio, etoricoxib 120 mg ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% e ha ridotto la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un adeguato monitoraggio della tossicità da metotrexato in caso di somministrazione concomitante di metotrexato e di etoricoxib.

Contraccettivi orali: etoricoxib 60 mg in somministrazione concomitante con un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinilestradiolo (EE) e 0,5– 1 mg di noretindrone per 21 giorni ha aumentato la AUC0–24h allo stato stazionario di EE del 37%. Etoricoxib 120 mg in somministrazione concomitante con lo stesso contraccettivo orale o in somministrazioni separate da 12 ore una dall’altra, ha aumentato la AUC0–24h di EE allo stato stazionario del 50–60%. Questo aumento delle concentrazioni di EE deve essere preso in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale da usare con etoricoxib. Un aumento dell’esposizione ad EE può aumentare l’incidenza di eventi avversi associati ai contraccettivi orali (per es. eventi tromboembolici venosi in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (TOS): la somministrazione di etoricoxib 120 mg con terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni coniugati (0,625 mg di PREMARIN™) per 28 giorni ha aumentato la AUC0–24h media allo stato stazionario di estrone non coniugato (41%), equilina (76%), e 17-β-estradiolo (22%). L’effetto delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60, e 90 mg) non è stato studiato. Gli effetti di etoricoxib 120 mg sull’esposizione (AUC0–24h) ai suddetti componenti estrogenici di PREMARIN sono stati inferiori alla metà degli effetti osservati con la somministrazione di PREMARIN da solo e la dose è stata aumentata da 0,625 a 1,25 mg. Non è noto il significato clinico di questi aumenti, e dosi maggiori di PREMARIN non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Tali aumenti nella concentrazione estrogenica devono essere presi in considerazione quando si seleziona la terapia ormonale sostitutiva post-menopausa da utilizzare con etoricoxib poiché l’aumento dell’esposizione agli estrogeni può aumentare il rischio di eventi avversi associati alla terapia ormonale sostitutiva.

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Prednisone/pred­nisolone: negli studi di interazione farmacologica, etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di prednisone/pred­nisolone.

Digossina: etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0–24h plasmatica allo stato stazionario o l’eliminazione renale della digossina. C’è stato un aumento della Cmax della digossina (circa il 33%). Questo aumento in generale non è stato rilevante per la maggior parte dei pazienti. I pazienti ad alto rischio per la tossicità da digossina devono tuttavia essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina.

Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da sulfotransferasi

L’etoricoxib è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1 e ha dimostrato la capacità di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotransferasi sono attualmente limitate e le conseguenze cliniche per molti farmaci sono ancora in corso di esame, può essere prudente prestare attenzione nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con altri farmaci metabolizzati principalmente da sulfotransferasi umane (per es. salbutamolo e minoxidil per via orale).

Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da isoenzimi del sistema CYP

Sulla base di studi in vitro, non si prevede che etoricoxib inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In uno studio in soggetti sani, la somministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg non ha alterato l’attività epatica del CYP3A4 misurata tramite il breath test con eritromicina.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

La via metabolica principale di etoricoxib dipende da enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma i loro ruoli dal punto di vista quantitativo non sono stati studiati in vivo.

Ketoconazolo: il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, in monosomministra­zione giornaliera di 400 mg per 11 giorni in volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg (aumento dell’AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo: la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale o miconazolo gel orale per uso topico, forti inibitori del CYP3A4, con etoricoxib ha causato un lieve aumento dell’esposizione a etoricoxib, ma ciò non è considerato clinicamente significativo in base ai dati pubblicati.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha dato luogo a una diminuzione del 65% delle concentrazioni plasmatiche di etoricoxib. Questa interazione può dare luogo a una ricomparsa dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina. Anche se ciò può suggerire un aumento della dose, dosi di etoricoxib superiori a quelle previste per ciascuna indicazione non sono state studiate in associazione con rifampicina e non sono pertanto raccomandate (vedere paragrafo 4.2).

Antiacidi: gli antiacidi non modificano la farmacocinetica di etoricoxib in misura clinicamente significativa.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per etoricoxib non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella donna in gravidanza è sconosciuto. Etoricoxib, come altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso nel corso dell’ultimo trimestre. Etoricoxib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di inizio di gravidanza nel corso del trattamento, la terapia con etoricoxib deve essere interrotta.

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Allattamento

Non è noto se etoricoxib sia escreto nel latte materno. Etoricoxib viene escreto nel latte di ratto. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

L’uso di etoricoxib, come quello di altre sostanze farmacologiche note per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne che intendono avere una gravidanza.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di etoricoxib sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

I pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono l’etoricoxib devono astenersi dal guidare o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, l’etoricoxib è stato oggetto di valutazione riguardo alla sicurezza in 7.152 individui, compresi 4.614 pazienti con OA, AR, lombalgia cronica o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con OA o AR sono stati trattati per un anno o più).

Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati è risultato simile nei pazienti con OA o AR trattati con etoricoxib per un anno o più.

In uno studio clinico sull’ artrite gottosa acuta, i pazienti sono stati trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera per 8 giorni. Il profilo delle esperienze avverse in questo studio è risultato generalmente simile al risultato combinato riportato negli studi su OA, AR e lombalgia cronica.

In un programma di studio della sicurezza cardiovascolare basato sugli esiti, secondo il quale sono stati valutati i dati combinati provenienti da tre studi clinici controllati con farmaco di confronto attivo, 17.412 pazienti con OA o AR sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una durata media di circa 18 mesi. I dati di sicurezza e i dettagli di questo programma sono presentati nel paragrafo 5.1.

Negli studi clinici sul dolore dentale acuto postoperatorio successivo ad intervento chirurgico, che hanno incluso 614 pazienti trattati con etoricoxib (90 mg o 120 mg), il profilo delle esperienze avverse in questi studi è stato generalmente simile a quello riportato negli studi combinati su OA, AR e lombalgia cronica.

Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati negli studi clinici, con un’incidenza maggiore rispetto al placebo, nei pazienti con OA, AR, lombalgia cronica o spondilite anchilosante trattati con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg fino alla dose raccomandata per un periodo fino a 12 settimane, o negli studi del programma MEDAL per un periodo fino a 3½ anni, negli studi a breve termine sul dolore acuto per un periodo fino a 7 giorni o nell’esperienza post-marketing (vedere Tabella 1):

Categoria di frequenza definita per ogni termine di esperienza avversa dall’incidenza segnalata nel database degli studi clinici: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10) non comune (≥1/1.000, <1/100) raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000)

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Tabella 1:

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‡ Questa reazione avversa è stata individuata attraverso la sorveglianza post-marketing. La frequenza segnalata è stata stimata sulla base della frequenza più elevata osservata nei dati degli studi clinici, combinati per indicazione e dose approvata.

†La categoria di frequenza “Raro” è stata definita secondo la linea guida per il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) (rev. 2, sett. 2009), sulla base di un limite superiore stimato dell’intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi dato il numero di soggetti trattati con etoricoxib nell’analisi dei dati di fase III combinati per dose e indicazione (n=15.470).

ß Ipersensibilità comprende i termini “allergia”, “allergia ai farmaci”, “ipersensibilità ai farmaci”, “ipersensibilità”, “ipersensibilità non altrimenti specificata”, “reazione di ipersensibilità” e “allergia aspecifica”.

§Sulla base dell’analisi di studi clinici a lungo termine, controllati con placebo e farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad un rischio aumentato di eventi arterotrombotici seri, che includono infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati esistenti, è improbabile che l’aumento del rischio assoluto per tali eventi superi l’1% per anno (non comune).

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I seguenti effetti indesiderati seri sono stati segnalati in associazione all’uso dei FANS e non possono essere esclusi con etoricoxib: nefrotossicità incluse nefrite interstiziale e sindrome nefrosica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple sino a 150 mg/die per 21 giorni non ha dato luogo a tossicità significativa. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto con etoricoxib, anche se nella maggior parte dei casi non sono state segnalate esperienze avverse. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono risultate in linea con il profilo di sicurezza di etoricoxib (per es.: eventi gastrointestinali, eventi cardiorenali).

In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente e istituire, se necessario, una terapia di supporto.

L’etoricoxib non è dializzabile mediante emodialisi; non è noto se l’etoricoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori e antireumatici, non steroidi, coxib, codice ATC: M01 AH05

Meccanismo d’azione

Etoricoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dose clinica, per somministrazi­one orale.

In tutti gli studi di farmacologia clinica, Etoricoxib Zydus France ha dato luogo a una inibizione della COX-2 dose-dipendente senza inibizione della COX-1 a dosi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed è ritenuta responsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Può anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita.

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Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia

In pazienti con osteoartrosi (OA), etoricoxib 60 mg in monosomministra­zione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi del dolore e della valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono stati osservati già a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Studi con etoricoxib 30 mg in monosomministra­zione giornaliera hanno dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle degli studi sopra citati). In uno studio dose-ranging, etoricoxib 60 mg ha dimostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai 30 mg, in tutti i 3 endpoint primari, nel corso del periodo di trattamento di 6 settimane. Il dosaggio di 30 mg non è stato studiato nell’osteoartrosi delle mani.

In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi di dolore, infiammazione e mobilità. Questi effetti positivi sono stati mantenuti per l’intero corso dei periodi di trattamento di 12 settimane.

In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera, per un periodo di trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e dall’infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto a indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore è stato osservato già quattro ore dopo l’inizio del trattamento.

In pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera ha fornito miglioramenti significativi sul dolore a livello della colonna vertebrale, sulla infiammazione, sulla rigidità e sulla funzionalità. Il beneficio clinico della terapia con etoricoxib è stato osservato già al secondo giorno di terapia ed è stato mantenuto per l’intero corso del periodo di trattamento di 52 settimane.

In uno studio clinico che valutava il dolore dentale postoperatorio, etoricoxib 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato al basale, etoricoxib 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; p=0,722), e superiore a quello di paracetamolo/co­deina 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) e placebo (6,84; p<0,001) misurato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che avevano segnalato l’utilizzo di medicinali di salvataggio nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose è stata di 40,8% per etoricoxib 90 mg, 25,5% per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, e 46,7% per paracetamolo/co­deina 600 mg/60 mg ogni 6 ore, rispetto al 76,2% per il placebo. In questo studio, il tempo mediano di inizio dell’effetto (sollievo dal dolore percettibile) di 90 mg di etoricoxib è stato di 28 minuti dopo la somministrazione.

Sicure a

Sicurezza

Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)

Il Programma MEDAL è stato un programma di studi a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) da dati combinati di tre studi clinici controllati randomizzati, in doppio cieco con farmaco di confronto attivo, gli studi MEDAL, EDGE II ed EDGE.

Lo studio MEDAL è stato uno studio su outcome CV, basato su endpoint, condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA e AR) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi seri e interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso.

Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib vs diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose di etoricoxib di 90 mg/die (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

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Nel programma MEDAL di dati combinati, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stati trattati per più di 24 mesi. I pazienti arruolati nel Programma avevano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale. I pazienti con storia recente di infarto del miocardio, bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento sono stati esclusi. Negli studi è stato permesso l’uso di agenti gastroprotettivi e di aspirina a basso dosaggio.

Sicurezza globale

Non vi è stata differenza significativa fra i tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardiorenali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto è stato dose-dipendente (vedere i risultati specifici sotto). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto ad etoricoxib. L’incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II e di esperienze avverse considerate serie o tali da portare all’interruzione nello studio MEDAL è stata più alta con etoricoxib che con diclofenac.

Risultati di sicurezza cardiovascolare

L’incidenza di eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati (eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultata paragonabile fra etoricoxib e diclofenac e i dati sono riassunti nella tabella di seguito. Non vi sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e con diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati, incluse tutte le categorie di pazienti con rischio cardiovascolare al basale. I rischi relativi per gli eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati, considerati separatamente, con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg, sono risultati simili.

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La mortalità CV e la mortalità globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac.

Eventi cardiorenali:

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva una storia di ipertensione al basale. Nello studio l’incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati all’ipertensione è stata maggiore in misura statisticamente significativa per etoricoxib rispetto a diclofenac. L’incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi gravi) si è verificata con tassi simili con etoricoxib 60 mg rispetto a diclofenac 150 mg, ma è stata più alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA). L’incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi gravi e che hanno portato all’ospedaliz­zazione o a una visita in un reparto d’emergenza) è risultata più alta in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è risultato dose-dipendente. L’incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati ad edema è risultata più alta per etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è stato dose-dipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).

I risultati cardiorenali per EDGE e EDGE II erano in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL.

Negli studi individuali del programma MEDAL, l’incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento per etoricoxib (60 mg o 90 mg) è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all’1,9% per

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edema e fino all’1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg.

Risultati di tollerabilità gastrointestinale del programma MEDAL:

All’interno di ciascuno dei tre studi parte del programma MEDAL, è stato osservato un tasso di interruzione del trattamento significativamente minore per etoricoxib rispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (per es.: dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici avversi GI per 100 anni-paziente nel corso dell’intero periodo di studio sono risultati come segue: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati di sicurezza gastrointestinale del programma MEDAL:

Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib è stato osservato un tasso globale di eventi GI significativamente minore rispetto a diclofenac.

Non vi è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac rispetto al tasso di eventi complicati. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato dei complicati e dei non complicati), non c’è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia concomitante con aspirina a basso dosaggio (circa il 33% dei pazienti) non vi è stato un beneficio statisticamente significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore.

I tassi per 100 anni-paziente di eventi clinici confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB) sono stati 0,67 (95% IC 0,57, 0,77) con etoricoxib e 0,97 (95% IC 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (95% IC 0,57, 0,83).

È stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia è stata osservata in pazienti di età ≥ 75 anni: 1,35 [95% IC 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% IC 2,14, 3,56] eventi per 100 anni-paziente per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente.

I tassi di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia del tenue o del crasso (POB)), non sono stati significativamente diversi fra etoricoxib e diclofenac.

Risultati di sicurezza epatica del programma MEDAL:

Etoricoxib è stato associato a un tasso di interruzioni dovute ad esperienze avverse di natura epatica inferiore in misura statisticamente significativa rispetto a diclofenac. Nei dati combinati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di esperienze avverse di natura epatica. Il tasso per 100 anni-paziente è stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 per diclofenac (il valore di p è stato <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). La maggior parte delle esperienze avverse epatiche nel programma MEDAL è stata tuttavia non seria.

Ulteriori dati di sicurezza relativi ad eventi trombotici cardiovascolari

Negli studi clinici esclusi gli studi del programma MEDAL, circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib ≥ 60 mg/die per 12 settimane o più. Non vi sono state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari confermati seri fra i pazienti trattati con etoricoxib ≥ 60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene. L’incidenza di questi eventi è stata tuttavia maggiore in pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell’attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 e inibitori selettivi della COX-2 può rivestire significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata accertata.

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Ulteriori dati di sicurezza gastrointestinale

In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, l’incidenza cumulativa di ulcerazione gastroduodenale è stata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di ulcere gastrointestinali superiore al placebo.

Studio sulla funzione renale negli anziani

Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naprossene (500 mg bid) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzionalità renale, in soggetti di età compresa tra 60 e 85 anni a regime dietetico di 200 mEq/die di sodio, sono stati valutati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo a gruppi paralleli. Etoricoxib, celecoxib, e naprossene hanno avuto effetti simili sull’escrezione urinaria di sodio nel corso di 2 settimane di trattamento. Tutti i comparatori attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato a un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale per la pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi) non ha avuto effetti sull’entità dell’assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento è risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax e un aumento del Tmax di due ore. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di alimenti.

Distribuzione

L’etoricoxib è legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 μg/ml. Nell’uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è risultato di circa 120 l.

L’etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Biotrasformazione

L’etoricoxib è ampiamente metabolizzato con <1% di una dose rinvenuta nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale per la formazione del 6-idrossimetil derivato è catalizzata dagli enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo dell’etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma il loro ruolo da un punto di vista quantitativo non è stato studiato in vivo.

Nell’uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6’-carbossilico dell’etoricoxib formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6’-idrossimetilico. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato attività misurabile o hanno mostrato solo debole attività come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

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Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della radioattività è stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% è stato rinvenuto come farmaco immodificato.

L’eliminazione dell’etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo, seguito da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la monosomministra­zione giornaliera di 120 mg, con un rapporto di accumulo di circa 2, corrispondente a un’emivita di accumulo di circa 22 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.

Caratteristiche dei pazienti

Anziani: nell’anziano (65 anni di età e oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane

Sesso: la farmacocinetica dell’etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5–6) la monosomministra­zione giornaliera di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui è stato somministrato lo stesso regime. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9) ai quali è stato somministrato etoricoxib da 60 mg a giorni alterni, l’AUC media è stata simile a quella di soggetti sani a cui è stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministra­zione giornaliera; etoricoxib 30 mg in monosomministra­zione giornaliera non è stato studiato in questa popolazione. Non vi sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh ≥ 10). (Vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Insufficienza renale: la farmacocinetica di una singola dose da 120 mg di etoricoxib nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave e in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all’eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min). (Vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica: la farmacocinetica dell’etoricoxib nei pazienti pediatrici (<12 anni) non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (età 12 –17 anni), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40 e i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg in monosomministra­zione giornaliera e adolescenti >60 kg trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera è risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera. La sicurezza e l’efficacia di etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che l’etoricoxib non è genotossico. Etoricoxib non è risultato cancerogeno nei topi. I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosi >2 volte la dose giornaliera nell’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi epatocellulari e adenomi follicolari della tiroide. Questi tipi di tumori osservati nei ratti sono considerati una conseguenza specie-specifica dell’induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto. L’etoricoxib non ha mostrato di provocare l’induzione degli enzimi del CYP3A epatico nell’uomo.

Nel ratto, la tossicità gastrointestinale di etoricoxib è aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di tossicità nel ratto della durata di 14 settimane, l’etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a esposizioni superiori a quelle osservate nell’uomo alla dose terapeutica. Anche nello studio di tossicità a 53 e 106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad esposizioni paragonabili a quelle osservate nell’uomo a dosi terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.

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Etoricoxib non è risultato teratogeno in studi di tossicità sulla riproduzione condotti in ratti a 15 mg/kg/die (che rappresenta circa 1,5 volte la dose giornaliera per l’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica). Nei conigli, è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato al trattamento a livelli di esposizione inferiori all’esposizione clinica ottenibile nell’uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state tuttavia osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli, vi è stato un aumento correlato alla dose nelle perdite post-impianto ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l’esposizione nell’uomo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

L’etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma. Vi è stato un calo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante l’allattamento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo delle compresse:

Sodio laurilsolfato

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Calcio idrogeno fosfato (anidro)

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento delle compresse:

Lattosio monoidrato

Triacetina

HPMC 2910/ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Carminio d’indaco lacca (E1 Ferro ossido (III) giallo (E17

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 28 compresse in blister di OPA/alluminio/PVC-alluminio, contenenti ciascuno 7 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ZYDUS France

ZAC des hautes pâtures 25, rue des peupliers 92752 Nanterre

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 042146011 “30 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 042146023 “60 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL:

AIC n. 042146035 “90 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 042146047 “120 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: