ETORICOXIB GLENMARK - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

Etoricoxib Glenmark 30 mg compresse rivestite con film

Etoricoxib Glenmark 60 mg compresse rivestite con film

Etoricoxib Glenmark 90 mg compresse rivestite con film

Etoricoxib Glenmark 120 mg compresse rivestite con film

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Compresse da 30 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore bluverde, di forma rotonda, con “11” impresso su un lato e “G” sull’altro, di circa 6 mm di diametro.

Compresse da 60 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore verde scuro, di forma rotonda, con “76” impresso su un lato e “G” sull’altro, di circa 8 mm di diametro.

Compresse da 90 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore bianco, di forma rotonda, con “757” impresso su un lato e “G” sull’altro, di circa 9 mm di diametro.

Compresse da 120 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore verde chiaro, di forma rotonda, con “758” impresso su un lato e “G” sull’altro, di circa 10,5 mm di diametro.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Etoricoxib Glenmark è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni per il trattamento sintomatico dell’osteoartrite (OA), dell’artrite reumatoide (AR), della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta.

Documento reso disponibile da AIFA il 21/03/2017

Etoricoxib Glenmark è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni per il trattamento a breve termine del dolore moderato associato alla chirurgia dentale.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi complessivi del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e la durata della somministrazione, la terapia deve essere la più breve possibile con una dose giornaliera minima efficace. L’esigenza terapeutica per l’alleviamento dei sintomi e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, in particolare nei pazienti con osteoartrite (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con scarso sollievo dei sintomi, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. In assenza di un maggiore vantaggio terapeutico, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con scarso sollievo dei sintomi, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. Dopo che il paziente è stato stabilizzato clinicamente, sarà appropriato ridurre la dose a 60 mg al giorno. In assenza di un maggiore vantaggio terapeutico, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con scarso sollievo dei sintomi, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. Dopo che il paziente è stato stabilizzato clinicamente, sarà appropriato ridurre la dose a 60 mg al giorno. In assenza di un maggiore vantaggio terapeutico, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

Condizioni di dolore acuto

Per le condizioni di dolore acuto, etoricoxib deve essere assunto solo per il periodo sintomatico di dolore acuto.

Artrite gottosa acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull’artrite gottosa acuta, etoricoxib è stato somministrato per 8 giorni.

Dolore postoperatorio da intervento dentale

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno, limitata ad un massimo di

3 giorni. Alcuni pazienti possono necessitare di un’ulteriore analgesia postoperatoria in associazione a Etoricoxib Glenmark nel corso dei tre giorni di trattamento.

Le dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono state studiate. Per cui:

La dose per OA non deve superare 60 mg al giorno.

La dose per AR e spondilite anchilosante non deve superare 90 mg al giorno. La dose per l’artrite gottosa acuta non deve superare 120 mg al giorno, limitati ad un massimo di 8 giorni di trattamento.

La dose per il dolore acuto postoperatorio da intervento dentale non deve superare 90 mg al giorno, limitati ad un massimo di 3 giorni.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Come con gli altri farmaci, si deve agire con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

A prescindere dall’indicazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5– 6) non si deve superare la dose di 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9), a prescindere dall’indicazione, non si deve superare la dose di 30 mg una volta al giorno.

L’esperienza clinica è limitata in particolare nei pazienti con disfunzione epatica moderata e si deve fare attenzione. Non esiste esperienza clinica in pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di Child-Pugh ≥10); per cui la somministrazione del farmaco è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). L’uso di etoricoxib nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti pediatrici

Etoricoxib è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazion e

Etoricoxib Glenmark viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo. L’inizio dell’effetto del medicinale può essere più rapido se

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Etoricoxib Glenmark viene assunto lontano dai pasti. Ciò dovrà essere considerato in caso sia necessario ottenere un rapido alleviamento dei sintomi.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale (GI) in corso. Pazienti che sviluppano broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico in seguito all’assunzione di acido acetilsalicilico o FANS, tra cui gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Disfunzione epatica grave (albumina sierica <25 g/l o punteggio di Child-Pugh ≥10). Clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min. Bambini ed adolescenti al di sotto dei 16 anni. Malattia infiammatoria intestinale. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Pazienti con ipertensione in cui la pressione arteriosa è persistentemente al di sopra di 140/90 mmHg e non è controllata adeguatamente. Diagnosi di cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti gastrointestinali

In pazienti trattati con etoricoxib si sono verificate complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore [perforazioni, ulcere o sanguinamenti (SUP)], alcune delle quali ad esito fatale.

Si consiglia di fare attenzione nel trattamento dei pazienti più a rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali con i FANS: gli anziani, i pazienti che assumono altri FANS o acido acetilsalicilico concomitanti, o pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamenti del tratto gastrointestinale.

C’è inoltre un ulteriore aumento del rischio di effetti avversi gastrointestinali (ulcera gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali) quando si assume etoricoxib in associazione all’acido acetilsalicilico (anche a bassa dose). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + l’acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti cardiovascolari

Gli studi clinici suggeriscono che la classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associata a un rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio e ictus), rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile con la dose giornaliera minima efficace. Si dovranno rivalutare

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periodicamente la necessità terapeutica per il sollievo dei sintomi e la risposta al trattamento, in particolare nei pazienti con osteoartrite (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1).

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l’acido acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari tromboemboliche perché non hanno effetto antipiastrinico. Per cui la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Effetti renali

Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione di etoricoxib può ridurre la formazione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale e quindi compromettere la funzione renale. I pazienti a rischio maggiore di questa risposta sono quelli con preesistente significativa compromissione della funzione renale, insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. Si dovrà considerare il monitoraggio della funzione renale in tali pazienti.

Ritenzione di liquidi, edema ed ipertensione

Nei pazienti che assumono etoricoxib sono stati osservati ritenzione idrica, edema e ipertensione come negli altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine. Tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso etoricoxib, possono essere associati a una nuova insorgenza o ad una recidiva dell’insufficienza cardiaca congestizia. Per informazioni sulla risposta terapeutica correlata alla dose di etoricoxib vedere il paragrafo 5.1. Prestare attenzione nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti che presentano un edema preesistente per qualsiasi altro motivo. Qualora vi sia evidenza clinica di deterioramento delle condizioni di questi pazienti, si dovranno prendere misure appropriate, quali l’interruzione di etoricoxib.

Etoricoxib può essere associato ad ipertensione più frequente e grave rispetto ad altri FANS ed inibitori selettivi della COX-2, in particolare ad alte dosi. Pertanto, l'ipertensione deve essere sotto controllo prima di avviare la terapia con etoricoxib (vedere paragrafo 4.3) e durante il trattamento con etoricoxib si dovrà fare particolare attenzione al monitoraggio della pressione arteriosa. La pressione sanguigna deve essere controllata nelle due settimane dopo l'inizio del trattamento e poi periodicamente. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si dovrà considerare un trattamento alternativo.

Effetti epatici

Negli studi clinici è stato osservato un aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa tre o più volte il limite superiore della norma) in circa l’1% dei pazienti trattati fino a

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un anno con 30, 60 e 90 mg di etoricoxib giornaliero.

Qualsiasi paziente con sintomi e/o segni di disfunzione epatica o in cui si verifichi un’alterazione dei test di funzionalità epatica, deve essere monitorato. Se si osservano segni di insufficienza epatica o si verificano alterazioni persistenti (tre volte superiori alla norma) dei test di funzionalità epatica, il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto.

Precauzioni in generale

Se durante il trattamento i pazienti presentano un deterioramento delle funzioni di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, sarà necessario adottare delle misure adeguate e prendere in considerazione l’interruzione della terapia con etoricoxib. I pazienti anziani e quelli con disfunzione renale, epatica o cardiaca, trattati con etoricoxib, devono essere tenuti sotto osservazione medica appropriata.

Usare cautela quando si inizia la terapia con etoricoxib nei pazienti disidratati. Si consiglia di reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con etoricoxib.

Nel corso del periodo di post-marketing sono state segnalate molto raramente reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, quali la dermatite esfoliativa, la sindrome di Stevens-Johnson, e la necrolisi epidermica tossica, in associazione all’uso dei FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti siano a rischio più elevato per tali reazioni durante la fase iniziale della terapia, con l’insorgenza dei sintomi nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nei pazienti trattati con etoricoxib sono state osservate reazioni gravi di ipersensibilità (quali anafilassi e angioedema) (vedere paragrafo 4.8). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad un maggior rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi di allergia ai medicinali. Il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Etoricoxib può mascherare la febbre ed altri segni di infiammazione.

Si deve agire con cautela quando etoricoxib viene somministrato in concomitanza con warfarin o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

L’ uso di etoricoxib, come di altri farmaci noti per inibire la sintesi di ciclossigenasi/ prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che intendono avere una gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.3).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali: Nei soggetti stabilizzati con terapia cronica di warfarin, la somministrazione di etoricoxib 120 mg giornaliera è stata associata

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all’aumento di circa il 13% dell’International Normalized Ratio (tempo di protrombina – INR). Pertanto, l’INR del tempo di protrombina dei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti orali deve essere seguito con attenzione, in particolare nei primi giorni, quando si inizia la terapia con etoricoxib o si modifica la dose di etoricoxib (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici, ACE-inibitori ed antagonisti recettoriali dell’angiotensina II : I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e altri medicinali antipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa), la somministrazione concomitante di un ACE-inibitore o di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclossigenasi può determinare un ulteriore deterioramento della funzione renale, quali una possibile insufficienza renale acuta, che è generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere tenute in considerazione nei pazienti che assumono etoricoxib assieme ad ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. L’associazione deve pertanto essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente e bisogna fare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante, e periodicamente nel periodo successivo.

Acido acetilsalicilico : In uno studio su soggetti sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120 mg una volta al giorno non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere usato in concomitanza ad acido acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a bassa dose). La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a bassa dose con etoricoxib può tuttavia dare luogo ad un aumento dell’incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad altre complicazioni rispetto all’etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxib e acido acetilsalicilico a dosi superiori a quelle utilizzate per la profilassi cardiovascolare o altri FANS non è raccomandata (vedere paragrafi 5.1 e 4.4).

Ciclosporina e tacrolimus : Sebbene questa interazione non sia stata studiata con etoricoxib, la somministrazione concomitante di ciclosporina o tacrolimus con qualsiasi tipo di FANS può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorata quando etoricoxib viene somministrato con uno di questi medicinali.

Interazioni farmacocinetiche

L’effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci

Litio : I FANS riducono l’escrezione renale del litio e aumentano quindi la concentrazione plasmatica del litio. Se necessario, controllare attentamente il livello di litio nel sangue e aggiustare la dose del litio nel corso dell’assunzione concomitante dei farmaci e quando il trattamento con i FANS viene interrotto.

Metotrexato : Due studi hanno valutato gli effetti di etoricoxib 60, 90 o 120 mg

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somministrato una volta al giorno per sette giorni in pazienti in terapia per l’artrite reumatoide che assumevano metotrexato in dosi da 7,5 a 20 mg una volta la settimana. Etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o sulla clearance renale. In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha avuto alcun effetto, ma nell’altro studio, etoricoxib 120 mg ha incrementato le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28%, riducendo la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un adeguato monitoraggio della tossicità da metotrexato nella terapia concomitante di etoricoxib e metotrexato.

Contraccettivi orali : Etoricoxib 60 mg somministrato assieme ad un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinilestradiolo (EE) e 0,5–1 mg di noretindrone per 21 giorni ha aumentato la AUC0–24h allo stato stazionario di EE del 37%. Etoricoxib 120 mg in somministrazione concomitante con lo stesso contraccettivo orale o in dosi separate da 12 ore una dall’altra, ha aumentato la AUC0–24h di EE allo stato stazionario dal 50% al 60%. Tale incremento di EE deve essere preso in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale da somministrare con etoricoxib. Un aumento di esposizione ad EE può aumentare l’incidenza di eventi avversi associati ai contraccettivi orali (ad es. eventi tromboembolici venosi nelle donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) : La somministrazione di etoricoxib 120 mg con la terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni coniugati (0,625 mg di PREMARINTM) per 28 giorni ha aumentato la AUC0–24h media allo stato stazionario di estrone non coniugato (41%), equilin (76%), e 17-β-estradiolo (22%). L’effetto delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60, e 90 mg) non è stato studiato. Gli effetti di etoricoxib 120 mg sull’esposizione (AUC0–24h) ai componenti estrogenici di PREMARIN sono stati inferiori alla metà di quelli osservati nella somministrazione di PREMARIN da solo e la dose è stata aumentata da 0,625 mg a 1,25 mg. Non è noto il significato clinico di questi aumenti, e dosi maggiori di PREMARIN non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Tali aumenti nella concentrazione estrogenica devono essere presi in considerazione quando si selezionala terapia ormonale sostitutiva post-menopausa da utilizzare con etoricoxib, poiché l’aumento dell’esposizione agli estrogeni può aumentare il rischio di eventi avversi associati con la terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/pred­nisolone : negli studi di interazione farmacologica, etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di prednisone/ prednisolone.

Digossina : etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0–24h plasmatica allo stato stazionario o l’eliminazione renale della digossina. Si è osservato un incremento della Cmax della digossina (circa il 33%). Tale aumento non è stato generalmente importante per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia, i pazienti ad alto rischio per la tossicità da digossina devono essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina.

Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da sulfotransferasi

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Etoricoxib è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, specialmente della SULT1E1, ed ha dimostrato la capacità di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotransferasi sono attualmente limitate e le conseguenze cliniche per molti farmaci sono ancora oggetto di valutazione, può essere prudente prestare attenzione nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con altri medicinali metabolizzati principalmente da sulfotransferasi umane (ad es. salbutamolo e minoxidil per via orale).

Effetti di etoricoxib sui medicinali metabolizzati da isoenzimi del sistema CYP

Sulla base di studi in vitro , non si prevede che etoricoxib inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In uno studio su soggetti sani, la somministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg non ha alterato l’attività epatica di CYP3A4 misurata attraverso breath test con eritromicina.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

La via metabolica principale di etoricoxib dipende dagli enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Gli studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma i loro ruoli quantitativi non sono ancora stati studiati in vivo.

Ketoconazolo : 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrati una volta al giorno per 11 giorni in volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg (aumento dell’AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo : la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale o miconazolo gel orale per uso topico, forti inibitori di CYP3A4, con etoricoxib ha determinato un lieve aumento dell’esposizione ad etoricoxib, ma non è considerato clinicamente significativo in base ai dati pubblicati.

Rifampicina : la somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha generato una diminuzione nelle concentrazioni plasmatiche di etoricoxib del 65%. Questa interazione può dare luogo ad una ricaduta dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina. Anche se questi dati possono suggerire un aumento della dose, le dosi di etoricoxib superiori a quelle raccomandate per ogni indicazione non sono state studiate in associazione con rifampicina e non sono pertanto raccomandate (vedere paragrafo 4.2).

Antiacidi : gli antiacidi non alterano la farmacocinetica di etoricoxib in maniera clinicamente significativa.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione ad etoricoxib durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno indicato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nella donna in gravidanza non è noto. Etoricoxib, come altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può provocare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante l’ultimo trimestre. Etoricoxib è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La terapia con etoricoxib dovrà essere interrotta nel caso di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se etoricoxib venga escreto nel latte umano. Etoricoxib viene escreto nel latte di ratti che allattano. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

La somministrazione di etoricoxib, come quello di ogni altra sostanza farmacologica nota per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne che desiderano avere una gravidanza.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono etoricoxib devono astenersi dal guidare o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici la sicurezza di etoricoxib è stata valutata in 7.152 individui, tra cui 4.614 pazienti con OA, AR, lombalgia cronica o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con OA o AR sono stati trattati per un anno o più).

Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati è stato simile nei pazienti con OA o AR trattati con etoricoxib per un anno o oltre.

In uno studio clinico sull’artrite gottosa acuta, i pazienti sono stati trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno per otto giorni. Il profilo delle esperienze avverse in questo studio è stato generalmente simile al risultato combinato riportato negli studi su OA, AR e lombalgia cronica.

In un programma di studio sugli esiti della sicurezza cardiovascolare, in base al quale sono stati valutati i dati combinati provenienti da tre studi clinici controllati con farmaco di confronto attivo, 17.412 pazienti con OA o AR sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una durata media di circa 18 mesi. I dati di sicurezza e i dettagli di questo programma sono riportati nel paragrafo 5.1.

Negli studi clinici sul dolore dentale acuto postoperatorio in seguito ad intervento chirurgico che hanno incluso 614 pazienti trattati con etoricoxib (90 mg o 120 mg), il profilo delle esperienze avverse in questi studi è risultato generalmente simile a quello riportato negli studi combinati su OA, AR, e

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lombalgia cronica.

Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati negli studi clinici, con un’incidenza maggiore rispetto al placebo nei pazienti con OA, AR, lombalgia cronica o spondilite anchilosante trattati con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg fino alla dose raccomandata per un periodo fino a 12 settimane; negli studi del programma MEDAL fino a 3½ anni, negli studi a breve termine sul dolore acuto fino a 7 giorni o nell’esperienza postmarketing (vedere Tabella 1):

Tabella 1:

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I seguenti effetti indesiderati gravi sono stati riferiti in associazione all’uso dei FANS e non possono essere esclusi con etoricoxib: nefrotossicità, quali nefrite interstiziale e sindrome nefrosica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple fino a 150 mg/die per 21 giorni non ha provocato una tossicità significativa. Ci sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto con

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etoricoxib, anche se nella maggior parte dei casi non sono state segnalate esperienze avverse. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono risultate in linea con il profilo di sicurezza di etoricoxib (ad es. eventi gastrointestinali, eventi cardiorenali).

In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad es. rimuovere dal tratto GI il materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se necessario, una terapia di supporto.

Etoricoxib non è dializzabile tramite emodialisi; non è noto se etoricoxib sia dializzabile attraverso dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib Codice ATC: M01 AH05

Meccanismo d'azione

Etoricoxib è un inibitore orale selettivo della ciclossigenasi 2 (COX-2) entro l’intervallo della dose clinica.

In tutti gli studi di farmacologia clinica, Etoricoxib Glenmark ha causato l’inibizione della COX-2 dose dipendente senza l’inibizione della COX-1 a dosi fino a 150 mg al giorno. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha influenzato la funzione piastrinica.

La ciclossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, COX-1 e COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed è ritenuta la principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è anche coinvolta nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione, nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e nelle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Essa può anche contribuire alla cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita.

Efficacia clinica e sicurezza

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite (OA), etoricoxib 60 mg somministrato una volta al giorno ha migliorato significativamente il dolore e la valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti benefici sono stati osservati già a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Gli studi con etoricoxib 30 mg somministrato una volta al giorno hanno dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle dei suddetti studi). In uno studio dose-ranging , etoricoxib 60 mg ha dimostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto a 30 mg in tutti i 3 endpoints primari nel corso del periodo di trattamento di 6 settimane. La dose di 30 mg non è stata valutata nell'osteoartrite delle mani.

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib 60 mg e 90 mg somministrato una volta al giorno ha determinato un miglioramento significativo di dolore, infiammazione e mobilità. Negli studi che hanno valutato le dosi da 60 mg e da 90 mg, questi effetti benefici sono stati mantenuti nel corso del trattamento di 12 settimane. In uno studio di valutazione della dose da 60 mg raffrontata alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg e 90 mg somministrato una volta al giorno ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. La dose di 90 mg è risultata superiore alla dose di 60 mg sulla scala di valutazione del dolore da parte del paziente (0–100 mm scala analogica visiva), con un miglioramento medio di –2,71 mm (95% CI: –4,98 mm, –0,45 mm).

In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno per un periodo di otto giorni, ha determinato un sollievo dal dolore e dall’infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il miglioramento del dolore è stato osservato già quattro ore dopo l’inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg somministrato una volta al giorno ha alleviato significativamente il dolore a livello della colonna vertebrale, migliorando l’infiammazione, la rigidità e la funzionalità. Il vantaggio clinico della terapia con etoricoxib è stato osservato già al secondo giorno di terapia dopo l’inizio del trattamento ed è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio clinico che valutava la dose di 60 mg rispetto alla dose di 90 mg, etoricoxib 60 mg e 90 mg somministrato una volta al giorno ha dimostrato un'efficacia simile a quella di naprossene 1000 mg una volta al giorno. Tra i pazienti che non hanno risposto adeguatamente alla dose giornaliera di 60 mg per 6 settimane, l’aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato il punteggio dell’intensità del dolore della colonna vertebrale (0–100 mm scala analogica visiva) rispetto alla continuazione della terapia con 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di –2,70 mm (IC al 95%: –4,88 mm, –0,52 mm).

In uno studio clinico che valutava il dolore dentale postoperatorio, etoricoxib 90 mg è stato somministrato una volta al giorno fino a tre giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato al basale, etoricoxib 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722), e superiore a quello di paracetamolo/ codeina 600 mg/ 60 mg (11,00; P<0,001) e placebo (6,84; P<0,001) determinato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che ha segnalato l'utilizzo di medicinali di soccorso nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose è stata di 40,8% per etoricoxib 90 mg, 25,5%

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per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, e 46,7% per paracetamolo/ codeina 600 mg/ 60 mg ogni 6 ore rispetto al 76,2% per il placebo. In questo studio, il tempo mediano di inizio dell’effetto (sollievo dal dolore percettibile) di 90 mg di etoricoxib è stato di 28 minuti dopo la somministrazione.

Sicurezza

Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)

Il Programma MEDAL è stato un programma di studi a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) da dati combinati di tre studi clinici controllati randomizzati, in doppio cieco con farmaco di confronto attivo, gli studi MEDAL, EDGE II, e EDGE.

Lo studio MEDAL è stato uno studio su outcome CV condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA e AR) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi gravi e interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso.

Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib rispetto a diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose giornaliera di etoricoxib di 90 mg (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac 150 mg al giorno per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati con etoricoxib 90 mg al giorno o diclofenac 150 mg al giorno per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma MEDAL di dati combinati, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stati trattati per più di 24 mesi.

I pazienti arruolati nel Programma presentavano un’ampia gamma di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi recente di infarto del miocardio, bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Negli studi sono stati permessi l'uso di agenti gastroprotettivi e aspirina a bassa dose.

Sicurezza globale:

Non si è osservata una differenza significativa fra i tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardiorenali sono stati osservati con maggiore frequenza con etoricoxib rispetto a diclofenac, e questo effetto è risultato dose-dipendente (vedere i risultati specifici di seguito). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto a etoricoxib. L'incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II e di esperienze avverse considerate gravi o tali da portare all'interruzione nello studio MEDAL è stata superiore con etoricoxib che con diclofenac.

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Risultati di sicurezza cardiovascolare:

L'incidenza di eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati (eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultata paragonabile fra etoricoxib e diclofenac, e i dati sono riassunti nella tabella seguente. Non si sono osservate delle differenze statisticamente significative nell'incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati, tra cui tutte le categorie di pazienti con rischio cardiovascolare al basale. Se considerati separatamente, i rischi relativi per gli eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg sono risultati simili.

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† Eventi per 100 pazienti-anno;

IC=intervallo di confidenza

N = numero totale di pazienti inclusi nella popolazione per-protocollo

Per-protocollo: tutti gli eventi nella terapia in studio o entro 14 giorni dall'interruzione (esclusi: pazienti in terapia con < 75% del farmaco assegnato in studio o in terapia con FANS non in studio > 10% del periodo).

Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi i pazienti potenzialmente esposti a interventi non previsti dallo studio dopo l'interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati, n= 17.412 con etoricoxib

La mortalità CV e la mortalità globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac.

Eventi cardiorenali:

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL presentava un’anamnesi di ipertensione al basale. Nello studio l'incidenza di interruzioni legate ad eventi avversi correlati all'ipertensione è stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L'incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi gravi) si è verificata con tassi simili con etoricoxib 60 mg rispetto a diclofenac 150 mg, ma è stata più alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg rispetto diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA). L'incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi gravi che hanno portato all'ospedaliz­zazione o alla visita al pronto soccorso) è risultata più alta in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è risultato dose-dipendente. L'incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati ad edema è risultata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è stato dosedipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).

I risultati cardiorenali di EDGE e EDGE II sono stati coerenti con quelli descritti per lo studio MEDAL.

Negli studi individuali del programma MEDAL, l'incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento per etoricoxib (60 mg o 90 mg) è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all'1,9% per edema, e fino al 1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg.

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Risultati di tollerabilità gastrointestinali del programma MEDAL:

All’interno di ciascuno dei tre studi, parte del programma MEDAL, è stato osservato un tasso di interruzione del trattamento significativamente minore per etoricoxib rispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (ad. es.: dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione legati ad eventi clinici avversi GI per 100 pazienti-anno nel corso dell'intero periodo di studio sono risultati come segue: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati di sicurezza gastrointestinale del programma MEDAL:

Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni, e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib è stato osservato un tasso globale di eventi GI significativamente minore rispetto a diclofenac. Non vi è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac rispetto al tasso di eventi complicati. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato dei complicati e dei non complicati), non c'è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia concomitante con aspirina a bassa dose (circa il 33% dei pazienti) non vi è stato un beneficio statisticamente significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore.

I tassi per 100 pazienti-anno di eventi clinici confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB)) sono stati 0,67 (95% IC 0,57, 0,77) con etoricoxib e 0,97 (95% IC 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (95% IC 0,57, 0,83).

È stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia è stata osservata in pazienti di età ≥75 anni, 1,35 [95% IC 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% IC 2,14, 3,56] eventi per 100 pazienti-anno per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente.

I tassi di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia del tenue o del crasso (POB)), non sono stati significativamente diversi fra etoricoxib e diclofenac.

Risultati di sicurezza epatica del programma MEDAL:

Etoricoxib è stato associato ad un tasso di interruzioni dovute a esperienze avverse di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Nei dati combinati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi di natura epatica. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 per diclofenac (il valore di p è stato

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Assorbimento

Etoricoxib somministrato per via orale è ben assorbito. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Con la somministrazione di 120 mg una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =3,6 µg/ml) allo stato stazionario è stata osservata a circa 1 ora (Tmax) in seguito alla somministrazione negli adulti a digiuno. La media geometrica dell’area sotto la curva (AUC0–24h) è stata di 37,8 µg·h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare per tutto lo spettro di dose clinica.

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L’assunzione con alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi) non influenza l’entità dell’assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento è risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax ed un aumento del Tmax di 2 ore. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di alimenti.

Distribuzione

Etoricoxib è legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Nell’uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 l.

Etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Biotrasformazione

Etoricoxib è ampiamente metabolizzato con <1% di una dose rinvenuta nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale per la formazione del 6-idrossimetil derivato è catalizzata dagli enzimi di CYP. CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Gli studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma il loro ruolo quantitativo non è stato studiato in vivo.

Nell’uomo sono stati identificati cinque metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6’-carbossilico dell’etoricoxib formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6’-idrossimetilico. Questi principali metaboliti non hanno mostrato un’attività misurabile oppure hanno mostrato solo una debole attività come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della radioattività è stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% è stato rinvenuto come farmaco immodificato.

L’eliminazione dell’etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la somministrazione giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2, corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.

Caratteristiche dei pazienti

Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane.

Sesso : la farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

Compromissione epatica : nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio

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di Child-Pugh 5–6) la somministrazione una volta al giorno di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani sottoposti a medesima terapia. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9) ai quali è stato somministrato etoricoxib da 60 mg a giorni alterni, l’AUC media è stata simile a quella di soggetti sani a cui è stato somministrato etoricoxib 60 mg una volta al giorno; etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato valutato in questa popolazione. Non esistono dati clinici o farmacocinetici per i pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh ≥10) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Danno renale : la farmacocinetica di una singola dose di etoricoxib da 120 mg nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all’eliminazione (clearance dialitica di circa 50 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti pediatrici : la farmacocinetica di etoricoxib nei pazienti pediatrici (< 12 anni) non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (età 12–17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40 ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno ed adolescenti > 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno, è risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di etoricoxib nei pazienti pediatrici non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che etoricoxib non è genotossico. Etoricoxib non è risultato cancerogeno nei topi. I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosi >2 volte la dose giornaliera nell’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi epatocellulari ed adenomi follicolari della tiroide. Gli adenomi epatocellulari e gli adenomi follicolari della tiroide osservati nei ratti sono considerati una conseguenza specie-specifica dell’induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto. Etoricoxib non ha mostrato di provocare l’induzione degli enzimi del CYP3A epatico nell’uomo.

Nel ratto, la tossicità gastrointestinale di etoricoxib è aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di tossicità nel ratto della durata di 14 settimane, etoricoxib ha causato ulcere gastrointestinali a dosi superiori alla dose terapeutica per l’uomo. Anche nello studio di tossicità a 53 e 106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad esposizioni paragonabili a quelle osservate nell’uomo a dosi terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.

Etoricoxib non è risultato teratogeno negli studi di tossicità sulla riproduzione condotti in ratti a 15 mg/kg/die (questa corrisponde a circa 1,5 volte la dose giornaliera per l’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica). Nei

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conigli, è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato al trattamento a livelli di esposizione inferiori all'esposizione clinica ottenibile nell'uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state tuttavia osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli, si è osservato un aumento correlato alla dose nelle perdite post-impianto ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l’esposizione nell'uomo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma. Si è osservato un calo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante l’allattamento.

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Fosfato bicalcico anidro (Calipharm A)

Cellulosa microcristallina (Avicel PH 101)

Croscarmellosa sodica (Ac-di-sol)

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina (Avicel PH 200 LM)

Rivestimento della compressa:

Per 30 mg, 60 mg e 120 mg

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Lacca di alluminio indaco carminio (E132)

Ferro ossido giallo (E172)

Alcol isopropilico

Cloruro di metilene (diclorometano)

Per 90 mg

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Alcol isopropilico

Cloruro di metilene (diclorometano)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

1 anno.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

30 mg: PVC/PVDC – blister in alluminio in confezioni contenenti 5, 28, 30,

90, 98 compresse.

60 mg, 90 mg: PVC/PVDC – blister in alluminio in confezioni contenenti 7,

14, 20, 28, 30, 50, 90, 100 compresse

120 mg: PVC/PVDC – blister in alluminio in confezioni contenenti 2, 5, 7, 14,

20, 28, 30, 90 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Laxmi House, 2B Draycott Avenue

Kenton, Middlesex, HA3 0BU

Regno Unito

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

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