ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan 0,02 mg / 3 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene e 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipienti con effetto noto :

Ogni compressa contiene 72 mg di lattosio monoidrato e 0,03 mg di tartrazina (E102) e 0,008 mg di giallo tramonto (E110).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse di color giallo chiaro, rotonde, non rivestite, biconvesse del diametro di 6 mm, di 2,70 mm di spessore, con inciso ‘144’ su di un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Le compresse devono essere assunte ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, nell’ordine mostrato sulla confezione blister. Deve essere assunta una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. L’assunzione delle confezioni successive deve iniziare dopo un intervallo di 7 giorni senza compresse, durante il quale solitamente si verifica un’emorragia da sospensione. Essa generalmente inizia 2–3 giorni dopo l’ultima compressa e potrebbe non essere terminata all’inizio della confezione successiva.

L'assunzione di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione).

anello vaginale o cerotto trans-dermico).

La paziente deve iniziare ad assumere Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan preferibilmente il giorno dopo aver preso l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del suo contraccettivo orale di associazione precedente, ma al più tardi il giorno seguente il solito intervallo libero da compresse o l’intervallo delle compresse di placebo relativo al suo precedente contraccettivo orale combinato. Qualora sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la paziente deve cominciare a usare Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan preferibilmente il giorno della rimozione, ma al più tardi quando sarebbe dovuta avvenire la successiva applicazione.

La paziente può effettuare il cambiamento dalla pillola contenente solo progesterone in qualsiasi momento (da un impianto o da uno IUS nel giorno stesso della rimozione, da un contraccettivo iniettabile nel giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione) ma in tutti questi casi deve essere avvisata di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

La paziente può iniziare la terapia immediatamente. Nel farlo, non è necessario che adotti misure anticoncezionali aggiuntive.

Le pazienti devono essere consigliate di iniziare in un periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l'aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, la paziente deve essere avvisata di usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni. Comunque, se avesse già avuto rapporti, deve essere esclusa una gravidanza prima dell'effettivo inizio dell'uso del contraccettivo orale di associazione oppure la paziente deve attendere il suo primo ciclo mestruale.

Per donne che allattano al seno, vedere paragrafo 4.6. ‘Fertilità, gravidanza e allattamento’

Se il ritardo nell'assunzione della compressa è inferiore alle 12 ore , la protezione anticoncezionale non viene ridotta. La paziente deve prendere la compressa non appena se ne ricorda e deve prendere le compresse successive alla solita ora.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa è superiore alle 12 ore , la protezione anticoncezionale potrà risultare ridotta. Il comportamento da adottare nel caso della dimenticanza delle compresse può seguire le seguenti due regole fondamentali:

1. l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni

2. un’assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni è richiesta per ottenere una soppressione adeguata dell'asse ipotalamico-ipofisario-ovarico.

In accordo con quanto sopra, in pratica si può consigliare quanto segue:

La paziente prenderà l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. In aggiunta, deve usare un metodo di barriera come il profilattico per i seguenti 7 giorni. Se c'è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine alla fase delle compresse placebo, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.

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Settimana 2

La paziente deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. A condizione che la paziente abbia assunto le sue compresse correttamente nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. Comunque, se si fosse dimenticata di più di una compressa, sarà necessario consigliarla di adottare delle precauzioni aggiuntive per 7 giorni.

Il rischio che l’affidabilità sia ridotta è maggiore in quanto si avvicina l’intervallo di 7 giorni senza compresse. Comunque, modificando il programma di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione anticoncezionale. Aderendo ad una delle due opzioni seguenti, non vi è alcun bisogno di ricorrere a precauzioni contraccettive aggiuntive, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima dimenticanza la paziente abbia preso correttamente tutte le compresse. Se così non fosse, la paziente deve seguire la prima di queste due opzioni e quindi adottare ulteriori precauzioni anche per i successivi 7 giorni.

1. La paziente deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. L’assunzione della confezione successiva deve iniziare appena terminata la confezione in uso, cioè non devono esserci intervalli tra le due confezioni. È improbabile che la paziente abbia un’emorragia da sospensione fino al termine della seconda confezione ma potrebbe verificarsi spotting o sanguinamento da rottura nei giorni di assunzione delle compresse.

2. Si può anche consigliare alla paziente di interrompere l'assunzione delle compresse appartenenti all'attuale confezione blister. La paziente dovrà quindi praticare un intervallo senza compresse di 7 giorni, inclusi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e continuare in seguito con la successiva confezione.

Se la paziente dimentica di prendere le compresse e successivamente non si presenta un’emorragia da sospensione durante il primo intervallo normale senza compresse, è possibile che si sia instaurata una gravidanza.

In caso di disturbi gastro-intestinali gravi (es. vomito o diarrea), l'assorbimento può non essere completo e devono essere adottate misure anticoncezionali aggiuntive.

Se il vomito si manifesta entro 3–4 ore dopo l'assunzione di una compressa, una nuova compressa (sostituzione) deve essere presa il prima possibile. La nuova compressa deve essere ingerita se possibile entro 12 ore dal consueto momento dell'assunzione del farmaco. Se sono trascorse più di 12 ore, risulta applicabile l'avvertenza riguardante le compresse dimenticate, così come comunicata nel paragrafo 4.2 “Gestione delle compresse dimenticate”. Se la donna non desidera cambiare il suo normale programma di assunzione delle compresse, deve prendere la/le compressa/e extra da un'altra confezione blister.

Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un'altra confezione blister di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan e non praticare l’intervallo senza compresse. La durata del ritardo può venire protratta a piacere fino all'utilizzazione completa della seconda confezione. Nel corso della durata del ritardo la donna può accusare sanguinamento da perdita di controllo o la comparsa di macchie di sangue (spotting). La regolare assunzione di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan viene quindi ripresa al termine del normale intervallo di 7 giorni senza compresse.

Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana diverso da quello a cui la donna è abituata secondo il suo attuale programma, si può accorciare il successivo intervallo senza compresse di quanti giorni si desidera. Più breve sarà l'intervallo, più alta la probabilità che essa non abbia un sanguinamento da sospensione ma che invece accusi sanguinamento da perdita di controllo e la comparsa di macchie di sangue (spotting) durante la confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione).

Popolazione pediatrica

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è indicato solo dopo il menarca. Sulla base dei dati epidemiologici raccolti su più di 2000 donne adolescenti di età inferiore ai 18 anni, non ci sono evidenze che indichino che la sicurezza e l'efficacia in questa fascia giovane di età siano diverse da quelle conosciute in donne di età superiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

4.3 controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Qualora una di queste condizioni si manifesti per la prima volta durante l'utilizzo del contraccettivo ormonale combinato, il prodotto deve essere immediatamente sospeso.

o Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]).

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S.

o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4).

o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris).

o Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)).

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).

o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali.

o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

contenenti i principi attivi ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir è controindicato (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego nel caso fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di etinilestradiolo e drospirenone mylan deve essere discussa con la donna.

Drospirenone Mylan debba essere interrotto.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’impiego di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell'1–2% dei casi.

1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel.

2 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3

3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

Numero di eve nti di TEV per 10.000 donne in un anno

Numero di eventi di TEV

Nessun utilizzo di CHC (2 eventi)

COC contenenti levonorgestrel (5–7 eventi)

COC contenenti drospirenone (9–12 eventi)

Molto raramente, in pazienti che usano contraccettivi ormonali combinati, sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, o retiniche.

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Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle pazienti che usano contraccettivo ormonale combinato può aumentare sostanzialmente presenti nelle donne che presentano fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un contraccettivo ormonale combinato (vedere paragrafo 4.3).

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Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza e in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6: vedere anche grafico sul rischio di TEV).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

– gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

– dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

– maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

– comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

– tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

– dolore acuto al torace;

– stordimento grave o capogiri;

– battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle pazienti che utilizzano COC aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere la tabella). Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

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Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari.

Un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia del collo dell'utero nelle utilizzatrici a lungo termine di contraccettivi orali combinati (> 5 anni) è stato segnalato in alcuni studi epidemiologici, ma continua la controversia in merito a quanto questo dato possa invece essere riferito agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori, quali il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi tratta da 54 studi epidemiologici ha evidenziato che esiste un lieve incremento del rischio relativo (RR = 1,24) di subire una diagnosi di carcinoma mammario in donne che normalmente usano i contraccettivi orali combinati. L'aumento del rischio scompare gradualmente durante il corso dei 10 anni successivi all'interruzione dell'uso orale dei contraccettivi orali combinati. Dato che il carcinoma mammario è raro in donne al di sotto dei 40 anni di età, il sovra-numero delle diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati attuali ed in tempi recenti, è piccolo in relazione al rischio globale di sviluppare un carcinoma della mammella. Questi studi non forniscono un dato evidente di causa. L’andamento di aumento del rischio che è stato osservato può dipendere da una diagnosi effettuata più precocemente nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, dagli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o da una combinazione dei due fattori. I carcinomi mammari diagnosticati alle donne che utilizzano sempre la pillola tendono ad essere clinicamente meno avanzati dei carcinomi diagnosticati nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

In rari casi, tumori epatici benigni, ed ancora più raramente, tumori epatici maligni sono stati osservati nelle donne che utilizzano i contraccettivi orali combinati. In casi isolati, questi tumori hanno prodotto emorragie intra-addominali pericolose per la vita. La presenza di un tumore epatico deve essere presa in considerazione nell'ambito di una diagnosi differenziale quando si manifestano forte dolore nei quadranti superiori dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale in donne che assumono contraccettivi orali combinati.

Con l’uso dei contraccettivi orali combinati a dosaggio più alto (50 µg di etinilestradiolo) viene ridotto il rischio di carcinomi endometriali ed ovarici. Se ciò avvenga anche per i contraccettivi orali combinati a dosaggio più basso è un dato che attende ancora conferma.

Il componente progestinico in Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è un antagonista dell'aldosterone con capacità di risparmiare potassio. Nella maggior parte dei casi, non ci si deve attendere alcun incremento dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti affette da danno renale lieve o moderato e che facevano un uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio, i livelli serici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in maniera significativa, durante l'assunzione di drospirenone. Quindi, si raccomanda di controllare, nel corso del primo ciclo di trattamento, il potassio serico delle pazienti che presentano insufficienza renale e livelli serici di potassio prima del trattamento ai limiti superiori dei valori di riferimento e in modo particolare durante l'utilizzo concomitante di medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5. “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”.

Donne affette da ipertrigliceridemia o per le quali questa risulti nell'anamnesi familiare, possono correre un rischio aumentato di pancreatite nell'utilizzare i contraccettivi orali combinati.

Sebbene in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati segnalati modesti incrementi dei valori pressori, aumenti clinicamente significativi sono rari. Un’immediata sospensione nell'uso del contraccettivo orale combinato è giustificata solo in questi rari casi. Se, durante l'uso di contraccettivi orali combinati con precedente ipertensione, valori costanti di pressione alta o un aumento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento anti- ipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Dove considerato appropriato, l'uso del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se con la terapia anti-ipertensiva si ottengono valori pressori normali.

Si è notato che le seguenti patologie possono manifestarsi o peggiorare sia per la gravidanza che per l’uso del contraccettivo orale combinato, ma le prove di un’associazione con l’utilizzo del contraccettivo orale combinato non sono convincenti: ittero e/o prurito dovuto a colestasi; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremica emolitica; corea di Sydenham; herpes gravidico; perdita dell'udito legata all'otosclerosi.

Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.

I disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dei contraccettivi orali combinati finché gli indici della funzionalità epatica non ritornano entro i valori normali di riferimento. Una recidiva di ittero colestatico e/o di prurito correlato a colestasi che è avvenuto in precedenza nel corso di una gravidanza o durante il precedente uso di steroidi sessuali richiede la sospensione del contraccettivo orale combinato.

Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e alla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nei diabetici facendo uso di un contraccettivo orale combinato a basse dosi (contenente < 0,05 mg etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, particolarmente nelle prime fasi dell’uso di un contraccettivo orale combinato.

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È stato segnalato il peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa durante l’uso di un contraccettivo orale combinato.

Può occasionalmente verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con un’anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con una tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti mentre fanno uso di un contraccettivo orale combinato.

Questo medicinale contiene 72 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di totale lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Prima di iniziare o riprendere l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan si deve raccogliere una anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere il paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) ed altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta qualora vengano dimenticate compresse attive (vedere paragrafo 4.2), nel caso si verifichino disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) oppure durante l’uso di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Con tutti i contraccettivi orali combinati, si possono verificare sanguinamenti irregolari (comparsa di macchie di sangue o sanguinamento da perdita di controllo), specie durante i primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di sanguinamenti irregolari ha senso solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli.

Se il sanguinamento irregolare persiste o si verifica dopo cicli precedenti regolari, allora devono essere prese in considerazione cause non ormonali e sono indicate indagini diagnostiche per escludere un tumore maligno oppure una gravidanza. Tali misure possono includere anche il raschiamento.

In alcune donne il sanguinamento da sospensione può non avvenire durante l’intervallo senza compresse. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia in stato di gravidanza. Tuttavia, se il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo queste indicazioni prima del primo sanguinamento da sospensione mancato oppure se quest’ultimo non si è verificato per due volte di seguito, deve essere esclusa una gravidanza prima di continuare l’uso del contraccettivo orale combinato.

Aumenti di ALT

Durante gli studi clinici con pazienti trattate per le infezioni di epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati in maniera significativa aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) più frequentemente nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipo­proteiche, i parametri del metabolismo glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcor­ticoide.

Avvertenza per gli eccipienti

Contiene Tartrazina (E102) e Giallo tramonto (E110). Possono causare reazioni allergiche. Contiene anche lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Nota: Devono essere consultate le informazioni di prescrizione dei medicinali concomitanti per identificare le potenziali interazioni.

Le interazioni che possono verificarsi tra i medicinali che inducono gli enzimi microsomiali possono dar luogo a clearance aumentata degli ormoni sessuali e possono determinare sanguinamento da perdita di controllo e/o fallimento del contraccettivo.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima avviene generalmente entro poche settimane. Dopo la sospensione della terapia farmacologica l’induzione enzimatica si mantiene per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Donne in trattamento con medicinali che inducono enzimi devono temporaneamente usare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Deve essere usato un metodo barriera durante l’intero periodo di terapia farmacologica concomitante e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Se la terapia prosegue dopo la fine delle compresse nella confezione di COC, si deve iniziare subito la confezione di COC successiva al termine della precedente e non praticare il normale intervallo senza compresse.

Trattamento a lungo termine.

Si raccomanda alle donne in trattamento a lungo-termine con principi attivi che inducono enzimi epatici, di ricorrere ad un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale.

In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia ridotta dei COC per induzione enzimatica), ad esempio:

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i medicinali per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz, e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il fitoterapico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei COC

Quando somministrati con i COC, molte associazioni di inibitori della proteasi degli HIV e di inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa, incluse le associazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto evidente di queste alterazioni può essere in alcuni casi clinicamente rilevante.

Pertanto devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione concomitante di medicinali per l’HIV/HCV per identificare potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione correlata. In caso di qualsiasi dubbio, le pazienti che assumono terapie a base di inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa devono utilizzare un metodo anticoncezionale di barriera aggiuntivo.

Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici):

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici resta sconosciuta.

La somministrazione concomitante dei potenti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico o di entrambi.

In uno studio a dosi multiple con un’associazione di drospirenone (3 mg/die)/eti­nilestradiolo (0,02 mg/die), la somministrazione del potente inibitore di CYP3A4 ketoconazolo per 10 giorni ha aumentato l’AUC(0–24 h) di drospirenone ed etinilestradiolo rispettivamente di 2,7 volte e 1,4 volte.

Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6 volte, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

I contraccettivi orali combinati possono influenzare il metabolismo di altri principi attivi. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (per es. ciclosporina) o diminuire (per es. lamotrigina).

In base agli studi di interazione in vivo in volontarie in trattamento con omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati indice, è improbabile un’interazione del drospirenone a dosi di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi mediato dal citocromo P450.

Dati clinici suggeriscono che etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati di CYP1A2 con un aumento debole (ad es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Nelle pazienti che non evidenziano insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone ed ACE-inibitori o FANS non ha mostrato un effetto significativo sul potassio sierico. Ciò nonostante, l’uso concomitante di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan con antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere misurato durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche il paragrafo 4.4.

L’uso concomitante di medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan devono passare a un metodo di contraccezione alternativo (ad es. contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan può essere ripreso 2 settimane dopo la conclusione del trattamento con questo regime di associazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan non èindicato in gravidanza.

Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan, il preparato deve essere sospeso immediatamente. Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano fatto uso di un contraccettivo orale combinato prima della gravidanza e neanche un effetto teratogeno quando il contraccettivo orale combinato era stato assunto inavvertitamente durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Sulla base di questi dati sugli animali, non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’attività ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza in generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non ha fornito evidenze di un effettivo effetto avverso sull’uomo.

I dati disponibili riguardanti l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan durante la gravidanza sono troppo limitati per permettere di giungere a conclusioni sugli effetti negativi di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan sulla gravidanza, nonché sulla salute del feto e del neonato. Attualmente, non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia venosa nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, dato che possono ridurre la quantità del latte materno ed alterarne la composizione. Pertanto, l’uso dei contraccettivi orali combinati non è raccomandato finché la madre che allatta al seno non ha completamente svezzato il bambino. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti nel latte durante l’uso dei contraccettivi orali combinati. Queste quantità possono avere effetti sul bambino.

Fertilità

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul ritorno alla fertilità, vedere paragrafo 5.1.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari nelle donne che fanno uso di COC.

4.8 effetti indesiderati

Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici dei contraccettivi orali combinati, vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 13

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state segnalate durante l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan:

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Infezioni ed infestazioni

Candidiasi

Herpes simplex

Disturbi del sistema immunitario

Reazione allergica

Asma

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento dell’appetito

Disturbi psichiatrici

Labilità emotiva

Depressione Nervosismo Sonnolenza

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Parestesia

Vertigini

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Ipoacusia

Patologie dell’occhio

Disturbo della vista

Patologie cardiache

Extrasistole Tachicardia

Patologie vascolari

Embolia polmonare Ipertensione Ipotensione Emicrania

Vene varicose

Tromboembolia venosa (TEV) Tromboembolia arteriosa (TEA)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Faringite

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale

Nausea

Vomito Gastroenterite

Diarrea

Stipsi

Disturbi gastrointestinali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Acne

Angioedema

Alopecia

Eczema

Prurito

Eruzione cutanea

Secchezza della pelle Seborrea

Patologie della cute

Eritema nodoso

Eritema multiforme

Patologie del sistema

Dolore alla schiena

Dolore alle estremità

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 14

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano contraccettivi ormonali combinati (COC) è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state segnalate in donne che usavano contraccettivi orali combinati. Queste sono discusse nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego:

– disturbi tromboembolici venosi;

– disturbi tromboembolici arteriosi;

– ipertensione arteriosa;

– tumori epatici;

– comparsa o peggioramento di patologie per le quali un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non è conclusiva: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestazionale, corea di Sydenham, sindrome uremica emolitica, ittero colestatico;

– cloasma;

– disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso del contraccettivo orale combinato finché gli indicatori della funzionalità epatica non rientrano nei valori normali di riferimento;

– nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.

La frequenza della diagnosi di carcinoma della mammella è lievemente aumentata tra le donne che fanno uso di contraccettivi orali. Dato che il carcinoma della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni di età, il numero in eccesso è piccolo rispetto al rischio globale di carcinoma della mammella. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con l’uso dei contraccettivi orali combinati.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.

Interazioni

Le interazioni di altri farmaci (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali possono causare sanguinamento da sospensione e/o fallimento della contraccezione (vedere paragrafo 4.5).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non vi è stata ancora alcuna esperienza con sovradosaggi di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan. In base all’esperienza in generale con contraccettivi orali di associazione, i sintomi che potrebbero manifestarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio delle compresse attive sono: nausea, vomito e, in ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti ed il trattamento successivo deve essere sintomatico.

5.   proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica (ATC): Contraccettivi ormonali per uso sistemico; Progestogeni ed estrogeni, combinazioni fisse codice ATC: G03AA 12

Efficacia Clinica

Indice di Pearl per il fallimento del metodo: 0,11 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,60).

Indice di Pearl globale (fallimento del metodo + fallimento della paziente): 0,31 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,91).

L’effetto contraccettivo di etinilestradi­olo/drospireno­ne è basato sull’interazione di vari fattori; sono considerati i più importanti l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti dell’endometrio.

Meccanismo d’azione

Etinilestradi­olo/drospireno­ne è un contraccettivo orale che contiene l’associazione di etinilestradiolo e del progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievemente anti-mineralcorticoidi. Non ha attività estrogena, glucocorticoide o antiglucocor­ticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico molto simile all’ormone naturale progesterone.

Vi sono indicazioni da studi clinici che le modeste proprietà antimineralcor­ticoidi di drospirenone/e­tinilestradio­lo determinano un modesto effetto antimineralcor­ticoide.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Somministrato per via orale, il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Le concentrazioni massime di principio attivo nel siero intorno ai 38 ng/ml vengono raggiunte circa 1–2 ore dopo l’assunzione di una singola compressa. La biodisponibilità varia tra 76 e 85%. L’assunzione concomitante di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega né alla globulina a cui si legano gli ormoni sessuali (SHBG) né alla globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). Solo il 3–5% delle concentrazioni sieriche totali di principio attivo è presente sotto forma di steroidi liberi. L’aumento di SHBG indotto da etinilestradiolo non influenza il legame di drospirenone alle proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio di drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Il drospirenone è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida di drospirenone, generata dall’apertura dell’anello lattonico, ed il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato da riduzione e successiva sulfatazione. Drospirenone è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato da CYP3A4.

In vitro, drospirenone è in grado di inibire da debolmente a moderatamente gli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione

La velocità di clearance metabolica di drospirenone nel siero è 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Solo minime quantità di drospirenone vengono escrete in forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e l’urina secondo un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emivita della escrezione dei metaboliti con l’urina e le feci è di circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante il ciclo terapeutico, le concentrazioni massime allo stato stazionario di drospirenone nel siero di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. I livelli sierici di drospirenone si sono accumulati secondo un fattore di circa 3 come conseguenza del rapporto tra emivita terminale ed intervallo di somministrazione.

Popolazioni speciali

Effetti del danno renale

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario in donne con danno renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50–80 ml/min) erano simili a quelli in donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono stati mediamente superiori del 37% nelle donne con moderato danno renale (CLcr, 30 50 ml/min) rispetto a quelli nelle donne con una funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è stato anche ben tollerato da donne con danno renale da lieve a moderato. Il trattamento a base di drospirenone non ha presentato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.

Effetti della compromissione epatica

In uno studio a dose singola, la clearance orale (CL/F) era ridotta di circa il 50% in volontarie con compromissione epatica moderata rispetto a quelle con funzionalità epatica normale. La riduzione rilevata della clearance di drospirenone nelle volontarie con compromissione epatica moderata non ha avuto come conseguenza alcuna differenza apparente per quanto concerne le concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre la paziente all’iperkaliemia) non è stato rilevato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio oltre il limite superiore della norma. Si può giungere alla conclusione che il drospirenone viene ben tollerato nelle pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di drospirenone ed etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne caucasiche.

Assorbimento

Somministrato per via orale, l’etinilestradiolo è assorbito rapidamente e completamente. Il picco di concentrazione sierica è di circa 33 pg/ml e viene raggiunto entro 1–2 ore dopo una singola somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta, in seguito alla coniugazione presistemica e al metabolismo del primo passaggio, è circa il 60%. L’assunzione concomitante di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etiniles­tradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati, mentre negli altri non è stata osservata alcuna variazione.

Distribuzione

I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono in due fasi, la fase di tendenza terminale è caratterizzata da un’emivita di 24 ore circa. L’etinilestradiolo è altamente, ma non specificamente legato all’ albumina sierica (circa il 98,5%) ed induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG e della globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). È stato rilevato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a un significativo metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale. L’etinilestradiolo è principalmente metabolizzato tramite idrossilazione aromatica, ma si forma un’ampia gamma di metaboliti idrossilati e metilati. Questi metaboliti si trovano sia in forma libera sia in forma coniugata con glucuronidi e solfati. La velocità di clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 così come anche un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata in quantità significative. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo vengono escreti con un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa un giorno. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà del ciclo terapeutico ed i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano secondo un fattore di circa 2,0 – 2,3.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In animali da laboratorio, gli effetti di drospirenone ed etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati alla sua azione farmacologica riconosciuta. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti embriotossici e fetotossici negli animali, considerati specifici per le specie impiegate. Ad esposizioni a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan che superavano quelli terapeutici, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non in quelli di scimmie.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Povidone

Crospovidone

Magnesio stearato

Miscela di lacca gialla LB 52001 (Composizione: Tartrazina (E102), Giallo tramonto (E110) e Indaco carminio (E132)).

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 18

6.4

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister in PVC/PVDC-Al.

Confezione: 21 compresse (1 blister di 21 compresse) o 3 × 21 compresse (3 blister di 21 compresse ciascuno)

Il blister è confezionato in un astuccio trilaminato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 – Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045736016 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse“ 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

045736028 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse“ 3×21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 19

1.

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan 0,03 mg / 3 mg compresse

2.

Ogni compressa contiene 0,03 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipienti con effetto noto :

Ogni compressa contiene 72 mg di lattosio monoidrato e 0,12 mg di tartrazina (E102) e 0,032 mg di giallo tramonto (E110).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa.

Compresse di color giallo, rotonde, non rivestite, biconvesse del diametro di 6 mm, di 2,70 mm di spessore, con inciso ‘143’ su di un lato.

4.

4.1

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Le compresse devono essere assunte ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, nell’ordine mostrato sulla confezione blister. Deve essere assunta una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. L’assunzione delle confezioni successive deve iniziare dopo un intervallo di 7 giorni senza compresse, durante il quale solitamente si verifica un’emorragia da sospensione. Essa generalmente inizia 2–3 giorni dopo l’ultima compressa e potrebbe non essere terminata all’inizio della confezione successiva.

L'assunzione di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione).

La paziente deve iniziare ad assumere Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan preferibilmente il giorno dopo aver preso l'ultima compressa attiva (l'ultima compressa contenente i principi attivi) del suo contraccettivo orale di associazione precedente, ma al più tardi il giorno seguente il solito intervallo libero da compresse o l’intervallo delle compresse di placebo relativo al suo precedente contraccettivo orale combinato. Qualora sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la paziente deve cominciare a usare Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan preferibilmente il giorno della rimozione, ma al più tardi quando sarebbe dovuta avvenire la successiva applicazione.

La paziente può effettuare il cambiamento dalla pillola contenente solo progesterone in qualsiasi momento (da un impianto o da uno IUS nel giorno stesso della rimozione, da un contraccettivo iniettabile nel giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione) ma in tutti questi casi deve essere avvisata di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

La paziente può iniziare la terapia immediatamente. Nel farlo, non è necessario che adotti misure anticoncezionali aggiuntive.

Alle pazienti deve essere consigliato di iniziare in un periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l'aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, la paziente deve essere avvisata di usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni. Comunque, se avesse già avuto rapporti, deve essere esclusa una gravidanza prima dell'effettivo inizio dell'uso del contraccettivo orale di associazione oppure la paziente deve attendere il suo primo ciclo mestruale.

Per donne che allattano al seno, vedere paragrafo 4.6. ‘Fertilità, gravidanza e allattamento’

Se il ritardo nell'assunzione della compressa è inferiore alle 12 ore , la protezione anticoncezionale non viene ridotta. La paziente deve prendere la compressa non appena se ne ricorda e deve prendere le compresse successive alla solita ora.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa è superiore alle 12 ore , la protezione anticoncezionale potrà risultare ridotta. Il comportamento da adottare nel caso della dimenticanza delle compresse può seguire le seguenti due regole fondamentali:

3. l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni

4. un'assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni è richiesta per ottenere una soppressione adeguata dell'asse ipotalamico-ipofisario-ovarico.

In accordo con quanto sopra, in pratica si può consigliare quanto segue:

La paziente prenderà l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. In aggiunta, deve usare un metodo di barriera come il profilattico per i seguenti 7 giorni. Se c'è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine alla fase delle compresse placebo, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.

La paziente deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. A condizione che la paziente abbia assunto le sue compresse correttamente nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. Comunque, se si fosse dimenticata di più di una compressa, sarà necessario consigliarla di adottare delle precauzioni aggiuntive per 7 giorni.

Il rischio che l’affidabilità sia ridotta è maggiore in quanto si avvicina l’intervallo di 7 giorni senza compresse. Comunque, modificando il programma di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione anticoncezionale. Aderendo ad una delle due opzioni seguenti, non vi è alcun bisogno di ricorrere a precauzioni contraccettive aggiuntive, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima dimenticanza la paziente abbia preso correttamente tutte le compresse. Se così non fosse, la paziente deve seguire la prima di queste due opzioni e quindi adottare ulteriori precauzioni anche per i successivi 7 giorni.

3. La paziente deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l'assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. L’assunzione della confezione successiva deve iniziare appena terminata la confezione in uso, cioè non devono esserci intervalli tra le due confezioni. È improbabile che la paziente abbia un’emorragia da sospensione fino al termine della seconda confezione ma potrebbe verificarsi spotting o sanguinamento da rottura nei giorni di assunzione delle compresse.

4. Si può anche consigliare alla paziente di interrompere l'assunzione delle compresse appartenenti all'attuale confezione blister. La paziente dovrà quindi praticare un intervallo senza compresse di 7 giorni, inclusi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e continuare in seguito con la successiva confezione.

Se la paziente dimentica di prendere le compresse e successivamente non si presenta un’emorragia da sospensione durante il primo intervallo normale senza compresse, è possibile che si sia instaurata una gravidanza.

In caso di disturbi gastro-intestinali gravi (es. vomito o diarrea), l'assorbimento può non essere completo e devono essere adottate misure anticoncezionali aggiuntive.

Se il vomito si manifesta entro 3–4 ore dopo l'assunzione di una compressa, una nuova compressa (sostituzione) deve essere presa il prima possibile. La nuova compressa deve essere ingerita se possibile entro 12 ore dal consueto momento dell'assunzione del farmaco. Se sono trascorse più di 12 ore, risulta applicabile l'avvertenza riguardante le compresse dimenticate, così come comunicata nel paragrafo 4.2 “Gestione delle compresse dimenticate”. Se la donna non desidera cambiare il suo normale programma di assunzione delle compresse, deve prendere la/le compressa/e extra da un'altra confezione blister.

Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un'altra confezione blister di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan e non praticare l’intervallo senza compresse. La durata del ritardo può venire protratta a piacere fino all’utilizzazione completa della seconda confezione. Nel corso della durata del ritardo la donna può accusare sanguinamento da perdita di controllo o la comparsa di macchie di sangue (spotting). La regolare assunzione di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan viene quindi ripresa al termine del normale intervallo di 7 giorni senza compresse.

Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana diverso da quello a cui la donna è abituata secondo il suo attuale programma, si può accorciare il successivo intervallo senza compresse di quanti giorni si desidera. Più breve sarà l'intervallo, più alta la probabilità che essa non abbia un sanguinamento da sospensione ma che invece accusi sanguinamento da perdita di controllo e la comparsa di macchie di sangue (spotting) durante la confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione).

Ulteriori informazioni su popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è indicato solo dopo il menarca. Sulla base dei dati epidemiologici raccolti su più di 2000 donne adolescenti di età inferiore ai 18 anni, non ci sono evidenze che indichino che la sicurezza e l'efficacia in questa fascia giovane di età siano diverse da quelle conosciute in donne di età superiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

4. 3 controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Qualora una di queste condizioni si manifesti per la prima volta durante l'utilizzo del contraccettivo ormonale combinato, il prodotto deve essere immediatamente sospeso.

o Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]).

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S.

o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4).

o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris).

o Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)).

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).

o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali.

o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego nel caso fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di etinilestradiolo e drospirenone mylan deve essere discussa con la donna.

Disturbi della circolazione

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’impiego di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan , il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell'1–2% dei casi.

1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel

2 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,33,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

Numero di eve nti di TEV per 10.000 donne in un anno

Numero di eventi di TEV

Nessun utilizzo di CHC (2 eventi)

COC contenenti levonorgestrel (5–7 eventi)

COC contenenti drospirenone (9–12 eventi)

Molto raramente, in pazienti che usano contraccettivi ormonali combinati, sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle pazienti che usano contraccettivo ormonale combinato può aumentare sostanzialmente nelle donne che presentano fattori di rischio aggiuntivi,

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specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un contraccettivo ormonale combinato (vedere paragrafo 4.3).

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Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza e in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6: vedere anche grafico sul rischio di TEV).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

o gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

o dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

o maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

o comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

o tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

o dolore acuto al torace;

o stordimento grave o capogiri;

o battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle pazienti che utilizzano COC aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere la tabella). Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

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Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari.

Un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia del collo dell'utero nelle utilizzatrici a lungo termine di contraccettivi orali combinati (> 5 anni) è stato segnalato in alcuni studi epidemiologici, ma continua la controversia in merito a quanto questo dato possa invece essere riferito agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori, quali il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi tratta da 54 studi epidemiologici ha evidenziato che esiste un lieve incremento del rischio relativo (RR = 1,24) di subire una diagnosi di carcinoma mammario in donne che normalmente usano i contraccettivi orali combinati. L'aumento del rischio scompare gradualmente durante il corso dei 10 anni successivi all'interruzione dell'uso orale dei contraccettivi orali combinati. Dato che il carcinoma mammario è raro in donne al di sotto dei 40 anni di età, il sovra-numero delle diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati attuali ed in tempi recenti, è piccolo in relazione al rischio globale di sviluppare un carcinoma della mammella. Questi studi non forniscono un dato evidente di causa. L’andamento di aumento del rischio che è stato osservato può dipendere da una diagnosi effettuata più precocemente nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, dagli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o da una combinazione dei due fattori. I carcinomi mammari diagnosticati alle donne che utilizzano sempre la pillola tendono a essere clinicamente meno avanzati dei carcinomi diagnosticati nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

In rari casi, tumori epatici benigni, ed ancora più raramente, tumori epatici maligni sono stati osservati nelle donne che utilizzano i contraccettivi orali combinati. In casi isolati, questi tumori hanno prodotto emorragie intra-addominali pericolose per la vita. La presenza di un tumore epatico deve essere presa in considerazione nell'ambito di una diagnosi differenziale quando si manifestano forte dolore nei quadranti superiori dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale in donne che assumono contraccettivi orali combinati.

Con l'uso dei contraccettivi orali combinati a dosaggio più alto (50 µg di etinilestradiolo) viene ridotto il rischio di carcinomi endometriali ed ovarici. Se ciò avvenga anche per i contraccettivi orali combinati a dosaggio più basso è un dato che attende ancora conferma.

Il componente progestinico in Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è un antagonista dell'aldosterone con capacità di risparmiare potassio. Nella maggior parte dei casi, non ci si deve attendere alcun incremento dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti affette da danno renale lieve o moderato e che facevano un uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio, i livelli serici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in maniera significativa, durante l'assunzione di drospirenone. Quindi, si raccomanda di controllare, nel corso del primo ciclo di trattamento, il potassio serico delle pazienti che presentano insufficienza renale e livelli serici di potassio prima del trattamento ai limiti superiori dei valori di riferimento e in modo particolare durante l'utilizzo concomitante di medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5. “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”.

Donne affette da ipertrigliceridemia o per le quali questa risulti nell'anamnesi familiare, possono correre un rischio aumentato di pancreatite nell'utilizzare i contraccettivi orali combinati.

Sebbene in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati segnalati modesti incrementi dei valori pressori, aumenti clinicamente significativi sono rari. Un’immediata sospensione nell'uso del contraccettivo orale combinato è giustificata solo in questi rari casi. Se, durante l'uso di contraccettivi orali combinati con precedente ipertensione, valori costanti di pressione alta o un aumento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento anti- ipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Dove considerato appropriato, l'uso del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se con la terapia anti-ipertensiva si ottengono valori pressori normali.

Si è notato che le seguenti patologie possono manifestarsi o peggiorare sia per la gravidanza che per l’uso del contraccettivo orale combinato, ma le prove di un’associazione con l’utilizzo del contraccettivo orale combinato non sono convincenti: ittero e/o prurito dovuto a colestasi; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremica emolitica; corea di Sydenham; herpes gravidico; perdita dell'udito legata all'otosclerosi.

Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.

I disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dei contraccettivi orali combinati finché gli indici della funzionalità epatica non ritornano entro i valori normali di riferimento. Una recidiva di ittero colestatico e/o di prurito correlato a colestasi che è avvenuto in precedenza nel corso di una gravidanza o durante il precedente uso di steroidi sessuali richiede la sospensione del contraccettivo orale combinato.

Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e alla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nei diabetici facendo uso di un contraccettivo orale combinato a basse dosi (contenente < 0,05 mg etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, particolarmente nelle prime fasi dell’uso di un contraccettivo orale combinato.

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È stato segnalato il peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa durante l’uso di un contraccettivo orale combinato.

Può occasionalmente verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con un’anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con una tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti mentre fanno uso di un contraccettivo orale combinato.

Questo medicinale contiene 72 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Prima di iniziare o riprendere l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan si deve raccogliere una anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere il paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta qualora vengano dimenticate compresse attive (vedere paragrafo 4.2), nel caso si verifichino disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) oppure durante l’uso di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Con tutti i contraccettivi orali combinati, si possono verificare sanguinamenti irregolari (comparsa di macchie di sangue o sanguinamento da perdita di controllo), specie durante i primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di sanguinamenti irregolari ha senso solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli.

Se il sanguinamento irregolare persiste o si verifica dopo cicli precedenti regolari, allora devono essere prese in considerazione cause non ormonali e sono indicate indagini diagnostiche per escludere un tumore maligno oppure una gravidanza. Tali misure possono includere anche il raschiamento.

In alcune donne il sanguinamento da sospensione può non avvenire durante l’intervallo senza compresse. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia in stato di gravidanza. Tuttavia, se il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo queste indicazioni prima del primo sanguinamento da sospensione mancato oppure se quest’ultimo non si è verificato per due volte di seguito, deve essere esclusa una gravidanza prima di continuare l’uso del contraccettivo orale combinato.

Aumenti di ALT

Durante gli studi clinici con pazienti trattate per le infezioni di epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati in maniera significativa aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) più frequentemente nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipo­proteiche, i parametri del metabolismo glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcor­ticoide.

Avvertenza per gli eccipienti

Contiene Tartrazina (E102) e Giallo tramonto (E110). Possono causare reazioni allergiche. Contiene anche lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Nota: Devono essere consultate le informazioni di prescrizione dei medicinali concomitanti per identificare le potenziali interazioni.

Le interazioni che possono verificarsi tra i medicinali che inducono gli enzimi microsomiali possono dar luogo a clearance aumentata degli ormoni sessuali e possono determinare sanguinamento da perdita di controllo e/o fallimento del contraccettivo.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima avviene generalmente entro poche settimane. Dopo la sospensione della terapia farmacologica l’induzione enzimatica si mantiene per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Donne in trattamento con medicinali che inducono enzimi devono temporaneamente usare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Deve essere usato un metodo barriera durante l’intero periodo di terapia farmacologica concomitante e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Se la terapia prosegue dopo la fine delle compresse nella confezione di COC, si deve iniziare subito la confezione di COC successiva al termine della precedente e non praticare il normale intervallo senza compresse.

Trattamento a lungo termine.

Si raccomanda alle donne in trattamento a lungo-termine con principi attivi che inducono enzimi epatici, di ricorrere ad un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale.

In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia ridotta dei COC per induzione enzimatica), come ad esempio:

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i medicinali per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz, e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il fitoterapico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei COC

Quando somministrati con i COC, molte associazioni di inibitori della proteasi degli HIV e di inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa, incluse le associazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto evidente di queste alterazioni può essere in alcuni casi clinicamente rilevante.

Pertanto devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione concomitante di medicinali per l’HIV/HCV per identificare potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione correlata. In caso di qualsiasi dubbio, le pazienti che assumono terapie a base di inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa devono utilizzare un metodo anticoncezionale di barriera aggiuntivo.

Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici):

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici resta sconosciuta.

La somministrazione concomitante dei potenti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico o di entrambi.

In uno studio a dosi multiple con un’associazione di drospirenone (3 mg/die)/eti­nilestradiolo (0,02 mg/die), la somministrazione del potente inibitore di CYP3A4 ketoconazolo per 10 giorni ha aumentato l’AUC(0–24 h) di drospirenone ed etinilestradiolo rispettivamente di 2,7 volte e 1,4 volte.

Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6 volte, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

I contraccettivi orali combinati possono influenzare il metabolismo di altri principi attivi. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (per es. ciclosporina) o diminuire (per es. lamotrigina).

In base agli studi di interazione in vivo in volontarie in trattamento con omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati indice, è improbabile un’interazione del drospirenone a dosi di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi mediato dal citocromo P450.

Dati clinici suggeriscono che etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati di CYP1A2 con un aumento debole (ad es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Nelle pazienti che non evidenziano insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone ed ACE-inibitori o FANS non ha mostrato un effetto significativo sul potassio sierico. Ciò nonostante, l’uso concomitante di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan con antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere misurato durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche il paragrafo 4.4.

L’uso concomitante di medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan devono passare a un metodo di contraccezione alternativo (ad es. contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan può essere ripreso 2 settimane dopo la conclusione del trattamento con questo regime di associazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan non è indicato in gravidanza.

Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan , il preparato deve essere sospeso immediatamente. Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano fatto uso di un contraccettivo orale combinato prima della gravidanza e neanche un effetto teratogeno quando il contraccettivo orale combinato era stato assunto inavvertitamente durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Sulla base di questi dati sugli animali, non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’attività ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza in generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non ha fornito evidenze di un effettivo effetto avverso sull’uomo.

I dati disponibili riguardanti l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan durante la gravidanza sono troppo limitati per permettere di giungere a conclusioni sugli effetti negativi di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan sulla gravidanza, nonché sulla salute del feto e del neonato. Attualmente, non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

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Il maggior rischio di tromboembolia venosa nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, dato che possono ridurre la quantità del latte materno ed alterarne la composizione. Pertanto, l’uso dei contraccettivi orali combinati non è raccomandato finché la madre che allatta al seno non ha completamente svezzato il bambino. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti nel latte durante l’uso dei contraccettivi orali combinati. Queste quantità possono avere effetti sul bambino.

Fertilità

Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul ritorno alla fertilità, vedere paragrafo 5.1.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari nelle donne che fanno uso di COC.

4.8 effetti indesiderati

Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici dei contraccettivi orali combinati, vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”.

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state segnalate durante l’uso di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan :

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro

(≥1/10.000, <1/1.000)

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità, asma

Disturbi psichiatrici

Umore depresso

Aumento della libido, diminuzione della libido

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Ipoacusia

Patologie vascolari

Emicrania

Ipertensione, ipotensione

Tromboembolia venosa (TEV) Tromboembolia arteriosa (TEA)

Patologie gastrointestinali

Nausea

Diarrea, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Acne, eczema, prurito, alopecia

Eritema nodoso, eritema multiforme

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Disturbi mestruali, sanguinamento intermestruale, dolore mammario,

Ingrossamento del seno, secrezione vaginale

Secrezione mammaria

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Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano contraccettivi ormonali combinati (COC) è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state segnalate in donne che usavano contraccettivi orali combinati. Queste sono discusse nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego:

– disturbi tromboembolici venosi;

– disturbi tromboembolici arteriosi;

– ipertensione arteriosa;

– tumori epatici;

– comparsa o peggioramento di patologie per le quali un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non è conclusiva: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestazionale, corea di Sydenham, sindrome uremica emolitica, ittero colestatico;

– cloasma;

– disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso del contraccettivo orale combinato finché gli indicatori della funzionalità epatica non rientrano nei valori normali di riferimento;

– nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.

La frequenza della diagnosi di carcinoma della mammella è lievemente aumentata tra le donne che fanno uso di contraccettivi orali. Dato che il carcinoma della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni di età, il numero in eccesso è piccolo rispetto al rischio globale di carcinoma della mammella. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con l’uso dei contraccettivi orali combinati.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.

Interazioni

Le interazioni di altri farmaci (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali possono causare sanguinamento da sospensione e/o fallimento della contraccezione (vedere paragrafo 4.5).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Non vi è stata ancora alcuna esperienza con sovradosaggi di Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan. In base all’esperienza in generale con contraccettivi orali di associazione, i sintomi che potrebbero manifestarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio delle compresse attive sono: nausea, vomito e, in ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti ed il trattamento successivo deve essere sintomatico.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 33

5.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica (ATC): Contraccettivi ormonali per uso sistemico; Progestogeni ed estrogeni, combinazioni fisse

Codice ATC: G03AA 12

Efficacia Clinica

Indice di Pearl per il fallimento del metodo: 0,09 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,32).

Indice di Pearl globale (fallimento del metodo + fallimento della paziente): 0,57 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,90).

L’effetto contraccettivo di etinilestradi­olo/drospireno­ne è basato sull’interazione di vari fattori; sono considerati i più importanti l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti dell’endometrio.

Meccanismo d’azione

Etinilestradi­olo/drospireno­ne è un contraccettivo orale che contiene l’associazione di etinilestradiolo e del progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievemente anti-mineralcorticoidi. Non ha attività estrogena, glucocorticoide o antiglucocor­ticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico molto simile all’ormone naturale progesterone.

Vi sono indicazioni da studi clinici che le modeste proprietà antimineralcor­ticoidi di drospirenone/ etinilestradiolo determinano un modesto effetto antimineralcor­ticoide.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Somministrato per via orale, il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Le concentrazioni massime di principio attivo nel siero intorno ai 38 ng/ml vengono raggiunte circa 1–2 ore dopo l’assunzione di una singola compressa. La biodisponibilità varia tra 76 e 85%. L’assunzione concomitante di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega né alla globulina a cui si legano gli ormoni sessuali (SHBG) né alla globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). Solo il 3–5% delle concentrazioni sieriche totali di principio attivo è presente sotto forma di steroidi liberi. L’aumento di SHBG indotto da etinilestradiolo non influenza il legame di drospirenone alle proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio di drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Il drospirenone è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida di drospirenone, generata dall’apertura dell’anello lattonico, ed il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato da riduzione e successiva sulfatazione. Drospirenone è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato da CYP3A4.

In vitro, drospirenone è in grado di inibire da debolmente a moderatamente gli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione

La velocità di clearance metabolica di drospirenone nel siero è 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Solo minime quantità di drospirenone vengono escrete in forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e l’urina secondo un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emivita della escrezione dei metaboliti con l’urina e le feci è di circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante il ciclo terapeutico, le concentrazioni massime allo stato stazionario di drospirenone nel siero di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. I livelli sierici di drospirenone si sono accumulati secondo un fattore di circa 3 come conseguenza del rapporto tra emivita terminale ed intervallo di somministrazione.

Popolazioni speciali

Effetti del danno renale

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario in donne con danno renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50–80 ml/min) erano simili a quelli in donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono stati mediamente superiori del 37% nelle donne con moderato danno renale (CLcr, 30 50 ml/min) rispetto a quelli nelle donne con una funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è stato anche ben tollerato da donne con danno renale da lieve a moderato. Il trattamento a base di drospirenone non ha presentato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.

Effetti della compromissione epatica

In uno studio a dose singola, la clearance orale (CL/F) era ridotta di circa il 50% in volontarie con compromissione epatica moderata rispetto a quelle con funzionalità epatica normale. La riduzione rilevata della clearance di drospirenone nelle volontarie con compromissione epatica moderata non ha avuto come conseguenza alcuna differenza apparente per quanto concerne le concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre la paziente all’iperkaliemia) non è stato rilevato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio oltre il limite superiore della norma. Si può giungere alla conclusione che il drospirenone viene ben tollerato nelle pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di drospirenone ed etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne caucasiche.

Assorbimento

L’etinilestradiolo è assorbito rapidamente e completamente dopo ingestione. Dopo somministrazione di 30 µg, vengono raggiunte 1–2 ore dopo l’ingestione le concentrazioni plasmatiche di picco, pari a 100 pg/ml. L’etinilestradiolo subisce un forte effetto di primo passaggio, che presenta un’ampia variabilità interindividuale. La biodisponibilità assoluta è all’incirca del 45%.

Distribuzione

L’etinilestradiolo ha un volume apparente di distribuzione pari a 5 l/kg e un legame alle proteine plasmatiche pari a circa il 98%. L’etinilestradiolo induce la sintesi epatica di SHBG e CBG. Durante il trattamento con 30 µg di etinilestradiolo la concentrazione plasmatica di SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmol/l.

L’etinilestradiolo passa in piccole quantità nel latte materno (0,02% della dose).

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a un significativo metabolismo di primo passaggio intestinale ed epatico.

L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati che sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. Il tasso di clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 e un inibitore a livello del meccanismo di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene escreto in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo sono escreti secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. L’emivita di eliminazione è di circa 20 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà del ciclo di trattamento e i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano secondo un fattore di circa 1,4–2,1.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In animali da laboratorio, gli effetti di drospirenone ed etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati alla sua azione farmacologica riconosciuta. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti embriotossici e fetotossici negli animali, considerati specifici per le specie impiegate. Ad esposizioni a Etinilestradiolo e Drospirenone Mylan che superavano quelli terapeutici, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non in quelli di scimmie.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Povidone

Crospovidone

Magnesio stearato

Miscela di lacca gialla LB 52001 (Composizione: Tartrazina (E102), Giallo tramonto (E110) e Indaco carminio (E132)).

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister in PVC/PVDC-Al.

Confezione: 21 compresse (1 blister di 21 compresse) o 3 × 21 compresse (3 blister di 21 compresse ciascuno)

Il blister è confezionato in un astuccio trilaminato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 36

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 – Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045736030 – „0,03 Mg/3 Mg Compresse“ 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

045736042 – „0,03 Mg/3 Mg Compresse“ 3×21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente: