ETANICOZID B6 - riassunto delle caratteristiche del prodotto

2.

Una compressa rivestita contiene: principi attivi : etambutolo cloridrato 0,400g, isoniazide 0,125g, piridossina cloridrato 0,050g.

Eccipienti : amido di mais, lattosio, cellulosa microcristallina, carbossimetice­llulosa sodica, magnesio stearato, talco, titanio biossido, idrossipropice­llulosa, polietilenglicole 4000, polietilenglicole 6000, colorante E110.

3.

Compresse rivestite.

4.

Terapia della malattia tubercolare in tutte le localizzazioni, anche se sostenuta da micobatteri resistenti ad altri chemioantibiotici.

L’uso di Etanicozid B6 può essere indicato anche in associazione ad altri antimicobatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La dose media giornaliera è di 3–4 compresse, calcolata sulla base di 25 mg/Kg di peso corporeo al giorno di etambutolo e di 10 mg/Kg al giorno di isoniazide (pari a 1200–1600 mg di etambutolo e a 375–500 mg di isoniazide), distribuite in 3–4 somministrazioni giornaliere, preferibilmente dopo i pasti (prima colazione, pranzo, cena).

4.3 controindicazioni

Etanicozid B6 è controindicato nei pazienti con riconosciuta ipersensibilità all’etambutolo e/o all’isoniazide e nei pazienti con manifesta neurite ottica a meno che il giudizio clinico non ne consigli egualmente l’uso.

Per la presenza di isoniazide il prodotto è controindicato in pazienti con affezioni epatiche acute di qualsiasi origine e nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità verso farmaci epatotossici.

4.4 speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Da usare con cautela nei soggetti con gravi lesioni renali, con lesioni epatiche, in pazienti dediti all’alcool e con sindromi depressive.

Se ne sconsiglia l’uso sotto i 13 anni poichè, per quanto riguarda l’etambutolo, non sono state stabilite sicure modalità di impiego.

Poichè l’etambutolo viene eliminato principalmente per via renale, nei nefropatici è necessario ridurre opportunamente le dosi in base ai livelli ematici del farmaco.

In caso di trattamento prolungato è opportuno eseguire periodici controlli oculistici e della funzionalità epatica renale. Le neuriti periferiche che potrebbero sopravvenire in corso di terapia isoniazidica devono essere trattate con piridossina (Vit. B6); normalmente per la profilassi vengono impiegate dosi da 50 a 100 mg di piridossina al giorno; ovviamente dosi maggiori sono necessarie qualora la neurite fosse già in atto.

4.5 Interazioni medicamentose

La somministrazione contemporanea di isoniazide e difenilidantoina in dosi normali può risolversi in un eccesso dei livelli ematici di quest’ultima ed in uno stato di intossicazione con nistagmo, atassia, letargo.

In casi del genere occorre procedere all’aggiustamento della posologia della difenilidantoina.

Per la presenza della piridossina (Vit. B6), particolare cautela dovrà essere usata qualora il prodotto sia prescritto insieme con levodopa per la terapia del morbo di Parkinson, in quanto la piridossina a dosaggi elevati può antagonizzarne l’effetto terapeutico.

La frequenza e la gravità delle reazioni secondarie di tipo ematologico possono essere aumentate dall’uso contemporaneo di rifampicina.

E’ opportuno non somministrare simultaneamente per via orale isoniazide ed antiacidi a base di idrossido di alluminio, perchè questi farmaci inibiscono l’assorbimento gastro-intestinale dell’isoniazide.

4.6 Uso durante la gravidanza e l’allattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato solo nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchineNessuno.

4.8 Effetti indesiderati

Etambutolo: sebbene in studi controllati la frequenza e l’entità delle diminuzioni dell’acutezza visiva in pazienti in corso di trattamento con etambutolo non siano state maggiori di quelle di pazienti sottoposti a regimi non comprendenti etambutolo, tale farmaco può talvolta produrre diminuzioni dell’acutezza visiva da considerare dovute a neurite ottica e da porre in relazione alla dose ed alla durata del trattamento.

Queste diminuzioni sono manifestamente reversibili qualora il farmaco venga tempestivamente sospeso.

Il ripristino dell’acutezza visiva si ha generalmente in un periodo variabile da una settimana a qualche mese dopo la sospensione del farmaco; in seguito i pazienti possono riprendere il trattamento senza che si manifesti necessariamente un calo dell’acutezza visiva.

Sebbene con Etanicozid B6 non siano finora stati segnalati effetti collaterali particolari, tuttavia per l’etambutolo la letteratura riporta: reazioni di tipo anafilattico, dermatiti, pruriti e dolori articolari; anoressia, nausea, vomito, disturbi gastro-intestinali, dolori addominali; febbre, cefalea, vertigini; confusione mentale, disorientamento e possibili allucinazioni.

Ancor più raramente sono stati riportati anche casi di intorpidimento e formicolio alle estremità.

Inoltre sono stati riferiti casi di iperuricemia e transitorie alterazioni della funzionalità epatica.

Isoniazide : I seguenti effetti collaterali sono stati riscontrati usualmente solo ai dosaggi più elevati ed in soggetti “inattivatori lenti”.

A livello del sistema nervoso: neuropatie periferiche possono verificarsi più spesso in soggetti denutriti e sono di norma precedute da parestesie alle estremità; la letteratura riporta anche casi di convulsioni, encefalopatie e psicosi di origine tossica e neurite ottica.

Nel caso di Etanicozid B6 questi effetti collaterali sono da ritenersi però quasi inesistenti in quanto nel preparato, proprio per prevenire la loro comparsa, è stato aggiunto un adeguato dosaggio di piridossina.

A livello dell’apparato digerente: nausea, vomito, disturbi epigastrici, elevazione del tasso ematico delle transaminasi, bilirubinuria ed epatite con o senza ittero.

A livello del sangue: agranulocitosi, anemia emolitica o aplastica, trombocitopenia ed eosinofilia.

A livello del sistema endocrino e del metabolismo: deficit di nicotinamide, iperglicemia, acidosi e ginecomastia. Inoltre: sindrome reumatica, eritematodes, febbre, eruzioni cutanee, linfoadenopatie e vasculopatie.

4.9 sovradosaggio

Il trattamento del surdosaggio consiste nel provocare il vomito, nel lavaggio gastrico a seguito di intubazione, nella correzione dell’acidosi per mezzo di bicarbonato di sodio, nella somministrazione di anticonvulsivanti per via endovenosa e con l’iniezione endovenosa di massicce dosi di piridossina.

5.

L’etambutolo e l’isoniazide che costituiscono i principi attivi di Etanicozid B6 sono due chemioterapici antitubercolari le cui attività e tollerabilità cliniche sono largamente documentate.

Essi posseggono meccanismo d’azione e destino metabolico sostanzialmente diversi: ciò spiega la mancanza di resistenza crociata fra loro e di interferenze negative sulla tollerabilità.

Etanicozid B6 pertanto esercita una spiccata azione antitubercolare, permettendo attraverso l’assunzione di un’unica compressa di due antimicobatterici, l’applicazione di una terapia di efficacia atta a ritardare la resistenza batterica.

Ai due antimicobatterici è associato un adeguato dosaggio di piridossina (Vit. B6) e ciò allo scopo di prevenire eventuali fenomeni neurotossici che possono verificarsi in corso di trattamenti prolungati con isoniazide.

L’attività antimicobatterica in vitro dell’associazione si è dimostrata elevata: le prove di controllo hanno escluso sia l’antagonismo tra le sostanze chemioterapiche, sia l’interferenza della piridossina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica dell’isoniazide e dell’etambutolo dopo assorbimento gastrointestinale segue differenti vie metaboliche (acetilazione epatica per l’isoniazide, ossidazione per l’etambutolo) giungendo in tempi differenti all’emuntorio renale. Risulta pertanto che un farmaco non interferisce sulle vie metaboliche dell’altro con meccanismi competitivi o di altro genere.

La velocità di eliminazione dell’isoniazide nell’uomo è il principale fattore che influenza la sua farmacocinetica, essa è costante per ogni individuo in modo bimodale (acetilatori rapidi RA e lenti SA) secondo il noto polimorfismo genetico.

L’isoniazide è rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale e parenterale. L’assorbimento orale dell’isoniazide avviene soprattutto nell’intestino tenue e i picchi ematici si hanno dopo 12 ore dall’ingestione. Il volume apparente di distribuzione è pressochè identico tra RA ed SA e si aggira intorno al 61 + 11% del peso corporeo. Questi valori corrispondono alla quasi totalità dell’acqua corporea; ciò indica che il farmaco è distribuito liberamente nei liquidi intra ed extra cellulari.

Studi sull’uomo dimostrano significative concentrazioni di isoniazide nel liquor, nell’essudato pleurico, nella saliva, nelle feci; studi sui ratti ne dimostrano il passaggio attraverso la placenta e il latte.

L’acetilazione rappresenta la tappa principale del metabolismo e le differenze che si riscontrano tra RA ed SA trovano ragione nelle differenti velocità a cui avviene questa reazione.

Gli RA acetilano infatti 5 volte più rapidamente che gli SA. In vivo si è dimostrato che la capacità degli enzimi acetilanti può essere in qualche modo ridotta anche per dosi piccole (250 mg).

Una volta formata, l’acetil-isoniazide è trasformata in ac. isonicotinico e monoacetilidrazina. L’ac. isonicotinico è coniugato con la glicina ed escreto dal rene. La monoacetilidrazina viene trasformata in diacetilidrazina da parte degli stessi enzimi acetilanti geneticamente determinati, per cui gli RA producono 4 volte più diacetilidrazina che gli SA.

Le concentrazioni plasmatiche di isoniazide dopo una dose per os sono più basse per gli RA, mentre non è così per le dosi somministrate endovena, dove non c’è differenza di concentrazione di isoniazide tra SA ed RA.

La costante di eliminazione varia più di dieci volte da individuo ad individuo. Nella grande maggioranza degli RA l’emivita varia da 35 a 110 minuti, mentre negli SA varia da 110 a 400 e più minuti.

La velocità della clearance renale è praticamente proporzionale alle concentrazioni dell’isoniazide nel sangue.

I valori di clearance non sono influenzati dal tempo della misurazione nè dal fenotipo acetilatore e risultano essere di 46 + 3 ml/min.

L’escrezione renale rappresenta circa il 27% e l’11% della clearance corporea totale negli RA e rispettivamente negli SA.

L’etambutolo somministrato per os viene rapidamente assorbito e le concentrazioni sieriche che si ottengono sono proporzionali alla dose somministrata.

Il picco sierico si trova a circa quattro ore dalla somministrazione per os ed ha valori di 10 mcg/ml per dosi di 50 mg/kg e di 5 mcg/ml per dosi di 25 mg/kg.

Per le concentrazioni plasmatiche anteriori alle 12 ore c’è una distinta fase di distribuzione seguita da un’apparente fase di eliminazione con una emivita media di 4.06 + 0.53 ore.

Le curve di escrezione del farmaco nelle urine mostrano anch’esse un’emivita simile.

Più lungo è invece il tempo di dimezzamento dalla 24ma alla 72ma ora aggirandosi a 10 ore. I valori della clearance renale riportati in letteratura variano da 100 ml/min. a 450 ml/min.

La quota di farmaco legata alle proteine sarebbe del 20–30% e varierebbe in base alla concentrazione sierica del farmaco, oscillando dall’8,1% per concentrazioni di 4,8 mcg/ml al 39,3% per concentrazioni di 0,6 mcg/ml.

Il farmaco è rapidamente escreto nelle urine: nelle prime sei ore per circa il 33%, nelle 12 ore per il 51% e nelle 24 ore per il 62%. Della quota escreta nelle urine il 50% circa è immodificato, mentre un 8.15% è rappresentato da metoboliti.

Questi metoboliti non compaiono che dopo 6 ore dalla somministrazione, tra la sesta e la 12ma ora sono circa il 3–7% e dalla 12ma alla 24ma ora il 4% circa della quota di farmaco somministrata, mentre l’etambutolo immodificato è circa il 12%.

Tra i metaboliti escreti nelle urine i principali sono il derivato acido dicarbossilico e il metabolita aldeidico intermedio che rappresenta il prodotto iniziale dell’ossidazione.

Esiste inoltre una quota di farmaco che viene escreta con le feci, la quale si aggira intorno al 20%.

Negli eritrociti l’etambutolo si accumula contro il gradiente di concentrazione raggiungendo, all’ottava ora dalla somministrazione, valori quasi doppi di quelli sierici.

Non è stato trovato accumulo del farmaco nel sangue e nei tessuti dopo 108 giorni di trattamento consecutivo.

I picchi riscontrati nell’uomo con dosi per os di 25 mg/kg (5 mcg/ml) sono associati con una protezione del 90–100% nel topo e nella scimmia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Le ricerche tossicologiche condotte su Etanicozid B6 hanno dimostrato che non esiste alcun rinforzo dell’azione tossica dell’isoniazide nei confronti dell’etambutolo e ciò sia per quanto si riferisce all’azione delle dosi letali di ciascuna delle due sostanze per via orale sia per quanto si riferisce alla manifestazione di effetti tossici acuti (convulsioni) di dosi singole molto alte, appena subletali, sia infine per quanto si riferisce alla manifestazione di effetti tossici cronici o subacuti di dosi alte e ripetute (effetto epatotossico).

In tutti questi casi non sono stati osservati fenomeni di potenziamento dell’azione tossica, nè fenomeni di somma; la somministrazione delle due sostanze chemioterapiche a ratti e cani, per la durata di 5 mesi, in dosi giornaliere pari a circa 4 volte quella di Etanicozid B6 in clinica umana non ha dato origine ad alcuna manifestazione tossica. Gli animali hanno preso il cibo regolarmente e sono aumentati di peso come quelli di controllo. La loro crasi sanguigna è stata normale; l’esame delle urine è stato negativo; la transaminasi epatica non ha subito variazioni significative; l’esame autoptico macroscopico e quello microscopico di alcuni visceri non ha mostrato nulla di patologico.

6.amido di mais, lattosio, cellulosa microcristallina, carbossimeticellulosa sodica, magnesio stearato, talco, titanio biossido, idrossipropilcellulosa, polietilenglicole 4000, polietilenglicole 6000, colorante e110.

6.2 incompatibilità

Non sono state evidenziate incompatibilità.

6.3 Durata di stabilità

5 anni in confezionamento integro, correttamente conservato.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C

6.5 Natura del contenitore, confezione e prezzo

2 blisters PVC/ Alluminio da 25 compresse cadauno

Astuccio da 50 compresse rivestite

6.6 Istruzioni per l’uso , manualità

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8.

Cod. AIC 022176022

9.

1 Giugno 2005

10.

Specialità medicinale non soggetta al DPR 309/90

11.

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.