ESPRANOR - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1.

Espranor 2 mg liofilizzato orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni liofilizzato orale contiene 2 mg di buprenorfina (come cloridrato).

Ogni liofilizzato orale contiene 0,50 mg di aspartame.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Liofilizzato orale.

Liofilizzato orale di colore bianco-biancastro, di forma circolare con diametro di 10,3 mm, con impresso ‘M2 ’ su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1

Trattamento sostitutivo nella dipendenza da oppioidi nell’ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Il trattamento con Espranor liofilizzato orale è indicato negli adulti e negli adolescenti con più di 15 anni di età che abbiano acconsentito ad essere trattati per la dipendenza.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Espranor non è intercambiabile con altri prodotti a base di buprenorfina. Prodotti diversi a base di buprenorfina hanno diversa biodisponibilità. Pertanto, la dose in mg può essere diversa a seconda del prodotto usato. Quando viene identificata la dose appropriata per un paziente con un determinato prodotto (marca), tale prodotto non può essere facilmente sostituito con un altro.

La via di somministrazione di Espranor è sulla lingua , non sotto di essa.

La somministrazione è per via oromucosale. Il liofilizzato orale deve essere preso dal blister con le dita asciutte e posto intero sulla lingua fino a quando si scioglie, generalmente in 15 secondi, e viene quindi assorbita attraverso la mucosa orale. Si deve evitare di deglutire per 2 minuti. Il liofilizzato orale deve essere preso immediatamente dopo aver aperto il blister. I pazienti non devono assumere cibo o bevande per 5 minuti dopo la somministrazione.

I medici devono avvertire i pazienti che la via di somministrazione oromucosale rappresenta l'unico metodo di somministrazione efficace e sicuro per questo medicinale. Se il liofilizzato orale, o la saliva contenente buprenorfina, viene deglutito, la buprenorfina sarà metabolizzata ed escreta ed il suo effetto sarà minimo.

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Adulti e adolescenti di 15 anni o oltre

Precauzioni da prendere prima dell'induzione.

Prima dell’inizio del trattamento è necessario prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ad esempio oppioide a lunga o breve durata d’azione), il tempo trascorso dall’ultima assunzione di oppioidi e il grado di dipendenza da tali sostanze. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, la terapia di induzione con buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di segni oggettivi e chiari di astinenza (dimostrati ad es. da un punteggio che indica astinenza da lieve a moderata sulla Scala clinica di astinenza da oppioidi, Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).

Tossicodipendenti con dipendenza da oppioidi non in astinenza: all’inizio del trattamento la prima dose di Espranor deve essere somministrata al comparire dei segni di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall’ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente (ad esempio eroina, oppioidi ad azione rapida).

Soggetti in trattamento con metadone: prima dell’inizio della terapia con Espranor è necessario ridurre la dose di metadone fino a un massimo di 30 mg/giorno. Deve essere tenuta in considerazione la lunga emivita del metadone quando si inizia la terapia con buprenorfina. La prima dose di Espranor deve essere assunta al comparire dei sintomi di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima assunzione di metadone da parte del paziente. La buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

A causa del profilo da agonista parziale della buprenorfina, il paziente deve essere avvisato che le prime 24 ore di terapia sostitutiva con buprenorfina possono risultare fastidiose, con alcuni lievi sintomi di astinenza da oppiacei.

Terapia iniziale (induzione):

La dose iniziale raccomandata è 2 mg di Espranor (1 Espranor 2 mg di liofilizzato orale). Un'ulteriore dose di uno o due Espranor 2 mg liofilizzato orale può essere somministrata il primo giorno, in base alle esigenze specifiche del paziente.

All'inizio del trattamento, si raccomanda la supervisione giornaliera della somministrazione per assicurare il corretto posizionamento della dose sulla lingua ed osservare la risposta del paziente al trattamento come guida dell' effettiva titolazione della dose in base all'effetto clinico.

Aggiustamento e mantenimento del dosaggio : la dose di Espranor deve essere aggiustata in base all'effetto clinico con lo scopo di stabilizzare velocemente il paziente. Il dosaggio può essere aumentato o diminuito in base alla valutazione dello stato clinico e psicologico del paziente in passaggi di 2–6 mg fino al raggiungimento della dose minima efficace di mantenimento, ma non deve eccedere la dose massima giornaliera di 18 mg. Durante la fase iniziale del trattamento, si consiglia di fornire buprenorfina giornalmente. Raggiunta la stabilizzazione, è possibile fornire ai pazienti ritenuti affidabili una quantità di Espranor sufficiente al trattamento di più giorni. Si raccomanda che la quantità di Espranor sia limitata a 7 giorni o in base ai requisiti locali vigenti.

Somministrazione a giorni alterni : una volta raggiunto un livello di stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza di dosaggio di Espranor, somministrando al paziente a giorni alterni un dosaggio corrispondente al doppio del dosaggio giornaliero titolato su base individuale. Ad esempio, a un paziente stabilizzato ad un dosaggio giornaliero di 8 mg possono essere somministrati 16 mg a giorni alterni, con sospensione del trattamento nei giorni interposti. In alcuni pazienti, dopo aver raggiunto una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza del dosaggio di Espranor può essere diminuita a 3 volte alla settimana (ad esempio il Lunedì, Mercoledì e Venerdì). La dose del Lunedì e del Mercoledì deve essere il doppio del dosaggio giornaliero titolato su base individuale e la dose del Venerdì deve essere il triplo del dosaggio giornaliero titolato su base individuale, con sospensione del trattamento nei giorni interposti. Tuttavia, la dose somministrata in un singolo giorno non deve superare 18 mg. Questo regime può non essere adeguato per i pazienti che richiedono dosi giornaliere titolate > 8 mg/giorno.

Riduzione del dosaggio e termine del trattamento: dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di stabilizzazione e previo consenso del paziente, è possibile ridurre gradualmente il dosaggio a una dose dimantenimento inferiore; in casi particolarmente favorevoli è possibile interrompere il trattamento. La disponibilità di Espranor in dosaggi da 2 mg e da 8 mg consente una diminuzione del dosaggio. Per i pazienti che necessitino di dosaggi inferiori di buprenorfina, si possono utilizzare compresse sublinguali di buprenorfina da 1 mg o 0,4 mg. Si consiglia il monitoraggio dei pazienti al termine del trattamento, a causa della possibilità di ricadute.

Anziani

La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina negli anziani con più di 65 anni di età non sono state stabilite. Non possono essere fatte raccomandazioni posologiche.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina nei bambini con meno di 15 anni di età non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Pazienti con funzione epatica compromessa

Si raccomanda di eseguire esami della funzione epatica basale e di avere la documentazione dello stato virale per l'epatite prima di cominciare la terapia. I pazienti che sono positivi per l'epatite virale, che assumono medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o hanno una disfunzione epatica pre-esistente sono a rischio di danno epatico accelerato. Si raccomanda il monitoraggio regolare della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4).

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina non è noto. Poiché buprenorfina viene largamente metabolizzata nel fegato, si prevedono livelli plasmatici superiori in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Essendo la farmacocinetica di Espranor soggetta ad alterazioni in pazienti affetti da compromissione epatica, si raccomanda una terapia iniziale a dosi più basse e un'attenta titolazione dei dosaggi in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Buprenorfina è controindicata in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Non è generalmente necessario modificare il dosaggio di Espranor somministrato a pazienti con danno renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave danno renale (Clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Il medico deve avvertire i pazienti che questa via di somministrazione rappresenta l'unico metodo efficace e sicuro di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Il liofilizzato orale deve essere posto sulla lingua fino a quando si scioglie completamente. I pazienti non devono deglutire o assumere cibo o bevande fino a quando il liofilizzato sia completamente sciolto. Per ulteriori informazioni, vedere le linee guida nazionali per il trattamento con buprenorfina.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Grave insufficienza respiratoria

Grave compromissione epatica

Alcolismo acuto o delirium tremens

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Avvertenze

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Espranor liofilizzato orale è raccomandato solo per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Si raccomanda anche che il trattamento sia prescritto da un medico che assicuri la gestione completa del paziente/dei pazienti tossicodipenden­te/i.

Il medico deve considerare il rischio di abuso ed uso improprio (ad es. somministrazione EV), in particolare all'inizio del trattamento.

Diversione:

Buprenorfina può essere usata in modo improprio o abusata in modo simile agli altri oppioidi, legali o illeciti. Alcuni dei rischi dell'uso improprio o dell'abuso comprendono sovradosaggio, diffusione di infezioni virali a trasmissione ematica o infezioni locali e sistemiche, depressione respiratoria e danni epatici. L'uso improprio di buprenorfina da parte di una persona diversa dal paziente per cui era stata prescritta, può portare alla dipendenza di nuovi soggetti che utilizzino la buprenorfina come principale sostanza stupefacente, e può verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente a cui viene prescritto o se non viene protetto dal furto.

Il trattamento sub-ottimale con buprenorfina può portare all'uso improprio da parte del paziente, portando a sovradosaggio o abbandono del trattamento. Un paziente che viene sotto-dosato con buprenorfina può continuare a rispondere ai sintomi di astinenza incontrollati con l'auto-medicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi-ipnotici come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, i medici devono prendere precauzioni appropriate quando prescrivono e forniscono buprenorfina, come evitare la somministrazione da fare a casa troppo presto durante il corso del trattamento, e eseguire le visite di follow-up del paziente con un monitoraggio clinico che sia appropriato alle esigenze del paziente.

La rimozione di Espranor dalla bocca in seguito a somministrazione controllata è virtualmente impossibile a causa della rapida dispersione sulla lingua.

Sindrome di astinenza precipitata :

Iniziando un trattamento a base di buprenorfina, il medico deve essere consapevole delle proprietà di agonista oppioide parziale della buprenorfina e del fatto che la sostanza possa causare una precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall’assunzione dell’ultima dose di eroina o di altro oppioide ad azione rapida, o prima che siano trascorse 24 ore dall’assunzione dell’ultima dose di metadone. Per evitare la sindrome di astinenza precipitata, deve essere eseguita l'induzione con buprenorfina quando vi siano evidenti segni oggettivi di astinenza (vedere paragrafo 4.2). Diversamente, i sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio sub-ottimale.

Il rischio di eventi avversi seri come sovradosaggio o abbandono del trattamento è maggiore se un paziente viene sotto-trattato con Espranor e continua l'auto-medicazione contro l'astinenza con oppioidi, alcol o altri sedativi-ipnotici, in particolare benzodiazepine.

Depressione respiratoria : sono stati segnalati alcuni casi di decesso in seguito a depressione respiratoria in pazienti che assumevano buprenorfina, in modo particolare nel caso in cui sia stata usata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non in accordo con la prescrizione medica. Sono stati segnalati casi di decesso anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressivi, come alcool e altri oppioidi. Se buprenorfina viene somministrata ad individui non dipendenti da oppioidi, che non sono tolleranti agli effetti degli oppioidi, può verificarsi depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con asma o insufficienza respiratoria (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, cuore polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria pre-esistente o cifoscoliosi (curvatura della spina che porta a potenziale mancanza di respiro).

Buprenorfina può provocare depressione respiratoria grave, possibilmente fatale, nei bambini e nelle persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o intenzionale. Ai pazienti deve essere raccomandato di conservare il blister in un luogo sicuro, di non aprire mai il blister in anticipo e di tenerlo fuori dalla portata dei bambini e di altri membri della famiglia, e di non prendere questo medicinale in presenza di bambini. Deve essere contattata immediatamente una unità di emergenza in caso di ingestione accidentale o di sospetto di ingestione.

Epatite ed eventi epatici : sono stati segnalati casi di danni epatici acuti in soggetti dipendenti da oppiacei, sia nelle sperimentazioni cliniche che nelle segnalazioni post marketing relative agli eventi avversi. Lo spettro delle anomalie varia dall’aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche all’insufficienza epatica. In molti casi la presenza di pre-esistenti anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell’epatite B o C, l’uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici, e la contemporanea assunzione di droghe iniettabili possono avere un ruolo causale o contributivo. La presenza dei suddetti fattori deve essere presa in considerazione prima di prescrivere Espranor e durante il trattamento. Qualora si sospetti un evento epatico è necessario condurre un’ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati si può decidere di sospendere con cautela la somministrazione del medicinale, onde prevenire la comparsa di sintomi di astinenza e un nuovo ricorso all’uso di sostanze stupefacenti. Qualora si decida di continuare il trattamento, si deve monitorare attentamente la funzione epatica.

Compromissione epatica

Il metabolismo epatico di buprenorfina può essere alterato in pazienti con compromissione epatica e questo porta ad un aumento delle concentrazioni palsmatiche di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

L'eliminazione renale può essere prolungata poiché il 30% della dose somministrata è eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave danno renale (Clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Depressione del SNC

Questo medicinale può causare sonnolenza, che può essere esacerbata da altri agenti ad azione centrale, come alcol, tranquillanti, sedativi ed ipnotici (vedere paragrafo 4.5).

Gli atleti devono essere informati del fatto che questo medicinale può causare una reazione positiva ai test antidoping.

Questo medicinale contiene aspartame (vedere Paragrafo 2 per la composizione quantitativa). L'aspartame è una fonte di fenilalanina che può essere dannosa per chi è affetto da fenilchetonuria.

Popolazione pediatrica

Espranor non è raccomandato nei bambini con età inferiore a 15 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

A causa della mancanza di dati negli adolescenti (età 15–18 anni), Espranor deve essere usato solo con cautela in questo gruppo di età e deve essere effettuato un più attento monitoraggio durante il trattamento.

Inibitori del CYP3A

I farmaci che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono determinare un aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina. I dosaggi di buprenorfina dei pazienti già sottoposti a trattamento con inibitori dell’enzima CYP3A4 devono essere titolati con cautela, poiché un dosaggio inferiore potrebbe essere sufficiente per tali pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Precauzioni d'impiego

Questo medicinale può causare ipotensione ortostatica.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Gli oppioidi possono elevare la pressione del liquido cerebrospinale, che può provocare convulsioni, quindi gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, altre circostanze in cui la pressione cerebrospinale possa essere aumentata o con storia di convulsioni.

Come per altri oppioidi, si richiede cautela nell'usare buprenorfina in pazienti che presentino trauma cranico, aumento della pressione intracranica, ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza, o cambiamenti nella percezione del dolore come sintomo di malattia, possono interferire con la valutazione del paziente o oscurare la diagnosi o il decorso clinico di una malattia concomitante.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (ad es. malattia di Addison).

E' stato dimostrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale e devono essere usati con cautela in pazienti con disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela negli anziani o nei pazienti debilitati.

Come accade con la morfina, l’uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) può provocare un’esacerbazione degli effetti degli oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Espranor non deve essere assunto con bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol. L'alcol aumenta l'effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7).

Espranor deve essere assunto con cautela insieme a:

– Benzodiazepine: questa associazione può portare a decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto i dosaggi devono essere limitati e la suddetta combinazione deve essere evitata qualora sussista il pericolo di uso scorretto. I pazienti devono essere avvertiti che è estremamente pericoloso auto-somministrare benzodiazepine non prescritte mentre assumono questo medicinale e devono anche essere attenti ad usare benzodiazepine insieme a questo medicinale solo come istruiti dal medico (vedere paragrafo 4.4).

– Altri farmaci ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad esempio metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti del recettore H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate. Questa combinazione aumenta la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l’uso di auto e macchinari.

– Inoltre può essere difficile ottenere un’adeguata analgesia quando si somministra un pieno agonista oppioide a pazienti che ricevono buprenorfina. Pertanto esiste la possibilità di sovradosaggio con un agonista pieno, specialmente nel tentativo di superare l'effetto di agonista parziale di buprenorfina, o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione.

– Il naltrexone è un antagonista degli oppioidi in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina deve essere fortemente evitata a causa dell'interazione potenzialmente pericolosa che può precipitare la comparsa improvvisa di sintomi di astinenza da oppioidi prolungati e intensi.

– Inibitori dell’enzima CYP3A4: uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento sia del Cmax sia dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 70 % e 50 % circa) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con Espranor devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio, se combinati a potenti farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini quali ketoconazolo o itraconazolo).

– Induttori dell’enzima CYP3A4: l’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e della buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento sub-ottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Può essere necessario aggiustare conseguentemente la dose della buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4.

– Uso concomitante degli inibitori della monoaminooosdasi (IMAO): può esacerbare l'effetto degli oppioidi in base all'esperienza con la morfina.

– Al momento non sono state osservate interazioni degne di nota con la cocaina, l’agente più frequentemente utilizzato in associazione con gli oppioidi dai soggetti poliabusatori.

E' stata segnalata una sospetta interazione tra buprenorfina iniezione e fenprocumon, che ha portato a porpora.

Buprenorfina è un inibitore di CYP3A4 in vitro. Il rischio di inibizione in vivo a concentrazioni terapeutiche sembra basso, sebbene non possa essere escluso. Quando buprenorfina viene combinata con substrati di CYP3A4, i livelli plasmatici di questi substrati possono aumentare e possono comparire effetti indesiderati dose-dipendenti. Buprenorfina non inibisce CYP2C19 in vitro. L'effetto inibitorio di buprenorfina su altri enzimi capaci di metabolizzare i substrati nei medicinali non è stato studiato.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del buprenorfina in donne in gravidanza. Studi condotti in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Verso il termine della gravidanza, dosi elevate, anche per breve durata, possono indurre depressione respiratoria nei neonati. La somministrazione prolungata di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può provocare sindrome di astinenza nel neonato (ad esempio, ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta in genere da alcune ore a vari giorni dopo la nascita.

A causa della lunga emivita di buprenorfina, deve essere preso in considerazione il monitoraggio neonatale per parecchi giorni al termine della gravidanza per prevenire il rischio di depressione respiratoria o della sindrome di astinenza nei neonati. Inoltre l'uso di buprenorfina durante la gravidanza deve essere valutato dal medico.

Buprenorfina deve essere usata durante la gravidanza soltanto quando i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Buprenorfina e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Come evidenziato nei ratti, buprenorfina può inibire l’allattamento. Pertanto è necessario interrompere l’allattamento durante il trattamento con Espranor.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di buprenorfina sulla fertilità nell'uomo. Studi negli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità femminile ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Buprenorfina ha un'influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Può causare sonnolenza, capogiro e alterazione della capacità di pensare, soprattutto durante l'induzione del trattamento e l'aggiustamento della dose. Tale effetto è verosimilmente più marcato quando buprenorfina viene assunta insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Pertanto si consiglia cautela nel guidare o nell'usare macchinari pericolosi nel caso buprenorfina possa alterare la capacità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante le sperimentazioni cliniche pivotali erano stipsi e sintomi comunemente associati ad astinenza da oppioidi (cioè insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di convulsioni, vomito, diarrea ed esami della

funzione epatica elevati sono state considerate serie.

Tabella degli effetti indesiderati

La comparsa di effetti indesiderati dipende dalla soglia di tolleranza del paziente, che è maggiore nei tossicodipendenti rispetto alla popolazione generale. La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito è definita usando la seguente convenzione.

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000<1/100)

Raro (≥1/10000, <1/1000)

Molto raro (<1/10000)

Tabella 1: elenco delle reazioni avverse segnalate con l'uso di buprenorfina

Classificazione sistemica organica

Frequenza

Effetto indesiderato

Disturbi del sistema immunitario

Non comune:

Ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Molto comune:

Insonnia

Comune:

Ansia,

Depressione,

Riduzione della libido,

Nervosismo, Pensieri anomali

Non comune:

Sogni anomali

Agitazione, Apatia

Depersonalizza­zione, Dipendenza da farmaci,

Euforia,

Ostilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Emicrania,

Vertigini, Ipertonia, Parestesia, Sonnolenza

Non comune:

Amnesia,

Convulsioni,

Ipercinesia,

Disturbo del linguaggio, Tremore

Patologie dell'occhio

Comune:

Ambliopia, Lacrimazione

Non comune:

Congiuntivite, Miosi

Patologie vascolari

Comune:

Ipertensione, Vasodilatazione

Non comune:

Ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune:

Tosse

Non comune:

Asma, Dispnea, Sbadiglio

Patologie gastrointestinali

Molto comune:

Stipsi, Nausea

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Tabella

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Tabella

Descrizione di altre reazioni avverse selezionate osservate nel periodo successivo alla commercializza­zione

Di seguito è riportato un riassunto di altre segnalazioni di eventi avversi post-marketing che sono considerati seri o altrimenti degni di nota, alcuni dei quali possono essere stati osservati solo con buprenorfina da sola nel trattamento della dipendenza da oppioidi:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4.9 sovradosaggio

Sintomi: la depressione respiratoria secondaria a depressione del sistema nervoso centrale è il sintomo principale che richiede intervento in caso di sovradosaggio perché può portare ad arresto respiratorio e decesso. Segni di sovradosaggio possono anche comprendere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Trattamento: si devono istituire misure di supporto generali comprendenti un attento monitoraggio dello status respiratorio e cardiaco del paziente. Deve essere effettuato il trattamento sintomatico della depressione respiratoria, mettendo in atto misure generali di rianimazione. La pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata devono essere assicurate. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione.

Se il paziente vomita, devono essere messe in atto le misure necessarie a prevenire l'aspirazione del vomito.

È consigliato l'uso di un antagonista degli oppioidi (ad es. naloxone) nonostante il modesto effetto che può avere nel contrastare i sintomi respiratori della buprenorfina rispetto a quello esercitato nei confronti di agonisti completi degli oppioidi. Nel determinare la durata del trattamento necessario per contrastare gli effetti di un sovradosaggio si deve prendere in considerazione la lunga durata d'azione di Espranor. II naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, producendo la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati, pertanto può essere necessaria una infusione continua. Se l'infusione non è possibile, può essere necessario un dosaggio ripetuto con naloxone. La dose di naloxone può arrivare fino a 2 mg e può essere ripetuta ogni 2–3 minuti fino al raggiungimento di una risposta soddisfacente, ma non deve superare una dose iniziale di 10 mg. Le velocità di infusione correnti devono essere titolate in base alla risposta del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07BC01.

La forma di somministrazione di Espranor liofilizzato orale è disegnata per disperdersi rapidamente sulla lingua, generalmente in meno di 15 secondi.

La buprenorfina è un agonista parziale/anta­gonista oppioide che si lega ai recettori μ (mu) e k (kappa) del cervello. La sua attività nella terapia di mantenimento è attribuibile al suo legame lentamente reversibile con il recettore μ che, in un periodo prolungato, minimizza la necessità di droghe nei pazienti tossicodipendenti. Buprenorfina ha dimostrato effetti tetto nel corso di studi di farmacologia clinica, condotti in soggetti con dipendenza da oppioidi, su vari parametri compresi umore positivo, „effetto di benessere“ e depressione respiratoria.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La buprenorfina, se somministrata per via orale, è sottoposta ad una metabolizzazione epatica di primo passaggio con N-dealchilazione e glucuronoconi­ugazione a livello epatico e dell’intestino tenue. L’uso di questo farmaco per via orale è quindi inappropriato.

Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono 70 minuti dopo la somministrazione oromucosale e la relazione dose massima-concentrazione è lineare tra 2 mg e 8 mg.

Distribuzione

L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione e un’emivita di distribuzione compresa tra 2 e 5 ore.

Biotrasformazione ed eliminazione

La buprenorfina è metabolizzata per 14-N-dealchilazione e glucuroconiugazione della molecola di partenza e del metabolita dealchilato. I dati clinici confermano come il CYP3A4 sia responsabile del processo di N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchilbupre­norfina (nota anche come norbuprenorfina) è un agonista oppioide dei recettori μ (mu) con debole attività intrinseca.

L’eliminazione di buprenorfina è bi- o tri-esponenziale, con un’emivita media di eliminazione dal plasma di 32 ore. La buprenorfina viene eliminata nelle feci per escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiuga­ti (70

%), mentre la parte restante viene eliminata con le urine.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno.

Dagli studi di teratologia condotti in ratti e in conigli, si è concluso che buprenorfina non è embriotossica o teratogena e che non ha effetti marcati sul potenziale di svezzamento. Non vi sono stati effetti avversi sulla fertilità o la funzione riproduttiva generale nei ratti, sebbene alla dose intramuscolare più alta (5 mg/kg/giorno) le madri avessero manifestato difficoltà a partorire e vi sia stata un’alta mortalità neonatale.

Si è verificata iperplasia del dotto biliare da minima a moderata associata a fibrosi peribiliare nei cani dopo 52 settimane di somministrazione orale con 75 mg/kg/giorno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Gelatina

Mannitolo

Aspartame (E951)

Aroma di menta (051296 TP0551)

Acido citrico anidro

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature. Conservare nella confezione originale (blister) per proteggere dalla luce e dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in dose unitaria composto da rivestimento in PVC/OPA/Al/OPA/PVC con copertura in Al/PET/carta con 7 o 28 liofilizzati orali, in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ETHYPHARM S.A., 194, Bureaux de la Colline, Bâtiment D 92213, Saint-Cloud Cedex, Francia

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 045657018 – „2 Mg Liofilizzato Orale“ 7 Liofilizzati Orali In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Opa/Al/Opa/Pvc/Al/Pe­t/Carta

AIC 045657020 – „2 Mg Liofilizzato Orale“ 28 Liofilizzati Orali In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Opa/Al/Opa/Pvc/Al/Pe­t/Carta

9.

10.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

1.

Espranor 8 mg liofilizzato orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni liofilizzato orale contiene 8 mg di buprenorfina (come cloridrato).

Ogni liofilizzato orale contiene 2,00 mg di aspartame.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Liofilizzato orale.

Liofilizzato orale di colore bianco-biancastro, di forma circolare con diametro di 16,2 mm, con impresso ‘M8 ’ su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sostitutivo nella dipendenza da oppioidi nell’ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Il trattamento con Espranor liofilizzato orale è indicato negli adulti e negli adolescenti con più di 15 anni di età che abbiano acconsentito ad essere trattati per la dipendenza.

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Grave insufficienza respiratoria

Grave compromissione epatica

Alcolismo acuto o delirium tremens

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Avvertenze

Espranor liofilizzato oraleè raccomandato solo per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Si raccomanda anche che il trattamento sia prescritto da un medico che assicuri la gestione completa del paziente/dei pazienti tossicodipenden­te/i.

Il medico deve considerare il rischio di abuso ed uso improprio (ad es. somministrazione EV) in particolare all'inizio del trattamento.

Diversione:

Buprenorfina può essere usata in modo improprio o abusata in modo simile agli altri oppioidi, legali o illeciti. Alcuni dei rischi dell'uso improprio o dell'abuso comprendono sovradosaggio, diffusione di infezioni virali a trasmissione ematica o infezioni locali e sistemiche, depressione respiratoria e danni epatici. L'uso improprio di buprenorfina da parte di una persona diversa dal paziente per cui era stato prescritto, può portare alla dipendenza di nuovi soggetti che utilizzino la buprenorfina come principale sostanza stupefacente, e può verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente a cui viene prescritto o se non viene protetto dal furto.

Il trattamento sub-ottimale con buprenorfina può portare all'uso improprio da parte del paziente, portando a sovradosaggio o abbandono del trattamento. Un paziente che viene sotto-dosato con buprenorfina può continuare a rispondere ai sintomi di astinenza incontrollati con l'auto-medicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi-ipnotici come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, i medici devono prendere precauzioni appropriate quando prescrivono e forniscono buprenorfina, in modo da evitare la somministrazione da fare a casa troppo presto nel trattamento, e di eseguire le visite di follow-up del paziente con un monitoraggio clinico che sia appropriato alle esigenze del paziente.

La rimozione di Espranor dalla bocca in seguito a somministrazione controllata è virtualmente impossibile a causa della rapida dispersione sulla lingua.

Sindrome di astinenza precipitata :

Iniziando un trattamento a base di buprenorfina, il medico deve essere consapevole delle proprietà di agonista oppioide parziale della buprenorfina e del fatto che la sostanza possa causare una precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall’assunzione dell’ultima dose di eroina o di altro oppioide ad azione rapida, o prima che siano trascorse 24 ore dall’assunzione dell’ultima dose di metadone. Per evitare la sindrome di astinenza precipitata, deve essere eseguita l'induzione con buprenorfina quando siano evidenti segni oggettivi di astinenza (vedere paragrafo 4.2). Diversamente, i sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio sub-ottimale.

Il rischio di eventi avversi seri come sovradosaggio o abbandono del trattamento è maggiore se un paziente viene sotto-trattato con Espranor e continua l'auto-medicazione contro l'astinenza con oppioidi, alcol o altri sedativi-ipnotici, in particolare benzodiazepine.

Depressione respiratoria : sono stati segnalati alcuni casi di decesso in seguito a depressione respiratoria in pazienti che assumevano buprenorfina, in modo particolare nel caso in cui sia stata usata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non in accordo con la prescrizione medica. Sono stati segnalati casi di decesso anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressivi, come alcool e altri oppioidi. Se buprenorfina viene somministrata ad individui non dipendenti da oppioidi, che non sono tolleranti agli effetti degli oppioidi, può verificarsi depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con asma o insufficienza respiratoria (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, cuore polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria pre-esistente o cifoscoliosi (curvatura della spina che porta a potenziale mancanza di respiro).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Buprenorfina può provocare depressione respiratoria grave, possibilmente fatale, nei bambini e nelle persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o intenzionale. Ai pazienti deve essere raccomandato di conservare il blister in un luogo sicuro, di non aprire mai il blister in anticipo e di tenerlo fuori dalla portata dei bambini e di altri membri della famiglia, e di non prendere questo medicinale in presenza di bambini. Deve essere contattata immediatamente una unità di emergenza in caso di ingestione accidentale o di sospetto di ingestione.

Epatite ed eventi epatici : sono stati segnalati casi di danni epatici acuti in soggetti dipendenti da oppiacei, sia nelle sperimentazioni cliniche che nelle segnalazioni di eventi avversi pervenute in seguito alla commercializzazione del farmaco. Lo spettro delle anomalie varia dall’aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche all’insufficienza epatica. In molti casi la presenza di pre-esistenti anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell’epatite B o C, l’uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici, e la contemporanea assunzione di droghe iniettabili possono avere un ruolo causale o contributivo. La presenza dei suddetti fattori deve essere presa in considerazione prima di prescrivere Espranor e durante il trattamento. Qualora si sospetti un evento epatico è necessario condurre un’ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati si può decidere di sospendere con cautela la somministrazione del medicinale, onde prevenire la comparsa di sintomi di astinenza e un nuovo ricorso all’uso di sostanze stupefacenti. Qualora si decida di continuare il trattamento, si deve monitorare attentamente la funzione epatica.

Compromissione epatica

Il metabolismo epatico di buprenorfina può essere alterato in pazienti con compromissione epatica e questo porta ad un aumento delle concentrazioni palsmatiche di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

L'eliminazione renale può essere prolungata poiché il 30% della dose somministrata è eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave danno renale (Clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Depressione del SNC

Questo medicinale può causare sonnolenza, che può essere esacerbata da altri agenti ad azione centrale, come alcol, tranquillanti, sedativi ed ipnotici (vedere paragrafo 4.5).

Gli atleti devono essere informati del fatto che questo medicinale può causare una reazione positiva ai test anti-doping.

Questo medicinale contiene aspartame (vedere Paragrafo 2 per la composizione quantitativa). L'aspartame è una fonte di fenilalanina che può essere dannosa per chi è affetto da fenilchetonuria Popolazione pediatrica

Espranor non è raccomandato nei bambini con età inferiore a 15 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

A causa della mancanza di dati negli adolescenti (età 15–18 anni), Espranor deve essere usato con cautela in questo gruppo di età e deve essere effettuato un più attento monitoraggio durante il trattamento.

Inibitori del CYP3A

I farmaci che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono determinare un aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina. I dosaggi di buprenorfina dei pazienti già sottoposti a trattamento con inibitori dell’enzima CYP3A4 devono essere titolati con

cautela, poiché un dosaggio inferiore potrebbe essere sufficiente per tali pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Precauzioni d'impiego

Questo medicinale può causare ipotensione ortostatica.

Gli oppioidi possono elevare la pressione del liquido cerebrospinale, che può provocare convulsioni, quindi gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, altre circostanze in cui la pressione cerebrospinale può essere aumentata o con storia di convulsioni.

Come per altri oppioidi, si richiede cautela nell'usare buprenorfina in pazienti che presentino trauma cranico, aumento della pressione intracranica, ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, le alterazioni del livello di coscienza, o i cambiamenti nella percezione del dolore come sintomo di malattia, possono interferire con la valutazione del paziente o oscurare la diagnosi o il decorso clinico di una malattia concomitante.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (ad es. malattia di Addison).

E' stato dimostrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale e devono essere usati con cautela in pazienti con disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela negli anziani o nei pazienti debilitati.

Come accade con la morfina, l’uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) può provocare un’esacerbazione degli effetti degli oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Espranor non deve essere assunto con bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol. L'alcol aumenta l'effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7).

Espranor deve essere assunto con cautela insieme a:

– Benzodiazepine: questa associazione può portare a decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto i dosaggi devono essere limitati e la suddetta combinazione deve essere evitata qualora sussista il pericolo di uso scorretto. I pazienti devono essere avvertiti che è estremamente pericoloso auto-somministrare benzodiazepine non prescritte mentre assumono questo medicinale, e devono anche essere attenti ad usare benzodiazepine insieme a questo medicinale solo come istruiti dal medico (vedere paragrafo 4.4).

– Altri farmaci ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad esempio metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti del recettore H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate. Questa combinazione aumenta la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l’uso di auto e macchinari.

– Inoltre può essere difficile ottenere un'adeguata analgesia quando si somministra un agonista oppioide completo nei pazienti che ricevono buprenorfina. Esiste pertanto la possibilità di sovradosaggio con un pieno antagonista, specialmente nel tentativo di superare l'effetto di agonista parziale di buprenorfina, o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione.

– Il naltrexone è un antagonista degli oppioidi in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina deve essere fortemente evitata a causa dell'interazione potenzialmente pericolosa che può causare l’improvvisa comparsa o di sintomi di astinenza da oppioidi prolungati e intensi.

– Inibitori dell’enzima CYP3A4: uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento sia del Cmax sia dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 70 % e 50 % circa) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con Espranor devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio, se combinati a potenti farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini quali ketoconazolo o itraconazolo).

Induttori dell’enzima CYP3A4: l’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e della buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina, se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Può essere necessario aggiustare conseguentemente la dose della buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4.

– Uso concomitante degli inibitori della monoaminooosdasi (IMAO): può esacerbare l'effetto degli oppioidi in base all'esperienza con la morfina.

– Al momento non sono state osservate interazioni degne di nota con la cocaina, l’agente più frequentemente utilizzato in associazione con gli oppioidi dai soggetti poliabusatori.

E' stata segnalata una sospetta interazione tra buprenorfina iniezione e fenprocumon, che ha portato a porpora.

Buprenorfina è un inibitore di CYP3A4 in vitro. Il rischio di inibizione in vivo a concentrazioni terapeutiche sembra basso, sebbene non possa essere escluso. Quando buprenorfina viene combinata con substrati di CYP3A4 i livelli plasmatici di questi substrati possono aumentare e possono comparire effetti indesiderati dose-dipendenti. Buprenorfina non inibisce CYP2C19 in vitro. L'effetto inibitorio di buprenorfina su altri enzimi capaci di metabolizzare i substrati nei medicinali non è stato studiato.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della buprenorfina in donne in gravidanza. Studi condotti in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Verso il termine della gravidanza, la somministrazione di dosi elevate, anche se per brevi periodi, può indurre depressione respiratoria nei neonati. La somministrazione prolungata di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può provocare sindrome di astinenza nel neonato (ad esempio, ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta in genere da alcune ore a vari giorni dopo la nascita. A causa della lunga emivita di buprenorfina, deve essere preso in considerazione il monitoraggio neonatale per parecchi giorni al termine della gravidanza per prevenire il rischio di depressione respiratoria o della sindrome di astinenza nei neonati. Inoltre l'uso di buprenorfina durante la gravidanza deve essere valutato dal medico. Buprenorfina deve essere usata durante la gravidanza soltanto quando i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Buprenorfina e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Come evidenziato nei ratti, buprenorfina può potenzialmente inibire l’allattamento. Pertanto è necessario interrompere l’allattamento durante il trattamento con Espranor.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di buprenorfina sulla fertilità nell'uomo. Studi negli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità femminile ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Buprenorfina ha un'influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Può causare sonnolenza, capogiro e alterazione della capacità di pensare, soprattutto durante l'induzione del trattamento e l'aggiustamento della dose. Tale effetto è verosimilmente più marcato quando buprenorfina viene assunta insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Pertanto si consiglia cautela nel guidare o nell'usare macchinari pericolosi nel caso buprenorfina possa alterare la capacità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante le sperimentazioni cliniche pivotali erano stipsi e sintomi comunemente associati ad astinenza da oppioidi (cioè insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di convulsioni, vomito, diarrea ed esami della funzione epatica elevati sono state considerate serie.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La comparsa di effetti indesiderati dipende dalla soglia di tolleranza del paziente, che è maggiore nei tossicodipendenti rispetto alla popolazione generale. La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito è definita usando la seguente convenzione.

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10000, <1/1000)

Molto raro (<1/10000)

Tabella 1: elenco delle reazioni avverse segnalate con l'uso di buprenorfina

Classificazione sistemica organica

Frequenza

Effetti indesiderati

Disturbi del sistema immunitario

Non comune:

Ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Molto comune:

Insonnia

Comune:

Ansia,

Depressione,

Riduzione della libido, Nervosismo

Pensieri anomali,

Non comune:

Sogni anomali

Agitazione,

Apatia

Depersonalizza­zione, Dipendenza da farmaci,

Euforia,

Ostilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Emicrania, Capogiri, Ipertonia, Parestesia, Sonnolenza

Non comune:

Amnesia, Convulsioni, Ipercinesia,

Disturbo del linguaggio, Tremore

Patologie dell'occhio

Comune:

Ambliopia, Lacrimazione

Non comune:

Congiuntivite, Miosi

Patologie vascolari

Comune:

Ipertensione, Vasodilatazione

Non comune:

Ipotensione

Patologie respiratorie,

Comune:

Tosse

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Classificazione sistemica

E Fff reqtt ui e i nn zd aesiderati osse

rv Ea fft ei tti in ins dt eu sd idi ec rl ain tiici e in studi

Po ar tg oa lon gic iea dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune:

Amenorrea,

Disturbo dell’eiaculazione,

Menorragia, Metrorragia

Patologie sistemiche

Molto comune:

Sindrome di astinenza da farmaci

Comune:

Astenia,

Dolore toracico,

Brividi, Piressia, Malessere, Dolore,

Edema periferico

Non comune:

Ipotermia

Esami diagnostici

Comune:

Test della funzione epatica anorma Diminuzione di peso

Non comune:

Aumento della creatinina ematica

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune:

Lesione

Non comune:

Colpo di calore

Le reazioni avverse al farmaco più comuni segnalate durante la sorveglianza post-marketing sono incluse nella Tabella 1.

Descrizione di altre reazioni avverse selezionate osservate dopo la commercializzazione del farmaco

Di seguito è riportato un riassunto di altre segnalazioni di eventi avversi osservati dopo la commercializzazione del farmaco, che sono considerati seri o altrimenti degni di nota, alcuni dei quali possono essere stati osservati solo con buprenorfina somministrata da sola nel trattamento della dipendenza da oppioidi:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov,.it/…nt/segnalazi oni-reazioni-avverse

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: la depressione respiratoria secondaria a depressione del sistema nervoso centrale è il sintomo principale che richiede intervento in caso di sovradosaggio perché può portare ad arresto respiratorio e decesso. Segni di sovradosaggio possono anche comprendere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Trattamento: si devono istituire misure di supporto generali comprendenti un attento monitoraggio dello status respiratorio e cardiaco del paziente. Deve essere effettuato il trattamento sintomatico della depressione respiratoria, mettendo in atto misure generali di rianimazione. La pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata devono essere assicurate. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione.

Se il paziente vomita, devono essere messe in atto le misure necessarie a prevenire l'aspirazione del vomito.

È consigliato l'uso di un antagonista degli oppioidi (ad es. naloxone) nonostante il modesto effetto che può avere nel contrastare i sintomi respiratori della buprenorfina rispetto a quello esercitato nei confronti di agonisti completi degli oppioidi. Nel determinare la durata del trattamento necessario per contrastare gli effetti di un sovradosaggio si deve prendere in considerazione la lunga durata d'azione di Espranor. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, causando la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati, pertanto può essere necessaria una infusione continua. Se l'infusione non è possibile, può essere necessario un dosaggio ripetuto con naloxone. La dose di naloxone può arrivare fino a 2 mg e può essere ripetuta ogni 2–3 minuti fino al raggiungimento di una risposta soddisfacente, ma non deve superare una dose iniziale di 10 mg. Le velocità di infusione correnti devono essere titolate in base alla risposta del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07BC01.

La forma di somministrazione di Espranor liofilizzato orale è disegnata per disperdersi rapidamente sulla lingua, generalmente in meno di 15 secondi.

La buprenorfina è un agonista parziale /antagonista oppioide che si lega ai recettori μ (mu) e k (kappa) del cervello. La sua attività nella terapia di mantenimento è attribuibile al suo legame lentamente reversibile con il recettore μ che, in un periodo prolungato, minimizza la necessità di droghe nei pazienti tossicodipendenti. Buprenorfina ha dimostrato effetti tetto nel corso di studi di farmacologia clinica condotti in soggetti con dipendenza da oppioidi, su vari parametri compresi umore positivo, „effetto di benessere“ e depressione respiratoria.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La buprenorfina, se somministrata per via orale, è sottoposta ad una metabolizzazione epatica di primo passaggio con N-dealchilazione e glucuronoconi­ugazione a livello epatico e dell’intestino tenue. L’uso di questo farmaco per via orale è quindi inappropriato.

Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono 70 minuti dopo la somministrazione per via oromucosale e la relazione dose massima-concentrazione è lineare tra 2 mg e 8 mg.

Distribuzione

L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione e un’emivita di distribuzione compresa tra 2 e 5 ore.

Biotrasformazione ed eliminazione

La buprenorfina è metabolizzata per 14-N-dealchilazione e glucuroconiugazione della molecola di partenza e del metabolita dealchilato. I dati clinici confermano come il CYP3A4 sia responsabile del processo di N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchilbupre­norfina (nota anche come norbuprenorfina) è un agonista oppioide dei recettori μ (mu) con debole attività intrinseca.

L’eliminazione di buprenorfina è bi- o tri-esponenziale, con un'emivita media di eliminazione dal plasma di 32 ore. La buprenorfina viene eliminata nelle feci per escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70 %), mentre la parte restante viene eliminata con le urine.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno.

Dagli studi di teratologia condotti in ratti e in conigli, si è concluso che buprenorfina non è embriotossica o teratogena e che non ha effetti marcati sul potenziale di svezzamento. Non vi sono stati effetti avversi sulla fertilità o la funzione riproduttiva generale nei ratti, sebbene alla dose intramuscolare più alta (5 mg/kg/giorno) le madri evessero manifestato difficoltà a partorire e vi sia stata un'alta mortalità neonatale.

Si è verificata iperplasia del dotto biliare da minima a moderata associata a fibrosi peribiliare nei cani dopo 52 settimane di somministrazione orale con 75 mg/kg/giorno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Gelatina

Mannitolo

Aspartame (E951)

Aroma di menta (051296 TP0551)

Acido citrico anidro

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature. Conservare nella confezione originale (blister) per proteggere dalla luce e dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in dose unitaria composto da rivestimento con copertura in Al/PET/carta con 7 o 28 liofilizzati orali, in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ETHYPHARM S.A., 194, Bureaux de la Colline, Bâtiment D 92213, Saint-Cloud Cedex, Francia

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: