ENTRESTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 24,3 mg di sacubitril e 25,7 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico).

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 48,6 mg di sacubitril e 51,4 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico).

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 97,2 mg di sacubitril e 102,8 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore bianco violaceo, ovaloide, biconvessa, con bordi smussati, non divisibile, con impresso “NVR” su un lato e “LZ” sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore giallo pallido, ovaloide, biconvessa, con bordi smussati, non divisibile con impresso “NVR” su un lato e “L1” sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore rosa chiaro, ovaloide, biconvessa, con bordi smussati, non divisibile, con impresso “NVR” su un lato e “L11” sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 15,1 mm x 6,0 mm.

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4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Entresto è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Entresto è una compressa da 49 mg/51 mg due volte al giorno, ad eccezione delle condizioni descritte di seguito. La dose deve essere raddoppiata ogni 2–4 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale di una compressa da 97 mg/103 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilità del paziente (vedere paragrafo 5.1).

Se i pazienti manifestano problemi di tollerabilità (pressione arteriosa sistolica [PAS] ≤95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disfunzione renale), si raccomanda un aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, la temporanea riduzione della dose o l’interruzione di Entresto (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio PARADIGM HF, Entresto è stato somministrato in associazione ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca, al posto di un ACE inibitore o di un altro bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) (vedere paragrafo 5.1). Vi è una limitata esperienza in pazienti che non stanno assumendo un ACE inibitore o un ARB o che stanno assumendo basse dosi di questi medicinali, pertanto in questi pazienti sono raccomandati un dosaggio iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno e un lento incremento della dose (raddoppio della dose ogni 3–4 settimane) (vedere “Titration” nel paragrafo 5.1).

Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livello sierico di potassio >5,4 mmol/l o con PAS <100 mmHg (vedere paragrafo 4.4). Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata per i pazienti con PAS da ≥100 a 110 mmHg.

Entresto non deve essere somministrato in associazione con un ACE inibitore o un ARB. A causa del rischio potenziale di angioedema quando è utilizzato in concomitanza con un ACE inibitore, non deve essere iniziato per almeno 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Il valsartan contenuto in Entresto ha una biodisponibilità maggiore rispetto al valsartan in altre formulazioni in compressa in commercio (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso venga dimenticata una dose, il paziente deve assumere la dose successiva quando previsto. La divisione o la frantumazione delle compresse non sono raccomandate.

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Popolazioni speciali

Anziani

La dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano.

Compromissione renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (Velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60–90 ml/min/1,73 m2). Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata nei pazienti con moderata compromissione renale (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2). Poiché c’è una esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 5.1), Entresto deve essere usato con cautela e si raccomanda una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno. Non vi è esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l’uso di Entresto non è raccomandato.

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose quando Entresto è somministrato a pazienti con lieve compromissione epatica (classificazione Child-Pugh A). Vi è una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT più di due volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Entresto deve essere usato con cautela in questi pazienti e la dose iniziale raccomandata è 24 mg/26 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Entresto è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (classificazione Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Entresto in bambini e adolescenti di età inferiore a18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Entresto può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere di acqua.

4.3 controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 Uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Entresto non deve essere

somministrato fino a 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore.

 Storia nota di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB (vedere

paragrafo 4.4).

 Angioedema ereditario o idiopatico (vedere paragrafo 4.4).

 Uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o in pazienti

con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

 Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafo 4.2).

 Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

 L’associazione di sacubitril/val­sartan con un ACE inibitore è controindicata a causa

dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con ACE inibitore. Se il trattamento con sacubitril/val­sartan viene interrotto, la terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

 L’associazione di sacubitril/val­sartan con inibitori diretti della renina come aliskiren non è

raccomandata (vedere paragrafo 4.5). L’associazione di sacubitril/val­sartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

 Entresto contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale

contenente ARB (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Ipotensione

Il trattamento non deve essere iniziato a meno che il valore della PAS sia ≥100 mmHg. I pazienti con PAS <100 mmHg non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti trattati con sacubitril/val­sartan durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8), specialmente in pazienti di età ≥65 anni, in pazienti con malattia renale e in pazienti con bassa PAS (<112 mmHg). Quando si inizia la terapia o durante la titolazione della dose di sacubitril/val­sartan, la pressione del sangue deve essere monitorata di routine. Se si verifica ipotensione, si raccomanda una temporanea riduzione della dose o la sospensione di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafo 4.2). Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio dei diuretici, degli antipertensivi concomitanti e il trattamento di altre cause di ipotensione (es. ipovolemia). È più probabile che l’ipotensione sintomatica insorga se il paziente è stato volume depleto, es. da terapia diuretica, restrizioni saline dietetiche, diarrea o vomito. La deplezione di sodio e/o volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con sacubitril/val­sartan, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico di volume.

Compromissione della funzione renale

La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve comprendere sempre l’esame della funzione renale. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono più a rischio di sviluppare ipotensione (vedere paragrafo 4.2). C’è un’esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (GFR stimata<30 ml/min/1,73m2) e questi pazienti possono presentare il rischio più elevato di ipotensione (vedere paragrafo 4.2). Non vi è esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l’uso di sacubitril/val­sartan non è raccomandato.

Peggioramento della funzione renale

L’uso di sacubitril/val­sartan può essere associato a una diminuzione della funzione renale. Il rischio può essere ulteriormente aumentato dalla disidratazione o dall’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). La riduzione della dose deve essere considerata nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale.

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Iperkaliemia

Il trattamento non deve essere iniziato se il livello sierico di potassio è >5,4 mmol/l. L’uso di sacubitril/val­sartan può essere associato a un aumento del rischio di iperkaliemia, anche se può verificarsi ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico, specialmente nei pazienti che presentano fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito o ipoaldosteronismo o sono in dieta ad alto contenuto di potassio o in trattamento con antagonisti dei mineralcorticoidi (vedere paragrafo 4.2). Se i pazienti manifestano un’iperkaliemia clinicamente rilevante, si raccomanda l’aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti o la temporanea riduzione della dose o la sospensione. Se il livello di potassio sierico è >5,4 mmol/l, si deve considerare l’interruzione.

Angioedema

È stato riportato angioedema in pazienti trattati con sacubitril/val­sartan. Se si manifesta angioedema, sacubitril/val­sartan deve essere immediatamente sospeso e si deve instaurare una terapia appropriata e il monitoraggio fino a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi. Non deve essere somministrato di nuovo. In casi di angioedema confermato dove il gonfiore è stato limitato al viso e alle labbra, in generale la condizione si è risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie aeree, si deve subito somministrare una terapia appropriata, es. soluzione di adrenalina 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml) per via sottocutanea e/o misure necessarie per assicurare la pervietà delle vie aeree.

Non sono stati studiati pazienti con una precedente storia di angioedema. Poiché essi possono essere a maggior rischio di angioedema, si raccomanda cautela se sacubitril/val­sartan è usato in questi pazienti. Sacubitril/val­sartan è controindicato in pazienti con una storia nota di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB o con angioedema ereditario o idiopatico (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti di razza nera hanno una maggiore suscettibilità a sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con stenosi dell’arteria renale

Sacubitril/val­sartan può aumentare i livelli di urea ematica e di creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale o unilaterale dell’arteria renale. In pazienti con stenosi dell’arteria renale si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Pazienti con classificazione funzionale NYHA IV

Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con sacubitril/val­sartan nei pazienti con classificazione funzionale NYHA IV a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione.

Peptide natriuretico di tipo B (BNP)

Il BNP non è un marcatore adeguato dell’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan perché è un substrato della neprilisina (vedere paragrafo 5.1).

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Pazienti con compromissione epatica

Vi è una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT più di due volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti, l’esposizione può essere aumentata e la sicurezza non è stabilità. Pertanto si raccomanda cautela quando è usato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Sacubitril/val­sartan è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare o colestasi (classificazione Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3).

Disturbi psichiatrici

Eventi di natura psichiatrica come allucinazioni, paranoia e disturbi del sonno, nel contesto di eventi psicotici, sono stati associati all'uso di sacubitril/val­sartan. Se un paziente manifesta tali eventi, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con sacubitril/val­sartan.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con conseguente controindicazione

ACE inibitori

L’uso concomitante di sacubitril/val­sartan e ACE inibitori è controindicato in quanto l’inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. Sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con ACE inibitore. La terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Aliskiren

L’uso concomitante di sacubitril/val­sartan e medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3). L’associazione di sacubitril/val­sartan con inibitori diretti della renina come aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La combinazione di sacubitril/val­sartan con aliskiren è potenzialmente associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Interazioni con conseguente uso concomitante non raccomandato

Sacubitril/val­sartan contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafo 4.4).

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Interazioni che richiedono precauzioni

Substrati di OATP1B1 e OATP1B3, es. statine

Dati in vitro indicano che sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Entresto può pertanto aumentare l’esposizione sistemica dei substrati di OATP1B1 e OATP1B3 come le statine. La co-somministrazione di sacubitril/val­sartan ha aumentato la Cmax di atorvastatina e dei suoi metaboliti fino a 2 volte e l’AUC fino a 1,3 volte. Si deve prestare cautela quando sacubitril/val­sartan è co-somministrato con le statine. Quando simvastatina e Entresto sono stati co-somministrati, non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti.

Inibitori della PDE5 incluso sildenafil

In pazienti con ipertensione l’aggiunta di una dose singola di sildenafil a sacubitril/val­sartan allo stato stazionario è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione di sacubitril/val­sartan. Pertanto si deve prestare cautela quando si inizia sildenafil o un altro inibitore della PDE5 in pazienti trattati con sacubitril/val­sartan.

Potassio

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti (come eparina) può portare ad aumenti del potassio e della creatinina sierica. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico se sacubitril/val­sartan è co-somministrato con questi agenti (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

In pazienti anziani, in pazienti volume depleti (inclusi quelli in terapia con diuretici) o in pazienti con funzione renale compromessa, l’uso concomitante di sacubitril/val­sartan e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando si inizia o si modifica il trattamento di sacubitril/val­sartan in pazienti che stanno assumendo in concomitanza FANS (vedere paragrafo 4.4).

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, sacubitril/val­sartan incluso, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Pertanto, questa associazione non è raccomandata. Se l’uso dell’associazione risultasse necessario, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio potrebbe essere ulteriormente incrementato.

Furosemide

La co-somministrazione di sacubitril/val­sartan e furosemide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di sacubitril/val­sartan ma ha ridotto la Cmax e l’AUC della furosemide del 50% e del 28%, rispettivamente. Mentre non c’è stato alcun cambiamento rilevante del volume delle urine, l’escrezione urinaria di sodio è stata ridotta entro 4 ore e 24 ore dopo la co-somministrazione. La dose media giornaliera di furosemide è rimasta invariata dal basale fino alla fine dello studio PARADIGM HF nei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan.

Nitrati, es. nitroglicerina

Non vi è stata interazione farmacologica tra sacubitril/val­sartan e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa. La co-somministrazione di nitroglicerina e sacubitril/val­sartan è stata associata a una differenza di trattamento di 5 battiti/minuto nella frequenza cardiaca rispetto alla somministrazione della sola nitroglicerina. Un simile effetto sulla frequenza cardiaca si può manifestare quando sacubitril/val­sartan è co-somministrato con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

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Trasportatori OATP1B1 e OATP1B3

Il metabolita attivo di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto la co-somministrazione di sacubitril/val­sartan con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (es. rifampicina, ciclosporina), OAT1 (es. tenofovir, cidofovir) o di MRP2 (es. ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica di LBQ657 o di valsartan. Si deve prestare appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi medicinali.

Metformina

La co-somministrazione di sacubitril/val­sartan e metformina ha ridotto sia la Cmax sia l’AUC di metformina del 23%. La rilevanza clinica di queste evidenze non è nota. Pertanto, quando si inizia la terapia con sacubitril/val­sartan in pazienti in trattamento con metformina, si deve valutare lo stato clinico del paziente.

Interazioni non significative

Non sono state osservate interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti quando sacubitril/val­sartan è stato co-somministrato con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o una combinazione di levonorgestrel/e­tinil estradiolo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso di sacubitril/val­sartan non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Valsartan

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con ARBs, un simile rischio può esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARB. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARBs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con ARBs durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ARBs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARBs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafo 4.3).

Sacubitril

Non vi sono dati sull’uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Sacubitril/val­sartan

Non vi sono dati sull’uso di sacubitril/val­sartan in donne in gravidanza. Studi in animali con sacubitril/val­sartan hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

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Allattamento

Non è noto se sacubitril/val­sartan sia escreto nel latte materno. I componenti di Entresto, sacubitril e valsartan, sono stati escreti nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale rischio di reazioni avverse in neonati/infanti allattati, questo non è raccomandato durante l’allattamento. Si deve decidere se rinunciare all’allattamento al seno o sospendere la somministrazione di Entresto durante l’allattamento, tenendo in considerazione l’importanza del trattamento con sacubitril/val­sartan per la madre.

Fertilità

Non vi sono dati disponibili sull’effetto di sacubitril/val­sartan sulla fertilità umana. Non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in studi con il medicinale nei ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sacubitril/val­sartan altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari si deve considerare che possono occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con sacubitril/val­sartan sono state ipotensione (17,6%), iperkaliemia (11,6%) e compromissione renale (10,1%) (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato angioedema in pazienti trattati con sacubitril/val­sartan (0,5%) (vedere la descrizione di eventi avversi selezionati).

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Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordini di frequenza, partendo dalle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse

*Vedere la descrizione di reazioni avverse selezionate

Allucinazioni visive ed uditive incluse

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Angioedema

Angioedema è stato riportato in pazienti trattati con sacubitril/val­sartan. Nello studio PARADIGM-HF, angioedema è stato riportato nello 0,5% dei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con enalapril. Una maggiore incidenza di angioedema è stata osservata nei pazienti di razza nera trattati con sacubitril/val­sartan (2,4%) e enalapril (0,5%) (vedere paragrafo 4.4).

Iperkaliemia e potassio sierico

Nello studio PARADIGM-HF, iperkaliemia e concentrazioni di potassio sierico >5,4 mmol/l sono state riportate nell’11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente.

Pressione arteriosa

Nello studio PARADIGM-HF, ipotensione e pressione arteriosa sistolica bassa clinicamente rilevante (<90 mmHg e diminuzione dal basale >20 mmHg) sono state riportate nel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan rispetto all’11,9% e il 2,67% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente.

Compromissione renale

Nello studio PARADIGM-HF, una compromissione renale è stata riportata nel 10,1% dei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan e nell’11.5% dei pazienti trattati con enalapril.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteilsistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. Una dose singola di 583 mg di sacubitril/617 mg di valsartan e dosi multiple di Entresto 437 mg di sacubitril/463 mg di valsartan (14 giorni) sono state studiate in volontari sani e sono state ben tollerate.

Il sintomo più probabile di un sovradosaggio è l’ipotensione, a causa dell’effetto di riduzione pressoria di sacubitril/val­sartan. Si deve fornire un trattamento sintomatico.

È improbabile che il medicinale sia rimosso dall’emodialisi a causa del forte legame con le proteine (vedere paragrafo 5.2).

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBs), altre associazioni, codice ATC: C09DX04

Meccanismo d’azione

Sacubitril/val­sartan mostra di possedere il meccanismo di azione di un inibitore della neprilisina e del recettore dell’angiotensina mediante l’inibizione simultanea della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) tramite LBQ657, il metabolita attivo del profarmaco sacubitril, e mediante il blocco del recettore dell’angiotensina II tipo-1 (AT1) tramite valsartan. I benefici cardiovascolari complementari di sacubitril/val­sartan in pazienti con insufficienza cardiaca sono attribuiti all’incremento dei peptidi degradati dalla neprilisina, come i peptidi natriuretici (NP), tramite LBQ657 e alla simultanea inibizione degli effetti dell’angiotensina II, tramite valsartan. I NP esercitano i loro effetti mediante l’attivazione dei recettori legati alla membrana accoppiati all’enzima guanilil ciclasi, causando un aumento delle concentrazioni del secondo messaggero, guanosina monofosfato ciclica (cGMP), che può portare a vasodilatazione, natriuresi e diuresi, aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale, inibizione del rilascio di renina e di aldosterone, riduzione dell’attività simpatica ed effetti antiipertrofici e antifibrotici.

Valsartan inibisce gli effetti dannosi cardiovascolari e renali dell’angiotensina II mediante il blocco selettivo del recettore AT1 e inibisce anche il rilascio di aldosterone dipendente dall’angiotensina II. Ciò previene l’attivazione mantenuta nel tempo del sistema renina-angiotensina-aldosterone che potrebbe provocare vasocostrizione, ritenzione di sodio renale e di fluidi, attivazione della crescita cellulare e proliferazione e, di conseguenza, rimodellamento cardiovascolare disadattivo.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di sacubitril/val­sartan sono stati valutati dopo somministrazioni di dosi singole e multiple in soggetti sani e in pazienti con insufficienza cardiaca e sono coerenti con l’inibizione simultanea della neprilisina e con il blocco del RAAS. In uno studio controllato verso valsartan della durata di 7 giorni in pazienti con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), la somministrazione di sacubitril/val­sartan ha determinato un incremento iniziale della natriuresi, un aumento del cGMP nelle urine e una diminuzione dei livelli plasmatici del peptide natriuretico proatriale medio-regionale (MR-proANP) e del frammento N terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) rispetto a valsartan. In uno studio della durata di 21 giorni in pazienti con HFrEF, sacubitril/val­sartan ha aumentato significativamente l’ANP e il cGMP urinario e il cGMP plasmatico, e ha diminuito il NT-proBNP plasmatico, l’aldosterone e l’endotelina-1 rispetto al basale. Il recettore AT1 è stato anche bloccato, come evidenziato dall’aumento dell’attività della renina plasmatica e delle concentrazioni della renina nel plasma. Nello studio PARADIGM-HF, sacubitril/val­sartan ha diminuito il NT-proBNP plasmatico e aumentato il BNP plasmatico e il cGMP urinario rispetto a enalapril. Il BNP non è un marcatore adeguato dell’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan perchè il BNP è un substrato della neprilisina (vedere paragrafo 4.4). Il NT-proBNP non è un substrato della neprilisina e di conseguenza è un marcatore più adeguato.

In uno studio clinico approfondito sul QTc in soggetti sani di sesso maschile, dosi singole di sacubitril/val­sartan 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan e 583 mg di sacubitril/617 mg di valsartan non hanno avuto effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.

La neprilisina è uno dei molteplici enzimi coinvolti nella clearance dell’amiloide-β (Aβ) dal tessuto cerebrale e dal fluido cerebrospinale (CSF). La somministrazione di sacubitril/val­sartan 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan una volta al giorno per due settimane in soggetti sani è stata associata a un aumento della Aβ1–38 nel CSF rispetto al placebo; non ci sono state modifiche delle concentrazioni di Aβ1–40 e 1–42 nel CSF. Non è nota la rilevanza clinica di queste evidenze (vedere paragrafo 5.3).

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Efficacia e sicurezza clinica

I dosaggi di 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg sono indicati in alcune pubblicazioni come 50 mg, 100 mg e 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF, lo studio pilota di fase 3, era uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco su 8.442 pazienti che ha confrontato sacubitril/val­sartan rispetto a enalapril, entrambi somministrati a pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica, classe NYHA II-IV e ridotta frazione di eiezione (frazione di eiezione ventricolare [LVEF] ≤40%, corretta successivamente a ≤35%) in aggiunta ad altra terapia per l’insufficienza cardiaca. L’obiettivo primario era un obiettivo composito di morte cardiovascolare (CV) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF). I pazienti con PAS <100 mmHg, grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) e grave compromissione epatica sono stati esclusi allo screening e pertanto non sono stati studiati prospetticamente.

Prima di partecipare allo studio, i pazienti sono stati trattati con la terapia standard che comprendeva ACE inibitori/ARB (>99%), beta bloccanti (94%), antagonisti dei mineralcorticoidi (58%) e diuretici (82%). La durata media del follow-up è stata 27 mesi e i pazienti sono stati trattati fino a 4,3 anni.

Ai pazienti è stato richiesto di interrompere la terapia in corso con ACE inibitore o con ARB e di entrare in un periodo di run-in sequenziale in singolo cieco durante il quale i pazienti sono stati trattati con enalapril 10 mg due volte al giorno, seguito da un trattamento in singolo cieco con sacubitril/val­sartan 100 mg due volte al giorno, con l’incremento della dose a 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8 per le sospensioni durante questo periodo). I pazienti sono stati quindi randomizzati nel periodo in doppio cieco dello studio durante il quale sono stati trattati con sacubitril/val­sartan 200 mg o con enalapril 10 mg due volte al giorno [sacubitril/val­sartan (n=4.209); enalapril (n=4.233)].

L’età media della popolazione studiata era 64 anni e il 19% era di età pari o superiore ai 75 anni. Al momento della randomizzazione, il 70% dei pazienti era di classe NYHA II, il 24% di classe III e lo 0,7% di classe IV. La LVEF media era 29% e ci sono stati 963 pazienti (11,4%) con una LVEF basale >35% e ≤40%.

Nel gruppo di trattamento con sacubitril/val­sartan, alla fine dello studio il 76% dei pazienti è rimasto in trattamento con la dose ottimale di 200 mg due volte al giorno (dose media giornaliera di 375 mg). Nel gruppo di trattamento con enalapril, alla fine dello studio il 75% dei pazienti è rimasto in trattamento con la dose ottimale di 10 mg due volte al giorno (dose media giornaliera di 18,9 mg).

Sacubitril/val­sartan è stato superiore a enalapril, riducendo il rischio di morte cardiovascolare e le ospedalizzazioni da insufficienza cardiaca al 21,8% rispetto al 26,5% per i pazienti trattati con enalapril. La riduzione assoluta del rischio è stata del 4,7% per l’endpoint composito di morte CV o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF), 3,1% per il solo componente morte CV e 2,8% per il solo componente prima ospedalizzazione per HF. La riduzione del rischio relativo è stata del 20% rispetto a enalapril (vedere Tabella 2). Questo effetto è stato osservato precocemente e si è mantenuto durante la durata dello studio (vedere Figura 1). Entrambi i componenti hanno contribuito alla riduzione del rischio. La morte improvvisa rappresentava il 45% delle morti cardiovascolari ed è stata ridotta del 20% nei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan rispetto ai pazienti trattati con enalapril (HR 0,80, p=0,0082). L’insufficienza di pompa rappresentava il 26% delle morti cardiovascolari ed è stata ridotta del 21% nei pazienti trattati con sacubitril/val­sartan rispetto ai pazienti trattati con enalapril (HR 0,79, p=0,0338).

Questa riduzione del rischio è stata osservata in modo costante in tutti i sottogruppi compresi genere, età, razza, provenienza geografica, classe NYHA (II/III), frazione di eiezione, funzione renale, storia di diabete o di ipertensione, precedente terapia per l’insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale.

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Sacubitril/val­sartan ha migliorato la sopravvivenza con una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause del 2,8% (sacubitril/val­sartan, 17%, enalapril, 19,8%). La riduzione del rischio relativo è stata del 16% rispetto a enalapril (vedere Tabella 2).

per insufficienza cardiaca.

La morte CV comprende tutti i pazienti deceduti fino alla data limite indipendentemente da precedente ospedalizzazione.

p-value 1-coda

♯ Serie complete di analisi

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Tempo alla prima insorgenza di morte CV o di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nello studio

Tempo dalla randomizzazione (giorni)

No. a rischio

Entresto 4187 3922 366­3 3018 2257 1­544 896 249

Enalapril 4212 3883 357­9 2922 2123 1­488 853 236

Tempo all’insorgenza di morte CV nello studio PARADIGM-HF

Tempo dalla randomizzazione (giorni) No. a rischio

Entresto 4187 4056 389­1 3282 2478 1­716 1005 280

Enalapril 4212 4051 386­0 3231 2410 1­726 994 279

TITRATION

TITRATION era uno studio di sicurezza e tollerabilità della durata di 12 settimane condotto in 538 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II-IV) e disfunzione sistolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%) mai trattati con terapia con ACE inibitore o ARB o in trattamento con dosi diverse di ACE inbitori o ARB prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di sacubitril/val­sartan di 50 mg due volte al giorno e sono stati titolati fino a 100 mg due volte al giorno, quindi alla dose ottimale di 200 mg al giorno con uno schema di titolazione di 3 settimane o di 6 settimane.

Un numero maggiore di pazienti che non erano mai stati trattati con precedente terapia con ACE inibitore o ARB o che erano in terapia con basse dosi (equivalente a <10 mg di enalapril/die), sono stati in grado di raggiungere e mantenere la dose di 200 mg di sacubitril/val­sartan quando l’aumento della dose era stato raggiunto in 6 settimane (84,8%) rispetto a 3 settimane (73,6%).

Complessivamente, il 76% dei pazienti ha raggiunto e mantenuto la dose ottimale di sacubitril/val­sartan di 200 mg due volte al giorno senza alcuna interruzione della dose o riduzione del dosaggio per 12 settimane.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con sacubitril/val­sartan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Il valsartan contenuto in sacubitril/val­sartan è più biodisponibile rispetto al valsartan in altre formulazioni in compresse disponibili in commercio; il quantitativo di 26 mg, 51 mg e 103 mg di valsartan in sacubitril/val­sartan è equivalente a 40 mg, 80 mg e 160 mg di valsartan in altre formulazioni in compresse disponibili in commercio, rispettivamente.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, sacubitril/val­sartan si dissocia in valsartan e nel profarmaco sacubitril. Sacubitril è ulteriormente metabolizzato a LBQ657, il metabolita attivo. Questi raggiungono il picco di concentrazione plasmatica in 2 ore, 1 ore e 2 ore, rispettivamente. Si stima che la biodisponibilità assoluta orale di sacubitril e di valsartan sia più del 60% e del 23%, rispettivamente.

A seguito della duplice somministrazione giornaliera di sacubitril/val­sartan, i livelli allo stato stazionario di sacubitril, LBQ657 e valsartan sono raggiunti in tre giorni. Allo stato stazionario, sacubitril e valsartan non si accumulano in modo significativo, mentre LBQ657 ha un accumulo di 1,6 volte. La somministrazione con il cibo non ha un impatto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di sacubitril, LBQ657 e valsartan. Sacubitril/val­sartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Sacubitril, LBQ657 e valsartan sono altamente legati alle proteine plasmatiche (94–97%). Sulla base del confronto tra l’esposizione nel plasma e nel CSF, LBQ657 attraversa la barriera ematoencefalica in misura limitata (0,28%). Il volume medio apparente di distribuzione di valsartan e di sacubitril è stato da 75 litri a 103 litri, rispettivamente.

Biotrasformazione

Sacubitril è prontamente convertito a LBQ657 mediante le carboxilesterasi 1b e 1c; LBQ657 non è ulteriormente metabolizzato in modo significativo. Valsartan è minimamente metabolizzato in quanto solo circa il 20% della dose viene recuperata in forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato di valsartan è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (<10%).

Poichè il metabolismo di sacubitril e di valsartan mediato dall’enzima CYP450 è minimo, non è previsto che la farmacocinetica sia influenzata dalla co-somministrazione con medicinali che abbiano effetto sugli enzimi del CYP450.

Studi sul metabolismo in vitro indicano che il potenziale di interazioni farmacologiche a livello del CYP450 è basso poichè il metabolismo di sacubitril/val­sartan mediato dagli enzimi CYP450 è limitato. Sacubitril/val­sartan non induce o inibisce gli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, il 52–68% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e circa il 13% di valsartan e dei suoi metaboliti sono escreti nelle urine; il 37–48% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e l’86% di valsartan e dei suoi metaboliti sono escreti nelle feci.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan sono eliminati dal plasma con un tempo di dimezzamento di eliminazione medio (T½) di circa 1,43 ore, 11,48 ore e 9,90 ore, rispettivamente.

Linearità/Non linearità

Le farmacocinetiche di sacubitril, LBQ657 e valsartan sono state approssimativamente lineari nell’ambito di un intervallo di dose di sacubitril/val­sartan da 24 mg di sacubitril/26 mg di valsartan a 97 mg di sacubitril/103 mg di valsartan.

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Popolazioni speciali

Anziani

Nei soggetti di età superiore ai 65 anni, l’esposizione a LBQ657 e a valsartan è aumentata del 42% e del 30%, rispettivamente, rispetto a soggetti più giovani.

Compromissione della funzione renale

È stata osservata una correlazione tra la funzione renale e l’esposizione sistemica di LBQ657 in pazienti con compromissione renale da lieve a grave. L’esposizione di LBQ657 in pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) e severa (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) è stata 1,4 volte e 2,2 volte superiore in confronto a pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), che è il gruppo più ampio di pazienti arruolato nello studio PARADIGM-HF). L’esposizione di valsartan è risultata simile in pazienti con compromissione renale moderata e severa in confronto a pazienti con lieve compromissione renale lieve. Non sono stati condotti studi nei pazienti sottoposti a dialisi. Tuttavia LBQ657 e valsartan si legano ampiamente alle proteine plasmatiche e pertanto è improbabile che possano essere eliminati in modo efficace dalla dialisi.

Compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve e a moderata, l’esposizione a sucubitril è aumentata di 1,5 e di 3,4 volte, quella di LBQ657 è aumentata di 1,5 e 1,9 volte e quella di valsartan è aumentata di 1,2 e 2,1 volte, rispettivamente, in confronto a soggetti sani. Tuttavia, in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, le esposizioni di concentrazioni libere di LBQ657 sono aumentate di 1,47 e di 3,08 volte, rispettivamente, e le esposizioni di concentrazioni libere di valsartan sono aumentate di 1,09 e di 2,20 volte, rispettivamente in confronto a soggetti sani.

Sacubitril/val­sartan non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Effetto legato al genere

La farmacocinetica di sacubitril/val­sartan (sacubitril, LBQ657 e valsartan) è risultata simile tra soggetti di sesso maschile e femminile.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici (inclusi gli studi con i componenti sacubitril e valsartan e/o sacubitril/val­sartan) non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità.

Fertilità, riproduzione e sviluppo

Il trattamento di sacubitril/val­sartan durante la fase di organogenesi ha determinato un aumento della mortalità embriofetale nel ratto a dosi ≥49 mg di sacubitril/51 mg di valsartan/kg/die (≤0,72 volte la massima dose raccomandata nell’uomo [MRHD] sulla base dell’AUC) e nel coniglio a dosi ≥4,9 mg di sacubitril/5,1 mg di valsartan/kg/die (2 e 0,03 volte la MRHD sulla base dell’AUC di valsartan e di LBQ657, rispettivamente). È teratogeno sulla base di una bassa incidenza di idrocefalia fetale, associata a dosi tossiche per la madre, che è stata osservata nel coniglio a una dose di sacubitril/val­sartan ≥4,9 mg di sacubitril/5,1 mg di valsartan/kg/die. Anomalie cardiovascolari (principalmente cardiomegalia) sono state osservate nei feti di coniglio a dose non tossica per la madre (1,46 mg di sacubitril/1,54 mg di valsartan/kg/die). Un lieve aumento di due variazioni scheletriche fetali (sternebro deforme, ossificazione bipartita dello sternebro) è stato osservato in conigli a una dose di sacubritil/val­sartan di 4,9 mg di sacubitril/5,1 mg di valsartan/kg/die. Gli effetti avversi embriofetali di sacubitril/val­sartan sono attribuiti all’attività di antagonista del recettore dell’angiotensina (vedere paragrafo 4.6).

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Il trattamento con sacubitril durante la fase di organogenesi ha determinato mortalità embriofetale e tossicità embriofetale (riduzione del peso corporeo fetale e malformazioni scheletriche) nel coniglio a dosi associate a tossicità per la madre (500 mg/kg/die; 5,7 volte la MRHD sulla base dell’AUC di LBQ657).Un lieve ritardo generalizzato di ossificazione è stato osservato a dosi >50⁰ mg/kg/die. Questa evidenza non è considerata come avversa. Non è stata osservata nessuna evidenza di tossicità embriofetale o di teratogenicità nel ratto trattato con sacubitril. Il livello senza effetti avversi osservati di tipo embriofetale (NOAEL) per sacubitril è stato di almeno 750 mg/kg/die nel ratto e 200 mg/kg/die nel coniglio (2,2 volte la MRHD sulla base dell’AUC di LBQ657).

Studi sullo sviluppo pre e post natale nel ratto condotti con alte dosi di sacubitril fino a 750 mg/kg/die (2,2 volte la MRHD sulla base dell’AUC) e con dosi di valsartan fino a 600 mg/kg/die (0,86 volte la MRHD sulla base dell’AUC) indicano che il trattamento con sacubritil/val­sartan durante l’organogenesi, la gravidanza e l’allattamento può influenzare lo sviluppo e la sopravvivenza della prole.

Altre evidenze precliniche

Sacubritil/val­sartan

Gli effetti di sacubritil/val­sartan sulle concentrazioni di amiloide-β nel CSF e nel tessuto cerebrale sono stati valutati in scimmie cynomolgus giovani (2–4 anni) trattate con sacubritil/val­sartan (24 mg di sacubitril/26 mg di valsartan/kg/die) per due settimane. In questo studio, la clearance della Aβ nel CSF in scimmie cynomolgus era ridotta, con aumento dei livelli di Aβ1–40, 1–42 e 1–38 nel CSF; non vi era un corrispondente aumento dei livelli di Aβ a livello cerebrale. Non sono stati osservati aumenti di Aβ1–40 e di 1–42 nel CSF in uno studio nell’uomo su volontari sani della durata di due settimane (vedere paragrafo 5.1). Inoltre in uno studio tossicologico in scimmie cynomolgus trattate con sacubritil/val­sartan alla dose di 146 mg di sacubitril/154 mg di valsartan/kg/die per 39 settimane, non c’è stata evidenza di presenza di placche di amiloide nel tessuto cerebrale. Il contenuto di amiloide non è stato tuttavia misurato quantitativamente in questo studio.

Sacubitril

In ratti giovani trattati con sacubitril (da 7 a 70 giorni dopo la nascita), c’è stata una riduzione dello sviluppo della massa ossea e della crescita ossea correlata all’età. Uno studio in ratti adulti ha mostrato solo un minimo effetto transitorio inibitorio sulla densità minerale ossea ma non su qualsiasi altro parametro relativo alla crescita ossea, che suggerisce che non ci sia alcun effetto rilevante di sacubitril sull’osso nella popolazione di pazienti adulti in condizioni normali. Tuttavia non può essere esclusa una lieve transitoria interferenza di sacubitril nella fase iniziale di guarigione della frattura negli adulti.

Valsartan

In ratti giovani trattati con valsartan (da 7 a 70 giorni dopo la nascita), dosi di 1 mg/kg/die hanno prodotto cambiamenti renali persistenti e irreversibili costituiti da nefropatia tubolare (talvolta accompagnata da necrosi epiteliare tubulare) e dilatazione pelvica. Questi cambiamenti renali rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo I dell’angiotensina II; tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nel genere umano, che potrebbe estendersi occasionalmente fino a 44 settimane dopo il concepimento.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa a basso grado di sostituzione

Crospovidone, tipo A

Magnesio stearato

Talco

Silice colloidale anidra

Rivestimento

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa·s)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (4000)

Talco

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa·s)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (4000)

Talco

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa·s)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (4000)

Talco

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Documento reso disponibile da AIFA il 05/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC.

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film

Confezioni: 14, 20, 28, 56 o 196 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 196 (7 confezioni da 28) compresse rivestite con film.

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film

Confezioni: 14, 20, 28, 56, 168 o 196 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 168 (3 confezioni da 56) o 196 (7 confezioni da 28) compresse rivestite con film.

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

Confezioni: 14, 20, 28, 56, 168 o 196 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 168 (3 confezioni da 56) o 196 (7 confezioni da 28) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008–010

EU/1/15/1058/017–018

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film

EU/1/15/1058/002–004

EU/1/15/1058/011–013

EU/1/15/1058/019–020

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

EU/1/15/1058/005–007

EU/1/15/1058/014–016

EU/1/15/1058/021–022

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9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2015

Data del rinnovo più recente: 25 giugno 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Novartis Farma S.p.A

Via Provinciale Schito 131

80058 Torre Annunziata (NA)

Italia

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Norimberga

Germania

LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava 9220

Slovenia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

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D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

 su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;

 ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).