ENSPRYNG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Enspryng 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna siringa preriempita contiene 120 mg di satralizumab in 1 mL.

Satralizumab è prodotto utilizzando cellule ovariche di criceto cinese, mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).

Liquido da incolore a giallino. La soluzione ha un pH di circa 6,0 e undi circa 310 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Enspryng è indicato in monoterapia o in associazione a terapia immunosoppressiva (TIS), per il trattamento dei disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con sieropositività per le IgG anti-acquaporina-4 (AQP4-IgG) (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della neuromielite ottica (NMO) o della NMOSD.

Posologia

Enspryng può essere utilizzato in monoterapia o in terapia di associazione a corticosteroidi orali (CO), azatioprina (AZA) o micofenolato mofetile (MMF) (vedere paragrafo 5.1). La posologia in pazienti adolescenti di età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg e in pazienti adulti è la stessa.

Dosi di carico

La dose di carico raccomandata è di 120 mg, con iniezione sottocutanea (s.c.), ogni due settimane per le prime tre somministrazioni (prima dose alla settimana 0, seconda dose la 2° settimana e terza dose la 4° settimana).

Dosi di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata è di 120 mg, con iniezione s.c., ogni 4 settimane.

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Durata del trattamento

Enspryng è concepito per il trattamento a lungo termine.

Dosi ritardate o saltate

Se si salta un’iniezione, per ragioni diverse da aumenti dei livelli degli enzimi epatici, questa dovrà essere somministrata come illustrato nella Tabella 1.

Tabella 1 Posologia raccomandata per dosi ritardate o saltate

* Per “0 settimane” si intende il momento della prima somministrazione dopo la dose saltata.

Modifiche del dosaggio in presenza di anomalie degli enzimi epatici

Se l’aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) o dell’aspartato transaminasi (AST) è >5× il limite superiore di normalità (ULN) e si associa a un aumento di qualsiasi grado della bilirubina, il trattamento con Enspryng deve essere interrotto e la ripresa non è consigliata.

Se l’aumento di ALT o AST è > 5× il limite superiore di normalità (ULN) e non si associa a un aumento di bilirubina, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento potrà essere ripreso alla dose di 120 mg, con iniezione s.c., ogni quattro settimane, quando i valori di ALT e AST saranno tornati nel normale intervallo e previa valutazione del rapporto beneficio-rischio del trattamento nel singolo paziente. Se si decide di riprendere il trattamento, i parametri epatici dovranno essere strettamente monitorati e se si osserva un qualsiasi successivo aumento dei livelli di ALT/AST e/o di bilirubina, il trattamento deve essere interrotto e la ripresa non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

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* Per “settimana 0” si intende il momento della prima somministrazione dopo la ripresa del

trattamento.

Modifiche del dosaggio in presenza di neutropenia

Se la conta dei neutrofili è inferiore a 1,0 × 109/L e la ripetizione dell’analisi conferma il risultato, il trattamento deve essere interrotto fino a quando la conta dei neutrofili non torna a un livello > 1,0 × 109/L.

Modifiche del dosaggio in presenza di una conta delle piastrine bassa

Se la conta delle piastrine è inferiore a 75 × 109/L e la ripetizione dell’analisi conferma il risultato, il trattamento deve essere interrotto fino a quando la conta delle piastrine non torna a un livello ≥ 75 × 109/L.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La posologia in pazienti adolescenti di età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg e in pazienti adulti è la stessa (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia di satralizumab nei bambini con peso corporeo <40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Nei pazienti di età ≥ 65 anni, non è richiesta alcuna correzione della posologia (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, la sicurezza e l’efficacia di satralizumab non sono state formalmente studiate. Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale, non è richiesta alcuna correzione della posologia (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, la sicurezza e l’efficacia di satralizumab non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.2.).

Durante il trattamento con satralizumab sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per indicazioni sulla correzione della posologia, si veda il precedente paragrafo “Modifiche del dosaggio in presenza di anomalie degli enzimi epatici”.

Modo di somministrazione

Satralizumab 120 mg si somministra con iniezione s.c. utilizzando una siringa preriempita monodose. È necessario somministrare l’intero contenuto della siringa preriempita (1 mL).

Le sedi di iniezione raccomandate sono l’addome e la coscia. Le sedi di iniezione devono essere alternate e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o aree in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra.

Le istruzioni complete per la somministrazione di satralizumab sono riportate alla fine del foglio illustrativo.

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Somministrazione da parte del paziente e/o di chi lo assiste

La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.

Dopo aver ricevuto istruzioni adeguate su come preparare e praticare l’iniezione, un paziente/ o chi lo assiste adulto potrà somministrare tutte le altre dosi a casa, se il medico stabilirà che la procedura è appropriata e che il paziente/o chi lo assiste è in grado di praticare l’iniezione.

Pazienti/o chi lo assiste devono chiamare immediatamente il medico se il paziente manifesta sintomi di gravi reazioni allergiche e verificare con l’operatore sanitario l’opportunità di proseguire o meno il trattamento.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Infezioni

La somministrazione di satralizumab dovrà essere ritardata nei pazienti che sviluppano un’infezione attiva, fino a quando quest’ultima non sarà sotto controllo (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda di monitorare i pazienti trattati con satralizumab, al fine di rilevare e diagnosticare tempestivamente eventuali infezioni. Se il paziente sviluppa un’infezione grave o opportunistica, è necessario ritardare il trattamento e istituire una terapia adeguata con ulteriore monitoraggio. In caso di segni e sintomi di infezioni, i pazienti devono essere istruiti sulla necessità di richiedere assistenza medica tempestiva, , allo scopo di facilitare la diagnosi tempestiva delle infezioni. Ai pazienti deve essere fornita una scheda di allerta per il paziente.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vivi-attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con satralizumab, poiché la sicurezza clinica non è stata stabilita. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio del trattamento con satralizumab deve essere conforme alle linee guida sulle vaccinazioni in vigore relative agli agenti immunomodulatori o immunosoppres­sori.

In pazienti trattati con satralizumab, non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione. Prima di iniziare il trattamento con satralizumab, si raccomanda che tutti i pazienti effettuino le dovute vaccinazioni e i richiami previsti dalle attuali linee guida per l’immunizzazione.

Enzimi epatici

In associazione al trattamento con satralizumab sono stati osservati aumenti lievi e moderati dei livelli delle transaminasi epatiche, che nella maggior parte dei casi sono stati inferiori a 5× ULN (vedere paragrafo 4.8).

I livelli di ALT e AST devono essere monitorati ogni quattro settimane per i primi tre mesi di trattamento, quindi ogni tre mesi per un anno e successivamente secondo indicazione clinica.

Il trattamento con satralizumab deve essere interrotto nei pazienti con ALT o AST > 5× ULN (vedere paragrafo 4.2).

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Conta dei neutrofili

Dopo il trattamento con satralizumab si sono verificate riduzioni della conta dei neutrofili (vedere paragrafo 4.8). La conta dei neutrofili deve essere monitorata per 4–8 settimane dopo l’inizio del trattamento e,, successivamente secondo indicazione clinica. Per i casi in cui è raccomandata l’interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.2.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Le analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di azatioprina (AZA), corticosteroidi orali (CO) o micofenolato mofetile (MMF) sulla clearance di satralizumab.

Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che l’espressione di specifici enzimi epatici CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) è soppressa da citochine come IL-6.

Pertanto, occorre cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con satralizumab nei pazienti in terapia concomitante con substrati di CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o 2C19, in particolare quelli che presentano un indice terapeutico ristretto (come warfarin, carbamazepina, fenitoina e teofillina) e, se necessario, si devono modificare le dosi.

In considerazione della prolungata emivita terminale di satralizumab, il suo effetto potrebbe persistere per diverse settimane dopo l’interruzione del trattamento.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di satralizumab in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sulle scimmie non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Durante la gravidanza, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di satralizumab.

Allattamento

Non è noto se satralizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita e che tale escrezione si riduce in breve tempo a basse concentrazioni; di conseguenza, in questo breve periodo non può essere esclusa la sussistenza di un rischio per il neonato allattato al seno. Trascorso questo periodo, l’uso di Enspryng durante l’allattamento può essere valutato solo se clinicamente necessario.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici circa gli effetti di satralizumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Enspryng non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza sono state: cefalea (19,2%), artralgia (13,5%), conta dei leucociti diminuita (13,5%), iperlipidemia (13,5%) e reazioni correlate all’iniezione (12,5%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 3 sono riepilogate le reazioni avverse osservate negli studi clinici con l’uso di satralizumab in monoterapia o in associazione a TIS.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici (Tabella 3) sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le reazioni avverse sono presentate utilizzando il numero di eventi avversi per 100 pazienti-anno e sulla base delle cifre relative alla frequenza. Per ogni reazione avversa, la categoria di frequenza corrispondente si basa sulle cifre relative alla frequenza e alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’iniezione (IRR)

In pazienti trattati con satralizumab, le IRR segnalate sono state prevalentemente da lievi a moderate e, nella maggior parte dei casi, si sono manifestate entro 24 ore dall’iniezione. I sintomi sistemici più comunemente riferiti sono stati diarrea e cefalea. Le reazioni locali in sede di iniezione più comunemente riferite sono state rossore, eritema, prurito, eruzione cutanea e dolore.

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Peso corporeo

Nel periodo di trattamento in doppio cieco sono stati osservati aumenti del peso corporeo ≥ 15% rispetto al basale nel 3,8% dei pazienti trattati con satralizumab (in monoterapia o in associazione a TIS), in confronto al 2,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (o placebo più TIS).

Esami di laboratorio anomali

Neutrofili

Nel periodo di trattamento in doppio cieco è stata osservata una riduzione dei neutrofili nel 31,7% dei pazienti trattati con satralizumab (in monoterapia o in associazione a TIS), rispetto al 21,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (o placebo più TIS). Nella maggior parte dei casi tali riduzioni dei neutrofili sono state transitorie o intermittenti.

Il 9,6% dei pazienti trattati con satralizumab aveva un livello di neutrofili inferiore a 1×109/L, rispetto al 5,4% di quelli trattati con placebo (o placebo più TIS).

Piastrine

Nel periodo di trattamento in doppio cieco sono state osservate riduzioni della conta delle piastrine (inferiori a 150×109/l) nel 24,0% dei pazienti trattati con satralizumab (in monoterapia o in associazione a TIS), rispetto al 9,5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo o placebo più TIS. Le riduzioni della conta delle piastrine non sono state associate a eventi emorragici.

Nella maggior parte dei casi la riduzione delle piastrine è stata transitoria e non è mai scesa sotto il valore di 75×109/l.

Enzimi epatici

Nel periodo di trattamento in doppio cieco sono stati osservati aumenti dei valori di ALT o AST, rispettivamente, nel 27,9% e nel 18,3% dei pazienti trattati con satralizumab (in monoterapia o in associazione a TIS), rispetto al 12,2% e al 13,5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo o placebo più TIS. Nella maggior parte dei casi tali aumenti sono stati inferiori a 3 x ULN, sono stati transitori e si sono risolti senza interrompere l’assunzione di satralizumab.

Aumenti dei valori di ALT o AST >3 x ULN hanno riguardato, rispettivamente, il 2,9% e l’1,9% dei pazienti trattati con satralizumab (in monoterapia o in associazione a TIS). Tali aumenti non sono stati associati a incrementi della bilirubina totale.

Aumenti di ALT superiori a 5 x ULN sono stati osservati 4 settimane dopo l’inizio della terapia in un paziente (1%) trattato con satralizumab in associazione a TIS e si sono normalizzati dopo interruzione di satralizumab; in tale paziente, non è stata reintrodotta la terapia con satralizumab (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Parametri lipidici

Durante il periodo di trattamento in doppio cieco, nel 10,6% dei pazienti trattati con satralizumab (in monoterapia o in associazione a TIS) si sono evidenziati aumenti del colesterolo totale superiori a 7,75 mmol/L, rispetto all’1,4% dei pazienti trattati con placebo (o placebo più TIS); nel 20,2% dei pazienti trattati con satralizumab si sono evidenziati aumenti dei trigliceridi superiori a 3,42 mmol/L, rispetto al 10,8% dei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di satralizumab sono state studiate in 9 bambini di età ≥12 anni. Si prevede che nei bambini sopra i 12 anni, frequenza, tipo e severità delle reazioni avverse siano gli stessi osservati negli adulti.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere posto sotto stretta osservazione, con trattamento sintomatico, istituendo, al bisogno, adeguate misure di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori delle interleuchine; codice ATC: L04AC19

Meccanismo d’azione

Satralizumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato ricombinante della immunoglobulina G2 (IgG2) che si lega al recettore umano solubile e di membrana della IL-6 (IL-6R), impedendo, a valle, il segnale dell’IL-6 attraverso questi recettori.

I livelli di IL-6 risultano aumentati nel liquido cerebrospinale e nel siero di pazienti con NMO e NMOSD durante i periodi di attività della malattia. Le funzioni dell’IL-6 sono implicate nella patogenesi della NMO e della NMOSD, comprese l’attivazione delle cellule B, la differenziazione delle cellule B in plasmablasti e la produzione di autoanticorpi patologici (per es., indirizzati contro AQP4, una proteina del canale dell’acqua espressa principalmente dagli astrociti nel sistema nervoso centrale), l’attivazione e la differenziazione delle cellule Th17, l’inibizione delle cellule T regolatorie, e le alterazioni della permeabilità della barriera ematoencefalica.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici condotti con satralizumab in pazienti con NMO e NMOSD, sono state osservate riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), fibrinogeno e complemento (C3, C4 e CH50).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di satralizumab sono state valutate in due studi clinici registrativi di fase III, condotti in pazienti con NMOSD (con diagnosi di NMO con sieropositività o sieronegatività per AQP4-IgG [criteri di Wingerchuk, 2006], o di NMOSD con sieropositività per AQP4-IgG [criteri di Wingerchuk, 2007]).

Lo studio BN40898 ha incluso pazienti con NMOSD, adulti e adolescenti, di età compresa tra 12 e 74 anni, in terapia stabile con TIS e con almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti lo screening (con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti lo screening) e un punteggio della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) compreso tra 0 e 6,5. Lo studio BN40900 ha invece incluso pazienti adulti di età compresa tra 18 e 74 anni senza precedenti di TIS e con almeno 1 recidiva o un primo attacco nei 12 mesi precedenti lo screening e un punteggio della scala EDSS compreso tra 0 e 6,5.

Entrambi gli studi hanno incluso il 30% circa di pazienti con NMO e sieronegativi per AQP4-IgG.

In entrambi gli studi l’efficacia è stata valutata sulla base del tempo per la prima recidiva, confermata da un Comitato indipendente di valutazione degli endpoint clinici (Clinical Endpoint Committee , CEC), con la recidiva definita come peggioramento pre-specificato dei punteggi della scala EDSS e

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FSS (Functional System Score ), valutati entro 7 giorni dalla segnalazione dei sintomi da parte del paziente (recidiva confermata).

Studio BN40898 (noto anche come SA-307JG o SAkuraSky)

Lo studio BN40898 era uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’effetto di satralizumab in associazione a TIS stabile (CO fino a 15 mg/die [equivalente a prednisolone], AZA fino a 3 mg/kg/die o MMF fino a 3000 mg/die; gli adolescenti hanno ricevuto una combinazione di AZA e CO oppure di MMF e CO). Il periodo dello studio in doppio cieco ha incluso 83 pazienti (76 adulti e 7 adolescenti) sieropositivi e sieronegativi per AQP4-IgG. I pazienti hanno ricevuto le prime 3 dosi singole di satralizumab 120 mg, o il placebo, con iniezione s.c. nella regione addominale o femorale, ogni 2 settimane per le prime 4 settimane e, successivamente, una volta ogni 4 settimane.

Nella Tabella 4 sono stati riassunti disegno e caratteristiche basali della popolazione in studio.

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*Intenzione iniziale al trattamento (Intention-To-Treat)

**Pazienti sottoposti a terapia di salvataggio senza conferma di recidiva hanno potuto accedere al periodo OLE dello studio e sono stati esclusi (censored) dall’analisi di efficacia primaria.

***Combinazione consentita per i pazienti adolescenti

Studio BN40900 (noto anche come SA-309JG o SAkuraStar)

Lo studio BN40900 era uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’effetto di satralizumab in monoterapia, rispetto al placebo. Lo studio ha incluso 95 pazienti adulti sieropositivi e sieronegativi per AQP4-IgG. I pazienti hanno ricevuto le prime 3 dosi singole di satralizumab 120 mg, o il placebo corrispondente, mediante iniezione s.c.,

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nella regione addominale o femorale, ogni 2 settimane per le prime 4 settimane e, successivamente, una volta ogni 4 settimane.

Nella Tabella 5 sono stati riassunti disegno e caratteristiche basali della popolazione in studio.

* Intenzione iniziale al trattamento (Intention-To-Treat (ITT)

Efficacia primaria

Nei pazienti dello studio BN40898, sieropositivi per AQP4-IgG, il rischio relativo di manifestare una recidiva confermata è risultato ridotto del 79% (Hazard ratio , HR [IC 95%]: 0,21 [0,06–0,75]) e nello studio BN40900 del 74% (HR [95% CI]: 0,26 [0,11–0,63]) (vedere Figure 1 e 2). Aggregando i dati degli studi BN40898 e BN40900, nei pazienti sieropositivi per AQP4-IgG il trattamento con satralizumab, associato o meno con TIS, ha determinato una riduzione complessiva del rischio del 75% (HR [IC 95%]; 0,25 (0,12–0,50]). Dopo 48 settimane, l'85,7% dei pazienti sieropositivi per AQP4-IgG, trattati con satralizumab, è rimasto libero da recidive quando satralizumab è stato

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utilizzato in associazione a TIS o in monoterapia, rispetto al 58,7% del gruppo placebo. Dopo 96 settimane, l'81,4% dei pazienti sieropositivi per AQP4-IgG, trattati con satralizumab, è rimasto libero da recidive quando satralizumab è stato utilizzato in associazione a TIS o in monoterapia, rispetto al 47,2% del gruppo placebo. Nei pazienti sieronegativi per AQP4-IgG, l’efficacia non è stata significativa.

Figura 2 Studio BN40900 – intervallo di tempo per la prima recidiva accertata durante il periodo in doppio cieco, in pazienti sieropositivi per AQP4-IgG

Il trattamento con satralizumab in pazienti sieropositivi per AQP4-IgG ha ridotto il tasso annualizzato di recidive confermate (Annualized Rate Of Adjudicated Relapses , ARR) dell’88% nello studio

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BN40898 (rapporto dei tassi [RR] = 0,122, IC 95%: 0,027–0,546; p = 0,0039) e del 90% nello studio BN40900 (RR = 0,096, IC 95%: 0,020–0,473; p= 0,0086), rispetto al trattamento con placebo.

Rispetto ai pazienti trattati con placebo, la necessità di una terapia di emergenza (per es., corticosteroidi, immunoglobulina endovenosa, e/o aferesi [inclusa plasmaferesi o scambio di plasma]), è risultata ridotta, nello studio BN40898 del 61% tra i pazienti sieropositivi per AQP4-IgG trattati con satralizumab (odds ratio [OR] = 0,3930, IC 95%: 0,1343–1,1502; p = 0,0883) e del 74% nello studio BN40900 (OR = 0,2617, IC 95%: 0,0862–0,7943; p = 0,0180).

Nello studio BN40900, in pazienti sieropositivi per AQP4-IgG, il trattamento con satralizumab, rispetto al trattamento con placebo, ha ridotto dell’85% il rischio di manifestare una recidiva severa, definita come aumento di ≥ 2 punti del punteggio della scala EDSS, rispetto alla precedente valutazione della scala EDSS (intervallo di tempo per la prima recidiva severa accertata durante il periodo in doppio cieco; HR = 0,15, IC 95%: 0,02–1,25; p = 0,0441) nello studio BN40898 e del 79% (HR = 0,21, IC 95%: 0,05–0,91; p = 0,0231) (Tabella 7).

Principali endpoint secondari

Negli studi BN40898 e BN40900, la variazione del dolore o dell’affati­camento, rispetto al valore basale, alla 24° Settimana, non è stato soddisfatto.

Estensione in aperto

Dalle analisi di dati più a lungo termine che hanno incluso il periodo OLE (basati sulla recidiva trattata con terapia di salvataggio), è emerso che il 58% e il 73% dei pazienti sieropositivi per AQP4-IgG trattati con satralizumab si è mantenuto libero da recidiva dopo 120 settimane di trattamento, durante le quali satralizumab è stato somministrato, rispettivamente, come terapia di associazione o in monoterapia.

Immunogenicità

Nello studio di fase III BN40898 (in associazione a TIS) e nello studio di fase III BN40900 (in monoterapia), nel periodo in doppio cieco, sono stati rilevati anticorpi antifarmaco (Anti-Drug-Antibody , ADA), rispettivamente, nel 41% e nel 71% dei pazienti trattati con satralizumab. La capacità degli ADA di neutralizzare il legame di satralizumab non è nota.

L’esposizione è stata inferiore nei pazienti ADA-positivi, ma gli ADA non hanno avuto un impatto sulla sicurezza, né un chiaro impatto sull’efficacia o sui marcatori farmacodinamici che potessero suggerire un coinvolgimento del bersaglio.

Nei pazienti degli studi di fase III, malgrado i diversi tassi di ADA degli studi in questione, il trattamento con satralizumab ha determinato una riduzione simile circa il rischio di manifestare una recidiva confermata.

Popolazione pediatrica

Nello studio BN40898 sono stati arruolati 7 adolescenti durante il periodo in doppio cieco. L’età media era di 15,4 anni e il peso corporeo mediano era di 79,6 kg. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (n = 6). Quattro pazienti erano caucasici, 2 neri/afroame­ricani e 1 era asiatico. Tre (42,9%) pazienti adolescenti erano sieropositivi per AQP4-IgG allo screening (2 nel gruppo placebo e 1 nel gruppo satralizumab). Durante il periodo in doppio cieco, 1 adolescente su 3 del gruppo placebo e 1 adolescente su 4 del gruppo satralizumab ha manifestato una recidiva accertata. A causa della limitata dimensione campionaria, in questo sottogruppo non è stato possibile calcolare l’hazard ratio relativo all’endpoint primario dell’intervallo di tempo per la prima recidiva accertata. Due altri pazienti adolescenti sono stati arruolati nel periodo di estensione in aperto dello studio.

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L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Enspryng in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della NMOSD (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica (PK) di satralizumab è stata caratterizzata in volontari sani, sia giapponesi che caucasici, e in pazienti con NMO e con NMOSD. La farmacocinetica in pazienti con NMO e con NMOSD che hanno utilizzato la dose raccomandata, è stata caratterizzata utilizzando metodi di PK di popolazione basati su una banca dati di 154 pazienti.

In pazienti con NMO o NMOSD, il rapporto concentrazione-tempo di satralizumab, è stato accuratamente delineato utilizzando un modello di PK di popolazione a due compartimenti, con eliminazione lineare parallela e mediata dal bersaglio (Michaelis-Menten) e assorbimento s.c. di primo ordine. La clearance e i parametri volumetrici di satralizumab avevano una dimensione allometrica sulla base del peso corporeo (attraverso una funzione di potenza con coefficiente di potenza fisso di 0,75 e 1, rispettivamente, per la clearance e per i parametri volumetrici). Il peso corporeo si è rivelato essere una covariata significativa; clearance e Vc, nei pazienti di peso corporeo pari a 123 kg (97,5° percentile della distribuzione del peso), hanno mostrato un aumento, rispettivamente, del 71,3% e del 105%, rispetto a un paziente di 60 kg.

I parametri farmacocinetici allo stato stazionario (steady state), Cmin, Cmax e AUC, sono stati raggiunti dopo il periodo di carico (8 settimane) e sono stati i seguenti (media (±DS): Cmin: 19,7 (12,2) mcg/mL, Cmax: 31,5 (14,9) mcg/mL e AUC: 737 (386) mcg.mL/die.

Assorbimento

La costante del tasso di assorbimento di satralizumab è stata di 0,0104/ora, equivalente a un’emivita di assorbimento di circa 3 giorni (66 ore), alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2). La biodisponibilità è stata elevata (85,4%).

Distribuzione

Satralizumab subisce una distribuzione bifasica. Il volume di distribuzione centrale è stato di 3,46 L, il volume di distribuzione periferico è stato di 2,07 L. La clearance intercomparti­mentale è stata di 14 mL/ora.

Biotrasformazione

Il metabolismo di satralizumab non è stato studiato direttamente, poiché gli anticorpi monoclonali vengono eliminati principalmente mediante catabolismo.

Eliminazione

La clearance totale di satralizumab è concentrazione-dipendente. Si stima che la clearance lineare (che rappresenta la metà circa della clearance totale allo stato stazionario (steady state) , in pazienti con NMO e NMOSD, utilizzando la dose raccomandata), sia di 2,50 mL/ora. Sulla base dei dati aggregati degli studi di fase III, il relativo t1/2 terminale è di circa 30 giorni (intervallo 22–37 giorni)

Popolazioni speciali

Le analisi di farmacocinetica di popolazione condotte in pazienti adulti con NMO o NMOSD hanno mostrato che età, genere ed etnia non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di satralizumab. Sebbene il peso corporeo abbia dimostrato di influenzare la farmacocinetica di satralizumab, non sono raccomandate modifiche della dose per nessuno di questi parametri demografici.

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Popolazione pediatrica

I dati ottenuti in 8 pazienti adolescenti [13–17 anni], che hanno ricevuto il regime posologico degli adulti, mostrano che i parametri di PK di popolazione relativi a satralizumab non si differenziano in modo significativo da quelli rilevati nella popolazione adulta. Non è pertanto necessario alcuna modifica della dose.

Anziani

In pazienti di età ≥ 65 anni, non sono stati condotti studi dedicati per valutare la PK di satralizumab, comunque gli studi clinici BN40898 e BN40900 hanno incluso pazienti con NMO o NMOSD di età compresa tra 65 e 74 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto di una funzionalità renale compromessa, sulla PK di satralizumab. Gli studi di fase III hanno però incluso pazienti con una lieve compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 50 mL/min e < 80 mL/min). Sulla base della PK di popolazione, la compromissione renale non ha alcuna influenza sulla PK di satralizumab, e questo dato è in linea con i noti meccanismi di clearance di satralizumab. Non è pertanto necessario alcuna modifica della dose.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto della compromissione epatica sulla PK di satralizumab (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità nei roditori per stabilire il potenziale carcinogeno di satralizumab. In uno studio di tossicità cronica su scimmie cynomolgus, della durata di 6 mesi, non sono state osservate lesioni proliferative.

Genotossicità

Non sono stati condotti studi per stabilire il potenziale mutageno di satralizumab. Non si prevede che gli anticorpi provochino effetti sul DNA.

Tossicità riproduttiva

In scimmie gravide e nella loro progenie, l’esposizione al trattamento con satralizumab, nella fase prenatale e postnatale, non ha evidenziato effetti avversi su animali gravidi, sviluppo fetale, esiti della gestazione o sulla sopravvivenza e lo sviluppo dei cuccioli neonati, inclusa la capacità di apprendimento.

Nel latte materno le concentrazioni di satralizumab sono risultate molto basse (< 0,9% dei corrispondenti livelli plasmatici materni).

Fertilità

Nelle scimmie, il trattamento cronico con satralizumab non ha fatto emergere effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili.

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Sindrome da rilascio di citochine

Sulla base degli studi condotti in vitro su sangue umano, il rischio di rilascio di citochine proinfiammatorie, associato a satralizumab, è da ritenersi basso in termini di incidenza e di aumento delle citochine.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Istidina

Acido aspartico

Arginina

Polossamero 188

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare. Non utilizzare la siringa se è stata congelata.

Tenere sempre la siringa asciutta.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Se chiuso e mantenuto nell’imballaggio esterno, satralizumab può essere lasciato fuori dal frigorifero a una temperatura inferiore a 30 °C per un singolo periodo massimo di 8 giorni. Dopo la conservazione a temperatura ambiente, il prodotto non deve essere riposto in frigorifero e deve essere utilizzato o gettato via.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 mL di soluzione in una siringa preriempita (polimero) con ago fisso in acciaio inossidabile, dotata di copriago rigido in gomma clorobutilica-polipropilene e sigillata con uno stantuffo in gomma clorobutilica. La siringa preriempita è etichettata e munita di un dispositivo automatico di protezione dell’ago, dell’asta dello stantuffo e da una estesa impugnatura.

Confezione da 1 siringa preriempita.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver tolto dal frigorifero la scatola sigillata, aprirla ed estrarre con cura la siringa preriempita tenendola per il corpo. È importante lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente attendendo 30 minuti prima di iniziare il processo di somministrazione.

Il medicinale non deve essere usato se il liquido ha un aspetto torbido, con colorazione alterata, se contiene particelle visibili o se una qualche parte della siringa preriempita appare danneggiata.

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L’iniezione deve essere effettuata subito dopo aver rimosso il cappuccio protettivo ed entro 5 minuti, al fine di evitare che il medicinale si secchi e l’ago si otturi. Se la siringa preriempita non viene utilizzata entro 5 minuti dalla rimozione del cappuccio protettivo, è necessario smaltirla in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1559/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.

(CPMC) 5–1, Ukima 5-Chome, Kita-ku,

Tokyo, 115–8543

Giappone

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

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