ENHERTU - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Enhertu 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di trastuzumab deruxtecan. Dopo la ricostituzione, un flaconcino da 5 mL di soluzione contiene 20 mg/mL di trastuzumab deruxtecan (vedere paragrafo 6.6).

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato (Antibody-Drug Conjugate , ADC) che contiene un anticorpo monoclonale (Monoclonal Antibody, mAb) IgG1 umanizzato anti-HER2 con la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, prodotto da cellule di mammifero (ovaio di criceto cinese), legato in modo covalente a DXd, un derivato di exatecan e un inibitore della topoisomerasi I, tramite un linker scindibile tetrapeptidico. A ciascuna molecola di anticorpo si legano circa 8 molecole di deruxtecan.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco-giallastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più precedenti regimi a base di anti-HER2.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Enhertu deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Enhertu non deve essere sostituito con trastuzumab o trastuzumab emtansine.

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan devono avere stato tumorale HER2-positivo documentato, definito come punteggio di 3 + mediante esame immunoistochimico (IHC) o rapporto ≥ 2,0 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non sia disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.

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Posologia

La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Ai fini di profilassi o di gestione del trattamento, possono essere somministrati antiemetici in conformità alla pratica medica locale, in base alla tollerabilità per il paziente.

Se il paziente sviluppa sintomi correlati all’infusione, la velocità di infusione di Enhertu deve essere diminuita o l’infusione deve essere sospesa. Enhertu deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni severe legate all’infusione.

Modifiche della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea, la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Enhertu, secondo le linee guida riportate nelle Tabelle 1 e 2.

La dose di Enhertu non deve essere nuovamente aumentata dopo una precedente riduzione.

Tabella 1. Schema di riduzione della dose

Tabella 2. Modifiche della dose per reazioni avverse

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I gradi di tossicità sono conformi ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03).

Dose dimenticata o assunta in ritardo

Se si dimentica o si assume in ritardo una dose programmata, la dose deve essere somministrata non appena possibile senza attendere il ciclo successivo previsto. Lo schema di somministrazione deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. L’infusione deve essere somministrata alla dose e alla velocità tollerate dal paziente nell’infusione più recente.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Enhertu nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni.

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Compromissione renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa a causa di dati insufficienti. Nei pazienti con compromissione renale moderata è stata osservata un’incidenza più elevata di ILD di grado 1 e 2. I pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), indipendentemente dal livello di aspartato transaminasi (AST). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, a causa di dati insufficienti; pertanto, tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Enhertu nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Enhertu è per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato come infusione endovenosa. Enhertu non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Malattia polmonare interstiziale/pol­monite

Con Enhertu sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati casi con esito fatale. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ILD/polmonite. Evidenze di ILD/polmonite devono essere oggetto di accertamenti immediati. I pazienti con sospetta ILD/polmonite devono essere valutati mediante esame radiografico, preferibilmente con tomografia computerizzata (TC). Si deve considerare la possibilità di consultare uno pneumologo. Per ILD/polmonite asintomatica (grado 1), considerare il trattamento con corticosteroidi (ad es.

≥ 0,5 mg/kg di prednisolone o equivalente). Enhertu deve essere sospeso fino al recupero a grado 0 e può essere ripreso secondo le istruzioni contenute nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Per

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ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore), iniziare prontamente il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥ 1 mg/kg di prednisolone o equivalente) e continuare per almeno 14 giorni o fino alla completa risoluzione degli esiti clinici e della TC toracica. Poi ridurre gradualmente per almeno 4 settimane. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi positiva per ILD/polmonite possono essere a maggior rischio di sviluppare ILD/polmonite.

Neutropenia

Negli studi clinici condotti con Enhertu sono stati segnalati casi di neutropenia, inclusa neutropenia febbrile. Deve essere monitorata la conta ematica prima di iniziare il trattamento con Enhertu, prima di ogni dose e quando clinicamente indicato. In base alla severità della neutropenia, può essere necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.2).

Frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita

Con le terapie anti-HER2 è stata osservata una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Nei 234 pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico sottoposti al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg, sono stati segnalati tre casi (1,3%) di diminuzione asintomatica della LVEF, di cui 2 (0,9%) di grado 2 e 1 (0,4%) di grado 3. La frequenza osservata di LVEF diminuita sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o angiocardios­cintigrafia all’equilibrio [MUGA]) è stata di 37 casi (16,9%), tutti di grado 2. Non sono state osservate diminuzioni della LVEF a meno del 40% né una diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%. Il trattamento con Enhertu non è stato studiato in pazienti con LVEF inferiore al 50% prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Prima di iniziare Enhertu e a intervalli regolari durante il trattamento, come clinicamente indicato, devono essere eseguiti i test standard della funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o scansione MUGA) per la valutazione della LVEF. In caso di LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, Enhertu deve essere interrotto definitivamente. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità embriofetale

Enhertu può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l’uso di trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d’azione, anche il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, può causare danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Enhertu. La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di Enhertu. I pazienti con partner femminili in età fertile devono essere avvisati di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti con compromissione epatica moderata o severa

I dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e sono assenti nei pazienti con compromissione epatica severa. Poiché le principali vie di eliminazione dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, sono il metabolismo e l’escrezione biliare, Enhertu deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La somministrazione concomitante con ritonavir, un inibitore di OATP1B, CYP3A e P-gp, o con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A e della P-gp, non ha determinato un aumento clinicamente significativo (circa 10–20%) delle esposizioni a trastuzumab deruxtecan o all’inibitore della topoisomerasi I, DXd, rilasciato. Non è richiesto un aggiustamento della dose durante la somministrazione concomitante di trastuzumab deruxtecan con medicinali che sono inibitori del CYP3A o dei trasportatori OATP1B o P-gp (vedere paragrafo 5.2).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Enhertu.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose.

Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Enhertu in donne in gravidanza non esistono. Tuttavia, trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l’uso di trastuzumab durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, alcuni dei quali manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d’azione, è prevedibile che il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, causi danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di Enhertu in donne in gravidanza non è raccomandata e le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto prima di iniziare una gravidanza. Le donne che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento con Enhertu o nei 7 mesi successivi all’ultima dose di Enhertu, si raccomanda un attento monitoraggio.

Allattamento

Non è noto se trastuzumab deruxtecan sia escreto nel latte materno. L’IgG umana è secreta nel latte materno e il potenziale di assorbimento e di reazioni avverse gravi per il lattante è sconosciuto. Pertanto, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Enhertu o per 7 mesi dopo l’ultima dose. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e/o il beneficio della terapia con Enhertu per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati dagli studi di tossicità negli animali, Enhertu può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi. Non è noto se trastuzumab deruxtecan o suoi metaboliti si rilevino nel liquido seminale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere avvisati di richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per il tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo la dose finale di Enhertu.

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Enhertu può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifestino stanchezza, cefalea o capogiro durante il trattamento con Enhertu (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (79,9%), stanchezza (60,3%), vomito (48,7%), alopecia (46,2%), stipsi (35,9%), appetito ridotto (34,6%), anemia (33,8%), neutropenia (32,5%), diarrea (30,8%), trombocitopenia (23,1%), tosse (21,4%), leucopenia (20,5%) e cefalea (20,1%).

Le reazioni avverse di grado ≥ 3 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.4.03) sono state neutropenia (18,8%), anemia (9,0%), nausea (6,8%), stanchezza (6,4%), leucopenia (5,6%), linfopenia (5,1%), vomito (4,3%), trombocitopenia (4,3%), ipokaliemia (3,4%), malattia polmonare interstiziale (ILD, 3,0%), diarrea (2,6%), neutropenia febbrile (1,7%), dispnea (1,7%), dolore addominale (1,3%), appetito ridotto (1,3%) e alanina aminotransferasi aumentata (1,3%). Nel 2,6% dei pazienti l’ILD ha avuto esito fatale.

Sospensioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 27% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a sospensione della dose sono state neutropenia (14,5%), anemia (3,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (3,0%), leucopenia (3,0%), ILD (2,6%), trombocitopenia (2,6%) e stanchezza (2,1%). Riduzioni della dose si sono verificate nel 15% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a riduzione della dose sono state stanchezza (3,8%), nausea (3,4%) e neutropenia (3,4%). L’interruzione della terapia a causa di una reazione avversa si è verificata nel 12% dei pazienti trattati con Enhertu. La reazione avversa più frequente associata a interruzione definitiva del trattamento è stata l’ILD (9,4%).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di Enhertu è stata valutata in un’analisi combinata di 234 pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu 5,4 mg/kg in studi clinici. La durata mediana di esposizione a Enhertu è stata di 9,8 mesi (intervallo da 0,7 a 37,1 mesi).

Le reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu in studi clinici sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

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abella 3. Reazioni avverse in pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan

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a Comprende influenza, malattia simil-influenzale e infezione delle vie respiratorie superiori.

b Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

c Comprende anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita ed ematocrito diminuito.

d Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

e Comprende linfopenia e conta linfocitaria diminuita.

f Comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.

g Comprende cefalea, cefalea sinusale ed emicrania.

h Malattia polmonare interstiziale comprende eventi confermati come ILD: polmonite, malattia polmonare interstiziale, insufficienza respiratoria, polmonite in via di organizzazione, insufficienza respiratoria acuta, infiltrazione polmonare, linfangite e alveolite.

i Comprende fastidio addominale, dolore gastrointestinale, dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore.

j Comprende stomatite, ulcera aftosa, ulcerazione della bocca, erosione della mucosa orale ed eruzione vescicolare della mucosa orale.

k Comprende eruzione cutanea, esantema pustoloso ed eruzione maculo-papulosa.

l Comprende stanchezza e astenia.

m Comprende parametri di laboratorio di LVEF ridotta (n = 37) e/o termini preferiti di frazione di eiezione diminuita (n = 3), insufficienza cardiaca (n = 1) e insufficienza cardiaca congestizia (n = 1).

n Casi di reazioni correlate a infusione comprendono reazione correlata a infusione (n = 4), ipersensibilità (n = 1) e rossore (n = 1).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Malattia polmonare interstiziale

Negli studi clinici (n = 234), ILD si è verificata nel 15,0% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (3,0%), di grado 2 (8,5%) o di grado 3 (0,4%). Eventi di grado 5 si sono verificati nel 3,0% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 1,2 a 20,8) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Neutropenia

Negli studi clinici (n = 234), una riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nel 32,5% dei pazienti e il 18,8% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 53 giorni (intervallo: da 8 giorni a 18,0 mesi) e la durata mediana del primo evento è stata di 22 giorni (intervallo: da 2 giorni a 9,0 mesi). Neutropenia febbrile è stata segnalata nell’1,7% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Tra tutte le dosi valutate negli studi clinici, lo 0,6% (4/640) dei pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi verso trastuzumab deruxtecan dopo il trattamento con Enhertu. Non vi è stata alcuna associazione tra lo sviluppo di anticorpi e le reazioni di tipo allergico.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza non è stata stabilita in questa popolazione.

Anziani

Dei 234 pazienti con cancro della mammella HER2-positivo trattati con Enhertu 5,4 mg/kg, il 26% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 5% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. È stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse di grado 3–4 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (49%), rispetto ai pazienti più giovani (39%), con conseguente maggior numero di interruzioni dovute a reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

La dose massima tollerata di trastuzumab deruxtecan non è stata determinata. Negli studi clinici non sono state valutate dosi singole maggiori di 8,0 mg/kg. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico adeguato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC41

Meccanismo d’azione

Enhertu, trastuzumab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato mirato contro HER2. L’anticorpo è una IgG1 umanizzata anti-HER2 coniugata a deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I (DXd), mediante un linker scindibile tetrapeptidico. L’anticorpo farmaco-coniugato è stabile nel plasma. La funzione della porzione di anticorpo è legarsi a HER2 espressa sulla superficie di determinate cellule tumorali. Dopo il legame, il complesso trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del legante a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, DXd, che è permeabile alle membrane, causa danno del DNA e morte delle cellule per apoptosi. DXd, un derivato di exatecan, è circa 10 volte più potente di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.

Gli studi in vitro indicano che la porzione di anticorpo di trastuzumab deruxtecan, che ha la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, si lega anche all’FcγRIIIa e al complemento C1q. L’anticorpo media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity , ADCC) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2. L’anticorpo inibisce inoltre la segnalazione tramite la via della fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3-K) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.

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Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate in DESTINY-Breast01, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico già sottoposte a due o più regimi a base di anti-HER2, inclusi trastuzumab emtansine (100%), trastuzumab (100%) e pertuzumab (65,8%). Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso le pazienti con anamnesi di ILD trattata o ILD allo screening, le pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e le pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. Le pazienti arruolate avevano almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1). Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 5,4 mg/kg ogni tre settimane fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Il parametro di efficacia primaria era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate , ORR) confermato secondo RECIST v1.1 nella popolazione intent-to-treat (ITT), valutato mediante revisione centrale indipendente. Il parametro di efficacia secondaria era la durata della risposta (Duration of Response , DOR).

Le caratteristiche demografiche e patologiche al basale delle 184 pazienti arruolate nello studio DESTINY-Breast01 erano: età mediana 55 anni (intervallo: da 28 a 96); 65 anni di età e oltre (23,9%); donne (100%); bianche (54,9%); asiatiche (38,0%); nere o afroamericane (2,2%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (55,4%) o 1 (44,0%); stato dei recettori ormonali (positivo: 52,7%); presenza di patologia viscerale (91,8%); metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (13,0%); numero mediano di terapie precedenti nel contesto metastatico: 5 (intervallo: da 2 a 17); somma dei diametri delle lesioni target (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Un’analisi precedente (durata mediana del follow-up 11,1 mesi [intervallo: da 0,7 a 19,9 mesi]) ha evidenziato un tasso di risposta obiettiva confermata del 60,9% (IC al 95%: 53,4; 68,0), dove il 6,0% ha avuto una risposta completa e il 54,9% una risposta parziale; il 36,4% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile. La durata mediana della risposta in tale momento era di 14,8 mesi (IC al 95%: 13,8; 16,9), dove l’81,3% dei responder ha avuto una risposta ≥ 6 mesi (IC al 95%: 71,9; 87,8). I risultati di efficacia derivati da un cut-off dei dati aggiornato con durata mediana del follow-up di 20,5 mesi (intervallo: da 0,7 a 31,4 mesi) sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio DESTINY -Breast01 (set per l’analisi intent -to -treat)

IC al 95% della ORR calcolato con il metodo di Clopper-Pearson

IC = intervallo di confidenza

Gli IC al 95% sono calcolati con il metodo di Brookmeyer-Crowley

*Le risposte confermate (mediante revisione centrale indipendente in cieco) sono state definite come risposta registrata di CR/PR, confermata da imaging ripetuto non meno di 4 settimane dopo la visita in cui la risposta è stata osservata per la prima volta

†Dei 184 pazienti, il 35,9% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile

‡Comprende 73 pazienti con dati censurati

§Basata sulla stima di Kaplan-Meier

NR = non raggiunta

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Una costante attività antitumorale è stata osservata tra i sottogruppi pre-specificati sulla base della precedente terapia con pertuzumab e dello stato dei recettori ormonali.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Trastuzumab deruxtecan è somministrato per via endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) di trastuzumab deruxtecan e dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, era stimato rispettivamente in 2,77 L e 27,4 L.

In vitro il legame medio alle proteine plasmatiche umane di DXd era di circa il 97%.

In vitro il rapporto di concentrazione sangue/plasma di DXd era di circa 0,6.

Biotrasformazione

Trastuzumab deruxtecan subisce clivaggio intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali per il rilascio di DXd.

L’anticorpo monoclonale IgG1 HER2 umanizzato si degrada prevedibilmente in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, analogamente a quanto avviene per le IgG endogene.

Studi del metabolismo condotti in vitro in microsomi epatici umani indicano che DXd viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 tramite vie ossidative.

Eliminazione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab deruxtecan in pazienti con cancro della mammella HER2-positivo metastatico, la clearance di trastuzumab deruxtecan era stimata in 0,42 L/giorno, mentre la clearance di DXd era di 19,2 L/ora. Nel 3° ciclo, l’emivita di eliminazione (t1/2) apparente di trastuzumab deruxtecan e di DXd rilasciato era di circa 7 giorni. È stato osservato un moderato accumulo di trastuzumab deruxtecan (circa il 35% nel 3° ciclo, rispetto al 1° ciclo).

Dopo somministrazione endovenosa di DXd ai ratti, la via di escrezione principale era costituita dalle feci attraverso la via biliare. DXd è risultato il componente più abbondante nelle urine, nelle feci e nella bile. Dopo somministrazione endovenosa singola di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) alle scimmie, DXd rilasciato immodificato era il componente più abbondante nelle urine e nelle feci. L’escrezione di DXd non è stata studiata nell’uomo.

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Interazioni in vitro

Effetti di Enhertu sulla farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i principali enzimi del CYP450, inclusi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A. Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP o BSEP.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di Enhertu

In vitro , DXd è risultato un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP. Non si prevedono interazioni clinicamente significative con medicinali che sono inibitori dei trasportatori MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 o BCRP (vedere paragrafo 4.5).

Linearità/Non linearità

L’esposizione a trastuzumab deruxtecan e a DXd rilasciato, con somministrazione per via endovenosa, è aumentata in proporzione alla dose nell’intervallo da 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (circa da 0,6 a 1,5 volte la dose raccomandata) con variabilità interindividuale da bassa a moderata. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la variabilità interindividuale nella clearance di eliminazione di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata circa del 25%, mentre per il volume di distribuzione centrale è stata rispettivamente del 16% e del 42%. La variabilità intraindividuale nei valori di AUC (area sotto la curva concentrazione sierica/tempo) di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente dell’8% e del 14%.

Popolazioni speciali

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età (23–96 anni), la razza, l’origine etnica, il sesso e il peso corporeo non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a trastuzumab deruxtecan o a DXd rilasciato.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (intervallo: 23–96 anni) non ha influito sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (stimata con il metodo di Cockcroft-Gault), la farmacocinetica di DXd rilasciato non è stata influenzata da una compromissione renale lieve o moderata, rispetto a una funzionalità renale normale (CLcr ≥ 90 mL/min).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione epatica. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’impatto delle variazioni sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non è clinicamente significativo. I dati per i pazienti con bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non sono sufficienti per trarre conclusioni e non sono disponibili dati per i pazienti con bilirubina totale > 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan in bambini o adolescenti.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali sono state osservate tossicità negli organi linfatici ed emopoietici, nell’intestino, nei reni, nei polmoni, nei testicoli e nella cute, dopo la somministrazione di trastuzumab deruxtecan a livelli di esposizione all’inibitore della topoisomerasi I (DXd) al di sotto dell’esposizione plasmatica clinica. In questi animali, i livelli di esposizione dell’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) erano simili o superiori all’esposizione plasmatica clinica.

DXd è risultato clastogenico sia in un test in vivo del micronucleo del midollo osseo di ratto sia in un test in vitro di aberrazione cromosomica nel polmone di criceto cinese e non è risultato mutageno in un test in vitro di retromutazione batterica.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con trastuzumab deruxtecan.

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati da studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi.

Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione o dello sviluppo negli animali con trastuzumab deruxtecan. Sulla base degli studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan e DXd sono risultati tossici per le cellule a divisione rapida (organi linfatici/emo­poietici, intestino o testicoli), e DXd è risultato genotossico, suggerendo un potenziale di embriotossicità e teratogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato

Saccarosio

Polisorbato 80

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Per la ricostituzione o la diluizione, non deve essere utilizzata una soluzione per infusione di sodio cloruro poiché può causare la formazione di particolato.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso

3 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una

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temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Soluzione diluita

Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita diluita in sacche per infusione contenenti soluzione di glucosio al 5% può essere conservata a temperatura ambiente (≤ 30 °C) per un massimo di 4 ore, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Questi tempi di conservazione si calcolano a partire dal momento della ricostituzione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Enhertu è fornito in un flaconcino di vetro borosilicato ambrato di tipo 1 da 10 mL, chiuso da un tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata e con capsula di chiusura con ghiera a strappo gialla in polipropilene/a­lluminio.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Devono essere utilizzate procedure adeguate per la preparazione di medicinali chemioterapici. Deve essere utilizzata una tecnica asettica adeguata per le seguenti procedure di ricostituzione e diluizione.

Ricostituzione

Diluizione

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Si raccomanda una sacca per infusione di polivinilcloruro o poliolefina (copolimero di etilene e polipropilene).

Somministrazione

90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo (vedere paragrafo 4.2).

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1508/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 gennaio 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{GG mese AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd.

Onahama Plant

389–4, Izumimachi Shimokawa Aza Otsurugi, Iwaki,

Fukushima 971–8183

Giappone

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Luitpoldstrasse 1

85276 Pfaffenhofen

Germania

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'au­torizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

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Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio sono necessarie per l’uso sicuro ed efficace del medicinale.

Prima del lancio in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto e il formato dei materiali educazionali, inclusi mezzi di comunicazione, modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ogni Stato membro in cui ENHERTU (trastuzumab deruxtecan) è in commercio, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/le persone che assistono i pazienti, destinati a prescrivere, dispensare e ricevere ENHERTU (trastuzumab deruxtecan) abbiano accesso a/ricevano i seguenti materiali educazionali, distribuiti attraverso gli organismi professionali e così composti:

La Guida per gli operatori sanitari conterrà i seguenti elementi essenziali:

La Scheda per il paziente conterrà i seguenti elementi essenziali: