ENERZAIR BREEZHALER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Enerzair Breezhaler 114 microgrammi/46 microgrammi/136 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula contiene 150 mcg di indacaterolo (come acetato), 63 mcg di glicopirronio bromuro equivalente a 50 mcg di glicopirronio e 160 mcg di mometasome furoato.

Ciascuna dose erogata (la dose rilasciata dal boccaglio dell’inalatore) contiene 114 mcg di indacaterolo (come acetato), 58 mcg di glicopirronio bromuro equivalente a 46 mcg di glicopirronio e 136 mcg di mometasone furoato.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ciascuna capsula contiene 25 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsula rigida (polvere per inalazione).

Capsule con testa trasparente verde e corpo trasparente incolore contenenti una polvere bianca, con il codice del prodotto “IGM150–50–160” stampato in nero sopra due bande nere sul corpo della capsula e il logo del prodotto stampato in nero e circondato da una banda nera sulla testa della capsula.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Enerzair Breezhaler è indicato come trattamento di mantenimento dell’asma in pazienti adulti non adeguatamente controllati da un’associazione di mantenimento di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e alte dosi di un corticosteroide per uso inalatorio , che hanno avuto una o più riacutizzazioni asmatiche nell’anno precedente.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è una capsula per inalazione una volta al giorno.

La dose massima raccomandata è di 114 mcg/46 mcg/136 mcg una volta al giorno.

Il trattamento deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. Può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno. Se è stata dimenticata una dose, questa deve essere presa il più presto possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.

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Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si deve procedere con cautela in pazienti con compromissione renale grave o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto il medicinale deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Enerzair Breezhaler nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule non devono essere ingerite.

Le capsule devono essere somministrate utilizzando esclusivamente l’inalatore fornito con ciascuna nuova prescrizione (vedere paragrafo 6.6).

I pazienti devono essere istruiti su come assumere correttamente il medicinale. Ai pazienti che non avvertono un miglioramento della respirazione si deve chiedere se stanno ingerendo il medicinale invece di inalarlo.

Le capsule devono essere estratte dal blister solo immediatamente prima dell’uso.

Dopo l’inalazione, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua, senza deglutirla (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

Per le istruzioni sull’uso del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Informazioni per i pazienti che utilizzano un sensore per Enerzair Breezhaler

La confezione può contenere un sensore elettronico, che deve essere attaccato alla base dell’inalatore.

Il sensore e la App non sono richiesti per la somministrazione del medicinale al paziente. Il sensore e la App non controllano né interferiscono con l’assunzione del medicinale tramite l’inalatore.

Il medico prescrittore può valutare con il paziente se è appropriato l’uso del sensore e della App.

Per istruzioni dettagliate sull’uso del sensore e della App, vedere le istruzioni per l’uso fornite nella confezione del sensore e nella App.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Peggioramento della malattia

Questo medicinale non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell’asma, compresi episodi acuti di broncospasmo, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d’azione. L’aumento dell’uso di broncodilatatori a breve durata d’azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del controllo e i pazienti devono essere rivalutati da un medico.

I pazienti non devono interrompere il trattamento senza la supervisione di un medico poiché i sintomi possono ripresentarsi, dopo l’interruzione.

Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con questo medicinale. Se i pazienti trovano il trattamento inefficace devono proseguire il trattamento e consultare il medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori di soccorso indica un peggioramento della condizione sottostante e richiede una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo dei sintomi dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico.

Ipersensibilità

Dopo la somministrazione di questo medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediate. Se si verificano segni che suggeriscono reazioni allergiche, in particolare angioedema (inclusi difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di questo medicinale può provocare broncospasmo paradosso, che può essere pericoloso per la vita. Se questo si verifica, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Effetti cardiovascolari

Come altri medicinali contenenti agonisti beta2 adrenergici, questo medicinale può produrre in alcuni pazienti un effetto cardiovascolare clinicamente significativo, rilevato da incrementi di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o sintomi. Se questi effetti si verificano, può essere necessario interrompere il trattamento.

Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione), disturbi convulsivi o tireotossicosi e in pazienti che rispondono in modo insolito agli agonisti beta2-adrenergici.

Pazienti con cardiopatia ischemica instabile, storia d’infarto miocardico negli ultimi 12 mesi, insufficienza ventricolare sinistra di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA), aritmia, ipertensione non controllata, malattie cerebrovascolari o storia di sindrome del QT lungo e pazienti trattati con medicinali che prolungano il QTc sono stati esclusi dagli studi del programma di sviluppo clinico di indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato. Pertanto, i dati di sicurezza in queste popolazioni sono considerati non noti.

Sebbene sia stato segnalato che gli agonisti beta2-adrenergici inducono modifiche elettrocardio­grafiche, come appiattimento dell’onda T, prolungamento dell’intervallo QT e depressione del segmento ST, il significato clinico di queste osservazioni non è noto.

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Gli agonisti beta2 adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) o i prodotti di associazione contenenti LABA come Enerzair Breezhaler devono pertanto essere utilizzati con cautela in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT noto o sospetto o che sono in trattamento con medicinali con effetti sull’intervallo QT.

Ipokaliemia con beta agonisti

In alcuni pazienti, gli agonisti beta2-adrenergici possono indurre una significativa ipokaliemia, che può potenzialmente provocare effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con asma grave, l’ipokaliemia può essere potenziata da ipossia e da trattamenti concomitanti, che possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.5).

Durante gli studi clinici condotti con indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato alle dosi terapeutiche raccomandate, non è stata osservata ipokaliemia clinicamente rilevante.

Iperglicemia

L’inalazione di alte dosi di agonisti beta2-adrenergici e corticosteroidi può provocare aumenti della glicemia. Nei pazienti diabetici, all’inizio del trattamento la glicemia deve essere controllata più attentamente.

Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con diabete mellito di tipo I o con diabete mellito di tipo II non controllato.

Effetto anticolinergico correlato al glicopirronio

Come altri medicinali anticolinergici, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con ritenzione urinaria

I pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e devono essere istruiti a interrompere il trattamento e rivolgersi immediatamente al medico se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi.

Pazienti con compromissione renale grave

Nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, si deve procedere con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Prevenzione delle infezioni orofaringee

Al fine di ridurre il rischio di infezione da candida orofaringea, i pazienti devono essere avvertiti di sciacquare la bocca o effettuare gargarismi con acqua senza deglutirla o di lavarsi i denti dopo l’inalazione della dose prescritta.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

Con i corticosteroidi per inalazione possono verificarsi effetti sistemici, soprattutto con alte dosi prescritte per periodi prolungati. La probabilità che questi effetti si verifichino è molto minore rispetto ai corticosteroidi per via orale e può variare nei singoli pazienti e tra le diverse preparazioni di corticosteroidi.

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I possibili effetti sistemici possono includere sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini). È quindi importante che la dose di corticosteroide per inalazione sia titolata alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici (compreso l’uso intranasale, inalatorio e intraoculare) possono essere segnalati disturbi visivi. Per i pazienti che presentano sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, si deve considerare il rinvio ad un medico oculista per la valutazione delle possibili cause dei disturbi visivi, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono stati segnalati dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Questo medicinale deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato. Le informazioni sulle potenziali interazioni si basano sul potenziale di ciascuno dei componenti in monoterapia.

Medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc

Come altri medicinali contenenti un agonista beta2-adrenergico, questo medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori delle monoammino ossidasi, antidepressivi triciclici o medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, poichè il loro effetto sull’intervallo QT può essere potenziato. I medicinali noti per prolungare l’intervallo QT possono aumentare il rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Trattamento ipokaliemico

Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2-adrenergici (vedere paragrafo 4.4).

Bloccanti beta-adrenergici

I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta2-adrenergici. Questo medicinale non deve quindi essere somministrato insieme a bloccanti beta-adrenergici a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove richiesto, devono essere preferiti bloccanti beta-adrenergici cardioselettivi, sebbene debbano essere somministrati con cautela.

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Interazioni con gli inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina-P

L’inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina-P (P-gp) non ha effetto sulla sicurezza di Enerzair Breezhaler alle dosi terapeutiche.

L’inibizione dei principali responsabili della clearance dell’indacaterolo ( CYP3A4 e P-gp) o del mometasone furoato (CYP3A4), aumenta l’esposizione sistemica di indacaterolo o di mometasone furoato fino a due volte.

Alla luce di concentrazioni plasmatiche molto basse raggiunte dopo l’inalazione della dose, interazioni clinicamente significative di altri medicinali con il mometasone furoato sono improbabili. Tuttavia, l’esposizione sistemica del mometasone furoato può potenzialmente aumentare quando sono somministrati contemporaneamente forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici

In uno studio clinico in volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene contribuisca all’escrezione renale del glicopirronio, ha aumentato del 22% l’esposizione totale (AUC) al glicopirronio e diminuito del 23% la clearance renale. In base alla grandezza di queste modifiche, non si prevede un’interazione clinicamente rilevante quando il glicopirronio è somministrato insieme a cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici.

Altri antimuscarinici a lunga durata d’azione e agonisti beta 2 -adrenergici a lunga durata d’azione

La somministrazione concomitante di questo medicinale con altri medicinali contenenti antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione o agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione non è stata studiata e non è raccomandata poiché può potenziare le reazioni avverse (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di Enerzair Breezhaler o dei suoi componenti individuali (indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato) in donne in gravidanza per stabilire se esiste un rischio.

Indacaterolo e glicopirronio non sono risultati teratogenici nei ratti e nei conigli dopo somministrazione rispettivamente sottocutanea o inalatoria (vedere paragrafo 5.3). Negli studi di riproduzione animale in topi, ratti e conigli in gravidanza, il mometasone furoato ha causato un aumento di malformazioni fetali e una diminuzione di sopravvivenza e crescita fetale.

Come altri medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici, indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell’effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Durante la gravidanza questo medicinale deve essere usato solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

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Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di indacaterolo, glicopirronio o mometasone furoato nel latte umano, sugli effetti sui neonati allattati al seno o sugli effetti sulla produzione di latte materno. Altri corticosteroidi per inalazione simili al mometasone furoato sono escreti nel latte materno. Indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato sono stati rilevati nel latte delle ratte in allattamento. Il glicopirronio ha raggiunto concentrazioni fino a 10 volte superiori nel latte delle ratte in allattamento rispetto alla concentrazione plasmatica nella madre dopo somministrazione endovenosa

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Studi sulla riproduzione e altri dati sugli animali non indicano preoccupazioni per la fertilità sia maschile sia femminile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Questo medicinale non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni nel corso di 52 settimane sono state asma (riacutizzazione) (41,8%), nasofaringite (10,9%), infezione del tratto respiratorio superiore (5,6%) e cefalea (4,2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (Tabella 1). La frequenza delle reazioni avverse si basa sullo studio IRIDIUM. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono state classificate in base alla frequenza, e le reazioni più frequenti sono state elencate per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, per ciascuna reazione avversa, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

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Tabella 1 Reazioni avverse

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

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4.9 sovradosaggio

In caso di sospetto sovradosaggio si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Un sovradosaggio potrà presumibilmente produrre segni, sintomi o effetti avversi associati alle azioni farmacologiche dei singoli componenti (per es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, pressione intraoculare aumentata che provoca dolore, disturbi della vista o arrossamento dell’occhio], costipazione o difficoltà a evacuare, soppressione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene).

Per il trattamento degli effetti beta2-adrenergici si può considerare l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo sotto il controllo di un medico e con estrema cautela, poiché l’uso di bloccanti beta adrenergici può provocare broncospasmo. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con anticolinergici, comprese le triplici associazioni con corticosteroidi, codice ATC: R03AL12

Meccanismo d’azione

Questo medicinale è un’associazione di indacaterolo, un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione (LABA), glicopirronio, un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) e mometasone furoato, un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS).

Indacaterolo

Gli effetti farmacologici degli agonisti dei beta2-adrenocettori, compreso indacaterolo, sono almeno in parte attribuibili all’aumento dei livelli di 3’, 5’-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico), che causa il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.

Quando inalato, indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. Indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta2-adrenergico umano, con una potenza nanomolare. Nel bronco umano isolato, indacaterolo ha una rapida insorgenza d’azione e una lunga durata.

Sebbene nell’uomo i recettori beta2-adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta1 siano i recettori predominanti a livello cardiaco, nell’uomo ci sono anche recettori beta2 adrenergici a livello cardiaco, e costituiscono dal 10% al 50% del totale dei recettori adrenergici.

Glicopirronio

Il glicopirronio agisce bloccando l’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità del recettore muscarinico. Negli studi di legame con radioligandi ha dimostrato una selettività 4–5 volte maggiore per i recettori umani M3 e M1 rispetto ai recettori umani M2. Ha una rapida insorgenza d’azione, come dimostrato dai parametri cinetici di associazione/dis­sociazione e dalla rapida insorgenza di azione dopo inalazione osservati negli studi clinici. La lunga durata d’azione può essere parzialmente attribuita alle prolungate concentrazioni di sostanza attiva nei polmoni, come risulta dalla prolungata emivita di eliminazione del glicopirronio dopo inalazione con l’inalatore, a differenza dell’emivita dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 5.2).

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Mometasone furoato

Il mometasone furoato è un corticosteroide sintetico con elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e con proprietà antinfiammatorie locali. In vitro il mometasone furoato inibisce il rilascio dei leucotrieni dai leucociti dei pazienti allergici. Nelle colture cellulari, il mometasone furoato ha dimostrato una elevata potenza nell’inibire la sintesi e il rilascio delle IL-1, IL-5, IL-6 e del TNF-alfa. È inoltre un potente inibitore della produzione di leucotrieni e delle citochine Th2 IL-4 e IL-5 prodotte dalle cellule T CD4+ umane.

Effetti farmacodinamici

Il profilo di risposta farmacodinamico di questo medicinale è caratterizzato da una rapida insorgenza d’azione, entro 5 minuti dalla somministrazione e un effetto mantenuto durante l’intero intervallo di 24 ore tra le dosi.

Il profilo di risposta farmacodinamico è ulteriormente caratterizzato dall’aumento di picco medio del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) di 172 ml a seguito della somministrazione di indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato 114 mcg/46 mcg/136 mcg una volta al giorno rispetto a salmeterolo/flu­ticasone 50 mcg/500 mcg due volte al giorno.

Non è stata osservata tachifilassi per i benefici sulla funzionalità polmonare di Enerzair Breezhaler nel tempo.

Intervallo QTc

Gli effetti di questo medicinale sull’intervallo QTc non sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT (TQT). Per mometasone furoato, non sono note proprietà di prolungamento del QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Enerzair Breezhaler in pazienti adulti con asma persistente sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco (IRIDIUM). Lo studio IRIDIUM è stato uno studio di 52 settimane disegnato per valutare Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/68 mcg una volta al giorno (N=620) e 114 mcg/46 mcg/136 mcg una volta al giorno (N=619) in confronto a indacaterolo/mo­metasone furoato 125 mcg/127,5 mcg una volta al giorno (N=617) e

125 mcg/260 mcg una volta al giorno (N=618), rispettivamente. In un terzo braccio di controllo attivo sono stati inclusi soggetti trattati con salmeterolo/flu­ticasone propionato 50 mcg/500 mcg due volte al giorno (N=618). Tutti i soggetti dovevano avere sintomatologia asmatica (punteggio ACQ-7 ≥1,5) ed essere in terapia di mantenimento per l’asma utilizzando una dose media o alta di corticosteroide sintetico per inalazione (ICS) e una terapia di associazione con un LABA per almeno 3 mesi prima dell’ingresso nello studio. L’età media è stata di 52,2 anni. Al momento della valutazione iniziale, il 99,9% dei pazienti aveva avuto una storia di riacutizzazione nell’anno precedente. All’ingresso dello studio, i medicinali più comunemente riportati sono stati dosi medie di ICS in associazione con un LABA (62,6%) e dosi alte di ICS in associazione con un LABA (36,7%).

L’obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità sia di Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/68 mcg una volta al giorno rispetto a indacaterolo/mo­metasone furoato 125 mcg/127,5 mcg una volta al giorno sia di Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg una volta al giorno rispetto a indacaterolo/mo­metasone furoato 125 mcg/260 mcg una volta al giorno in termini di trough FEV1 alla settimana 26.

Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg una volta al giorno ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi del trough FEV1 alla settimana 26 rispetto a indacaterolo/mo­metasone furoato alla dose corrispondente. Sono inoltre stati osservati miglioramenti clinicamente significativi della funzionalità polmonare (cambiamenti rispetto al basale del trough FEV1 alla settimana 26, picco del flusso espiratorio mattutino e serale) rispetto a salmeterolo/flu­ticasone propionato 50 mcg/500 mcg due volte al giorno. I risultati alla settimana 52 sono risultati consistenti con quelli alla settimana 26 (vedere Tabella 2).

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Alla settimana 26, tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti dell’ACQ-6 rispetto al basale, tuttavia tra i gruppi non sono state osservate differenze statisticamente significative. La variazione media dell’ACQ-7 rispetto al basale alla settimana 26 (obiettivo secondario) e alla settimana 52 è stata circa –1 per tutti i gruppi di trattamento. I tassi di risposta all’ACQ-7 (definiti come una variazione di riduzione del punteggio ≥0,5) a diversi intervalli sono descritti in Tabella 2.

Le riacutizzazioni erano un obiettivo secondario (non incluso nella strategia di test confirmatori). Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/68 mcg una volta al giorno ha dimostrato una riduzione del tasso annuale di riacutizzazioni rispetto a salmeterolo/flu­ticasone propionato 50 mcg/500 mcg due volte al giorno e indacaterolo/mo­metasone furoato 125 mcg/260 una volta al giorno (vedere Tabella 2).

I risultati degli obbiettivi clinicamente più rilevanti sono riportati in Tabella 2.

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’asma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo l’inalazione di Enerzair Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato è stato rispettivamente di circa 15 minuti, 5 minuti e 1 ora.

In base ai dati ottenuti in vitro , si ritiene che la dose di ciascuno dei componenti in monoterapia distribuita nel polmone sia simile per l’associazione indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato e i prodotti in monoterapia. L’esposizione a indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato allo stato stazionario dopo inalazione dell’associazione è risultata simile all’esposizione sistemica dopo inalazione di indacaterolo maleato, glicopirronio o mometasone furoato in monoterapia.

Dopo l’inalazione dell’associazione, la biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere circa 45% per indacaterolo, 40% per glicopirronio e meno di 10% per mometasone furoato.

Indacaterolo

Le concentrazioni di indacaterolo sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 12–14 giorni. Il tasso di accumulo medio di indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,8 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra 60 e 480 mcg (dose erogata). L’esposizione sistemica è il risultato dell’assorbimento composito polmonare e gastrointestinale; il 75% circa dell’esposizione sistemica deriva dall’assorbimento polmonare e il 25% circa dall’assorbimento gastrointestinale.

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Glicopirronio

Dopo l’inalazione, circa il 90% dell’esposizione sistemica è dovuto all’assorbimento polmonare e il 10% all’assorbimento gastrointesti­nale.La biodisponibilità assoluta di glicopirronio somministrato per via orale è stata calcolata essere circa 5%.

Mometasone furoato

Le concentrazioni di mometasone furoato sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta attraverso l’inalatore Breezhaler. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 giorni. Il tasso di accumulo medio di mometasone furoato, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 1,28 e 1,40 dopo inalazione una volta al giorno di dosi tra 68 e 136 mcg come parte dell’associazione indacaterolo/gli­copirronio/mo­metasone furoato.

Dopo la somministrazione orale di mometasone furoato, la biodisponibilità sistemica assoluta del mometasone furoato è risultata essere molto bassa (<2%).

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (Vd) di indacaterolo è risultato compreso tra 2,361 e 2,557 litri, indice di un’estesa distribuzione. In vitro, il legame al siero umano e alle proteine plasmatiche è risultato compreso tra 94,1% e 95,3% e tra 95,1% e 96,2%, rispettivamente.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di glicopirronio è stato di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale (Vz) di 376 litri. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale (Vz/F) è stato di 7,310 litri, il che riflette la più lenta eliminazione dopo inalazione. In vitro , il legame di glicopirronio alle proteine plasmatiche è stato dal 38% al 41%, a concentrazioni da 1 a10 ng/ml. Queste concentrazioni sono risultate almeno 6 volte superiori ai livelli medi di picco allo stato stazionario raggiunti nel plasma con un regime di dosaggio di 44 mcg una volta al giorno.

Mometasone furoato

Dopo somministrazione endovenosa di bolo, il Vd è 332 litri. In vitro , il legame alle proteine è alto per mometasone furoato: dal 98% al 99% per un intervallo di concentrazione tra 5 e 500 ng/ml.

Biotrasformazione

Indacaterolo

Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-glucuronidi fenolici di indacaterolo e indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati come metaboliti un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide di indacaterolo e prodotti C- e N-dealchilati.

Analisi in vitro hanno indicato che l’UGT1A1 è l’unica isoforma dell’UGT che metabolizza indacaterolo a O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile dell’idrossilazione di indacaterolo. Ulteriori analisi in vitro hanno indicato che indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.

In vitro l’isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica di indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l’esposizione sistemica a indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.

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Glicopirronio

Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato per glicopirronio bromuro un percorso metabolico coerente tra gli animali e l’uomo Non sono stati rilevati metaboliti umani specifici. Sono state osservate idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti mono- e bi-idrossilati e idrolisi diretta, che conduce alla formazione di un derivato dell’acido carbossilico (M9).

Ricerche in vitro hanno dimostrato che isoenzimi CYP multipli contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa di glicopirronio. L’idrolisi a M9 è probabilmente catalizzata da membri della famiglia delle colinesterasi.

Dopo inalazione, l’esposizione sistemica a M9 è stata in media dello stesso ordine di grandezza dell’esposizione al farmaco immodificato. Poiché gli studi in vitro non hanno mostrato metabolismo polmonare e M9 è di minore importanza nella circolazione (circa il 4% di Cmax e AUC del farmaco immodificato) dopo somministrazione endovenosa, si ritiene che M9 si formi dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata per via orale mediante idrolisi presistemica e/o metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione, come dopo somministrazione endovenosa, solo quantità minime di M9 sono state trovate nelle urine (≤0,5% della dose). Dopo ripetute inalazioni, sono stati ritrovati nell’urina umana coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio pari a circa il 3% della dose.

Studi in vitro di inibizione hanno dimostrato che il glicopirronio bromuro non è in grado di inibire CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, i trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e i trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Studi in vitro d’induzione enzimatica non hanno evidenziato un’induzione clinicamente rilevante da parte di glicopirronio bromuro per gli isoenzimi del citocromo P450, o per l’UGT1A1 e i trasportatori MDR1 e MRP2.

Mometasone furoato

La porzione della dose inalata di mometasone furoato che è deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale subisce un’estesa metabolizzazione a metaboliti multipli. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti principali. Nei microsomi del fegato dell’uomo, mometasone furoato è metabolizzato dal CYP3A4.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine, la quantità di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine è stata generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale di indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica compresa tra 18,8 e 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 6% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione di indacaterolo disponibile a livello sistemico.

In uno studio di ADME nell’uomo, nel quale indacaterolo è stato somministrato oralmente, l’eliminazione fecale è risultata preponderante rispetto all’eliminazione urinaria. Indacaterolo è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilanciamento di massa si è completato con ≥90% della dose rilevato negli escreti.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12–14 giorni.

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Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa nell’uomo di glicopirronio [3H]-marcato, l’eliminazione media urinaria di radioattività nelle 48 ore è risultata circa l’85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato trovato nella bile. Il bilancio di massa è quindi risultato quasi completo.

L’eliminazione renale di farmaco immodificato è pari a circa il 60–70% della clearance totale del glicopirronio sistemico disponibile, mentre i processi di clearance non renale ammontano a circa il 30–40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma la maggior parte della clearance non-renale si pensa sia dovuta al metabolismo.

La clerarance renale media di glicopirronio oscillava tra 17,4 e 24,4 litri/ora. L’eliminazione tubulare attiva contribuisce all’eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 20% della dose è stata ritrovata nelle urine come farmaco immodificato.

La concentrazione plasmatica di glicopirronio diminuisce in modo multifasico. L’emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga dopo inalazione (da 33 a 57 ore) rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento di glicopirronio nella circolazione sistemica anche oltre 24 ore dopo l’inalazione.

Mometasone furoato

Dopo somministrazione endovenosa di bolo, mometasone furoato ha un’emivita di eliminazione terminale (T½) di circa 4,5 ore. Una dose marcata inalata oralmente è escreta principalmente nelle feci (74%) e in misura inferiore nelle urine (8%).

Interazioni

La somministrazione concomitante di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato per inalazione orale alle condizioni di stato stazionario non ha influenzato la farmacocinetica di alcuna delle sostanze attive.

Popolazioni speciali

Un’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con asma dopo inalazione di Enerzair Breezhaler non ha indicato alcun effetto significativo dell’età, del genere, del peso, dell’esposizione al fumo, della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) valutata al basale e del FEV1 al basale sull’esposizione sistemica a indacaterolo, glicopirronio o mometasone furoato.

Pazienti con compromissione renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato non sono stati valutati in studi dedicati con Enerzair Breezhaler. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) non è stata una covariata statisticamente significativa per l’esposizione sistemica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato a seguito della somministrazione di Enerzair Breezhaler in pazienti con asma.

A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo e mometasone furoato, gli effetti della compromissione renale sulla loro esposizione sistemica non sono stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

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Il danno renale ha conseguenze sull’esposizione sistemica a glicopirronio somministrato in monoterapia. É stato osservato un moderato aumento medio dell’esposizione sistemica totale (AUClast) fino a 1,4 volte nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata e un aumento fino a 2,2 volte nei soggetti con grave compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione sul glicopirronio in pazienti asmatici dopo sommnistrazione di Enerzair Breezhaler, AUC0–24h è rispettivamente aumentata del 27% o diminuita del 19% in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) assoluta di 58 o 143 ml/min, rispetto a pazienti con GFR assoluta di 93 ml/min. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione sul glicopirronio in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva e compromissione renale lieve e moderata (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2), glicopirronio può essere usato alle dosi raccomandate.

Pazienti con compromissione epatica

Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler non sono stati valutati in soggetti con compromissione epatica. Sono stati tuttavia condotti studi con i componenti indacaterolo e mometasone furoato in monoterapia (vedere paragrafo 4.2).

Indacaterolo

I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella Cmax o nell’AUC di indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati condotti studi in soggetti con compromissione epatica grave.

Glicopirronio

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. La clearance di glicopirronio avviene prevalentemente attraverso la circolazione sistemica mediante escrezione renale. Non si ritiene che la compromissione del metabolismo epatico di glicopirronio comporti un aumento clinicamente rilavante dell’esposizione sistemica.

Mometasone furoato

In uno studio per valutare la somministrazione di una dose singola di 400 mcg di mometasone furoato per inalazione mediante un inalatore per polvere secca a soggetti con compromissione epatica lieve (n=4), moderata (n=4), e grave (n=4) è risultato che solo 1 o 2 soggetti in ciascun gruppo hanno avuto concentrazioni plasmatiche di picco rilevabili di mometasone furoato (da 50 a 105 pcg/ml). Le concentrazioni plasmatiche di picco osservate sembrano aumentare con la gravità della compromissione epatica; tuttavia, il numero dei livelli rilevabili è stato basso (il limite inferiore di quantificazione del saggio era 50 pcg/ml).

Altre popolazioni speciali

Per indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato, non sono state osservate differenze importanti nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti. L’esposizione totale sistemica (AUC) di glicopirronio può essere fino a 1,8 volte superiore nei pazienti asmatici con basso peso corporeo (35 kg) e fino a 2,5 volte superiore nei pazienti asmatici con basso peso corporeo (35 kg) e bassa velocità di filtrazione glomerulare (GFR) assoluta (45 ml/min).

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi su animali con l’associazione indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato. Le valutazioni non-cliniche di ciascuna monoterapia e delle associazioni indacaterolo/mo­metasone e indacaterolo/gli­copirronio sono illustrate di seguito.

Indacaterolo

Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alle proprietà beta2-agoniste di indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe.

Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico.

La carcinogenicità è stata valutata in uno studio a due anni nel ratto e in uno studio a sei mesi nel topo transgenico. Le aumentate incidenze di leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia dell’ovaio dei ratti femmina sono coerenti con risultati simili riportati per altri agonisti beta2-adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi.

Tutti questi effetti sono occorsi a esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo.

A seguito della somministrazione sottocutanea in uno studio sul coniglio, gli effetti avversi dell’indacaterolo rispetto alla gravidanza e allo sviluppo embrio/fetale si sono potuti dimostrare solo a dosi oltre 500 volte superiori a quelle raggiunte a seguito dell’inalazione giornaliera di 150 mcg nell’uomo (sulla base della AUC0–24 h).

Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia influenzato la performance riproduttiva generale, in uno studio peri- e post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con indacaterolo. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei ratti o nei conigli.

Glicopirronio

Gli effetti attribuibili alle proprietà di antagonista del recettore muscarinico di glicopirronio comprendono aumenti da lievi a moderati della frequenza cardiaca nei cani, opacità lenticolari nei ratti e modifiche reversibili associate a ridotta secrezione ghiandolare nei ratti e nei cani. Nei ratti sono stati osservati una lieve irritazione o cambiamenti adattativi del tratto respiratorio. Tutti questi effetti si sono verificati a esposizioni erano sufficientemente al di sopra di quelle previste nell’uomo.

Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per glicopirronio. Studi di carcinogenicità condotti in topi transgenici utilizzando la somministrazione orale e nei ratti utilizzando la somministrazione per inalazione non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità.

Dopo somministrazione per inalazione, glicopirronio non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. Glicopirronio e i suoi metaboliti non attraversano in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani in gravidanza. I dati pubblicati per glicopirronio negli animali non indicano problemi di tossicità riproduttiva. La fertilità e lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti non sono stati influenzati.

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Mometasone furoato

Tutti gli effetti osservati sono tipici della classe dei composti glucocorticoidi e sono correlati a effetti farmacologici esagerati dei glucocorticoidi.

Mometasone furoato non ha mostrato attività genotossica in una batteria standard di prove in vitro e in vivo.

Negli studi di carcinogenicità nei topi e nei ratti, mometasone furoato per inalazione non ha dimostrato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori.

Come altri glucocorticoidi, mometasone furoato è teratogeno nei roditori e nei conigli. Gli effetti osservati sono stati ernia ombelicale nei ratti, palatoschisi nei topi e agenesi della cistifellea, ernia ombelicale e zampe frontali flesse nei conigli. Sono inoltre state osservate diminuzioni nell’aumento del peso corporeo materno, effetti sulla crescita del feto (peso del feto più basso e/o ritardo dell’ossificazione) in ratti, conigli e topi, e una riduzione del tempo di sopravvivenza dei cuccioli nei topi. Negli studi sulla funzione riproduttiva, mometasone furoato sottocutaneo a 15 mcg/kg ha prolungato la gestazione e reso difficoltoso il travaglio, con riduzione della sopravvivenza e del peso corporeo dei cuccioli.

Associazione di indacaterolo e glicopirronio

I risultati ottenuti dutante gli studi preclinici di sicurezza su indacaterolo/gli­copirronio sono stati coerenti con gli effetti farmacologici noti di indacaterolo o glicopirronio in monoterapia.

Gli effetti di indacaterolo/gli­copirronio sulla frequenza cardiaca sono aumentati in entità e durata se confrontati con le modifiche osservate individualmente per ciascun componente in monoterapia.

Sono stati evidenziati anche accorciamenti di intervalli dell’elettrocar­diogramma e riduzioni di pressione arteriosa sistolica e diastolica. Indacaterolo somministrato nei cani in monoterapia o in associazione con glicopirronio è stato associato a un’incidenza simile di lesioni miocardiche.

Associazione di indacaterolo e mometasone furoato

Durante gli studi di tossicità per inalazione a 13 settimane i risultati sono stati principalmente attribuibili al componente mometasone furoato e sono stati gli effetti farmacologici tipici dei glucocorticoidi. Gli aumenti di frequenza cardiaca associati a indacaterolo sono stati evidenti nei cani dopo la somministrazione di indacaterolo/mo­metasone furoato o di indacaterolo da solo.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Ipromellosa

Inchiostro da stampa

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Il corpo e il cappuccio dell’inalatore sono costituiti da acrilonitrile-butadiene-stirene, i pulsanti sono costituiti da metil metacrilato-acrilonitrile-butadiene-stirene. Gli aghi e le molle sono di acciaio inossidabile.

Blister perforato per dosi unitarie di PA/Alu/PVC – Alu. Ciascun blister contiene10 capsule rigide.

Confezione singola contenente 10 × 1, 30 × 1 o 90 × 1 capsule rigide e 1 inalatore.

Confezione contenente 30 × 1 capsule rigide, unitamente a 1 inalatore e 1 sensore.

Confezione multipla contenente 150 (15 astucci da 10 × 1) capsule rigide e 15 inalatori.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Deve essere utilizzato l’inalatore fornito con ogni nuova prescrizione. L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Istruzioni per la manipolazione e l’uso

Leggere completamente le istruzioni per l’uso prima di utilizzare Enerzair Breezhaler.

Inserire

Forare e rilasciare

Controllare che la capsula sia vuota

Fase 1a:

Togliere il cappuccio

Fase 2a:

Forare la capsula una volta

Tenere l’inalatore in

Fase 3a:

Espirare completamente

Non soffiare nel

posizione verticale.

Fase 1b:

Aprire l’inalatore

Forare la capsula premendo con decisione entrambi i pulsanti laterali

contemporaneamente Quando la capsula viene forata, si deve sentire un rumore.

Forare la capsula una sola volta.

boccaglio.

Verificare che la capsula sia vuota

Aprire l’inalatore per vedere se è rimasta polvere nella capsula.

Se è rimasta polvere nella capsula:

 chiudere l’inalatore.

 ripetere le fasi da 3a

a 3d.

Fase 2b:

Rilasciare i pulsanti laterali

Fase 3b:

Inalare profondamente il medicinale

Tenere l’inalatore come mostrato nella figura.

Portare il boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attorno al boccaglio. Non premere i pulsanti laterali.

Con polvere Vuota

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Inspirare il più rapidamente e profondamente possibile. Durante l’inalazione si sentirà un ronzio.

Quando si inala si può percepire il sapore del medicinale.

Fase 1c:

Estrarre la capsula

Separare uno degli alveoli dal resto del blister.

Togliere la pellicola protettiva dall’alveolo ed estrarre la capsula.

Non spingere la capsula attraverso la pellicola. Non ingerire la capsula.

Fase 3c:

Trattenere il respiro

Trattenere il respiro fino a 5 secondi.

Estrarre la capsula vuota

Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici.

Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio.

Fase 3d:

Sciacquare la bocca

Dopo ogni dose, sciacquare la bocca con acqua e sputare.

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Documento reso disponibile da AIFA il 02/09/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Fase 1d:

Inserire la capsula

Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio.

Informazioni importanti  Le capsule di Enerzair Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister ed essere estratte solo immediatamente prima dell’uso.

 Non spingere la capsula attraverso la pellicola per rimuoverla dal blister.

Fase 1e:

Chiudere l’inalatore

Non ingerire la capsula. Non usare le capsule di Enerzair Breezhaler con alcun altro inalatore. Non usare l’inalatore Enerzair Breezhaler per prendere capsule di qualsiasi altro medicinale.

Non mettere mai la capsula in bocca o nel boccaglio dell’inalatore. Non premere i pulsanti laterali più di una volta. Non soffiare nel boccaglio.

Non premere i pulsanti laterali mentre si inala attraverso il boccaglio. Non maneggiare le capsule con le mani bagnate.

Non lavare mai l’inalatore con acqua.

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Per istruzioni dettagliate sull’uso del sensore e della App , vedere le istruzioni per l’uso fornite nella confezione del sensore e nella App.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1438/001–005

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Norimberga

Germania

Novartis Farmacéutica, S.A.

Ronda de Santa Maria, 158

08210 Barberà del Vallés (Barcellona)

Spagna

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE