ENALAPRIL TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Enalapril Teva 5 mg compresse

Enalapril Teva 20 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa di Enalapril Teva contiene 5 mg o 20 mg di enalapril maleato.

Per vedere l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compresse.

Le compresse sono rotonde, bianche o biancastre; su un lato presentano l’incisione „ED 5“ o “ED 20”, mentre sull'altro vi è una linea di frattura.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

(vedere il paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazionegli alimenti non interferiscono con l’assorbimento dell’enalapril.

Il dosaggio deve essere individualizzato in base al profilo del paziente (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) e alla risposta pressoria.

Ipertensione

La dose iniziale è 5 mg, fino a un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione e delle condizioni del paziente (vedi più avanti).

L’enalapril va somministrato una volta al giorno. Nell’ipertensione lieve, la dose iniziale raccomandata è da 5 a 10 mg. I pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone in stato di intensa attivazione (ad es. ipertensione renovascolare, deplezione di sale e/o di volume, scompenso cardiaco o grave ipertensione) possono andare incontro a un’eccessiva caduta pressoria dopo la dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l’inizio della terapia deve avvenire sotto stretto controllo medico.

Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può determinare deplezione di volume e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg. Si deve, inoltre, interrompere la terapia con diuretici nei 2–3 giorni precedenti l’inizio della terapia con enalapril, se possibile. Si devono monitorare la funzione renale e la potassiemia.

– 1 –

La dose usuale di mantenimento è di 20 mg/die. La dose massima di mantenimento è di 40 mg/die.

Insufficienza cardiaca/disfun­zione ventricolare sinistra asintomatica

Nel trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico, l’enalapril viene usato in associazione a diuretici e, dove appropriato, a digitale o beta-bloccanti. La dose iniziale di enalapril in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è pari a 2,5 mg e deve essere somministrata sotto stretto controllo medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza di ipotensione sintomatica successiva all’inizio della terapia con enalapril per l’insufficienza cardiaca o dopo un suo efficace trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose usuale di mantenimento di 20 mg, somministrata in una dose singola o suddivisa in due dosi in base alla tollerabilità del paziente. Questo aggiustamento della dose può essere eseguito nel corso di 2–4 settimane. La dose massima giornaliera è di 40 mg somministrata in due dosi separate.

Aggiustamento della dose di enalapril consigliato in pazienti con insufficienza cardiaca/disfun­zione ventricolare sinistra asintomatica

La pressione sanguigna e la funzione renale devono essere monitorate con attenzione sia prima sia durante il trattamento con enalapril (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) poiché sono stati registrati casi di ipotensione e, più raramente, conseguente insufficienza renale. Prima di iniziare il trattamento con enalapril in pazienti trattati con diuretici, la dose deve essere ridotta, se possibile. La comparsa di ipotensione dopo l’assunzione della dose iniziale di enalapril non implica che l’ipotensione si ripresenti durante la terapia cronica con enalapril e non preclude l’uso continuato del farmaco. Devono essere monitorate la funzione renale e la potassiemia.

Dose in caso di insufficienza renale

Generalmente, gli intervalli fra la somministrazione di enalapril devono essere prolungati e/o deve essere ridotta la dose.

– 2 –

Uso negli anziani

La dose deve essere in linea con la funzione renale dei pazienti anziani (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Compromissione della funzionalità renale”).

Uso pediatrico

Si hanno esperienze cliniche limitate sull’impiego di enalapril in pazienti ipertesi pediatrici (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”, 5.1 “Proprietà farmacodinamiche” e 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”).

Per pazienti capaci di deglutire le compresse, la dose deve essere individualizzata in base al profilo del paziente e della risposta pressoria. La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg in pazienti di peso variabile da 20 a meno di 50 kg e 5 mg in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg. L’enalapril viene somministrato una volta al giorno. La dose deve essere regolata secondo le necessità del paziente fino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti di peso variabile da 20 a meno di 50 kg e di 40 mg in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

L’enalapril non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, perchè non vi sono dati disponibili.

Uso orale

4.3 controindicazioni

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego “ e 4.6 “Gravidanza e allattamento”).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione sintomatica

Si è raramente osservata ipotensione sintomatica nei pazienti affetti da ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi trattati con enalapril, è più probabile che si verifichi ipotensione sintomatica se il paziente ha subito una deplezione di volume, ad es. in seguito a terapia diuretica, restrizione salina nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8 ). Nei pazienti con insufficienza cardiaca accompagnata o meno da insufficienza renale è stata osservata ipotensione sintomatica.. Ciò può verificarsi con maggior probabilità nei pazienti che hanno gradi più severi di insufficienza cardiaca, testimoniata dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, iponatriemia o alterata funzione renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico e i pazienti devono essere attentamente seguiti ogni volta che si modificherà la dose di enalapril e/o del diuretico. Tali considerazioni si riferiscono anche a pazienti affetti da cardiopatie ischemiche o malattie cerebrovascolari in cui una eccessiva caduta della pressione può causare l’insorgenza di infarto miocardico o di un accidente cerebrovascolare.

Se si verificasse ipotensione, si deve porre il paziente in posizione supina e praticare un’infusione endovenosa utilizzando soluzione fisiologica, se necessario. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione all’impiego di ulteriori dosi che possono essere solitamente somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo espansione della volemia.

– 3 –

In alcuni pazienti con pressione arteriosa normale o bassa e affetti da insufficienza cardiaca, il trattamento con enalapril può causare un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Si tratta, tuttavia, di un effetto previsto, e di solito non è necessario interrompere la terapia. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento col diuretico e/o l’enalapril.

Stenosi dell’aorta o della valvola mitralica/car­diomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ostruzione a livello valvolare del tratto di deflusso del ventricolo sinistro ed evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamica significativa.

Compromissione renale

In casi di compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere regolata in base alla clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e, successivamente, in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

In associazione all'uso di enalapril è stata segnalata insufficienza renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base compresa la stenosi dell'arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata in modo adeguato, l’insufficienza renale dovuta alla somministrazione di enalapril è di solito reversibile.

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea ematica e di creatinina dopo il trattamento con enalapril associato a diuretico. Può essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o sospendere il diuretico. Tale situazione può indicare la presenza di una stenosi arteriosa renale di base (vedere paragrafo 4.4 “Ipertensione renovascolare”).

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori che sono affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante c’è un maggior rischio di ipotensione e insufficienza renale. Lievi alterazioni della creatinina sierica possono causare perdita della funzionalità renale. Per questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi, attenta regolazione della dose e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto di rene

Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di enalapril in pazienti sottoposti a recente trapianto del rene. Il trattamento con enalapril quindi, non è raccomandato.

Insufficienza epatica

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) morte. L'esatto meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che presentino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti a un controllo medico adeguato.

Neutropenia/a­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE-inibitori si sono riscontrate neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con normale funzionalità renale senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagenopatia vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o che presentino un insieme di questi fattori complicanti, specialmente se affetti da una preesistente

– 4 –

compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato serie infezioni che, in alcuni casi, non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se si usa enalapril in questi pazienti, è opportuno effettuare un monitoraggio periodico della conta leucocitaria e istruire i pazienti a segnalare eventuali segni di infezione.

Ipersensibilità/e­dema angioneurotico

In pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, enalapril compreso, è stato segnalato edema angioneurotico del viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento del trattamento. In tali casi è necessario interrompere prontamente la terapia con enalapril e istituire un appropriato monitoraggio del paziente per poter garantire la completa regressione dei sintomi prima della sua dimissione. Anche nei casi in cui è presente solo gonfiore della lingua, senza difficoltà respiratorie, i pazienti potrebbero richiedere osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati casi con esiti fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. I pazienti che presentano coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, possono andare incontro a ostruzione delle vie aeree, in particolare i pazienti con una storia clinica di interventi chirurgici alle vie aeree. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che può provocare ostruzione delle vie aeree, si deve istituire prontamente una terapia adeguata, talora con somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure appropriate per garantire la pervietà delle vie aeree.

E’ stato segnalato che i pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non di razza nera.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori sono maggiormente a rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri

Di rado i pazienti trattati con ACE-inibitori durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri sono andati incontro a reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di iniziare la desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi durante la LDL aferesi

Di rado i pazienti che assumono ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (p. es. AN 69) e trattati in concomitanza con un ACE-inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. In tali pazienti si deve considerare l’opportunità di usare un diverso tipo di membrana o una diversa classe di anti-ipertensivi.

Ipoglicemia

I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che hanno iniziato a prendere un ACE inibitore, devono essere avvisati di dover monitorare attentamente l’ipoglicemia, specialmente nel primo mese di trattamento combinato (vedere paragrafo 4.5 “Antidiabetici”).

– 5 –

Tosse

In seguito all’uso degli ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Si tratta tipicamente di una tosse non produttiva, persistente, che si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anes­tesia

Nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante l’anestesia con agenti ipotensivi, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. L’ipotensione verificatasi a causa di tale meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso l’enalapril, sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di potassio. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l’insufficienza renale, il peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci associati all’aumento del potassio sierico (ad esempio eparina). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio soprattutto in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può causare un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie aritmie, a volte fatali. Se l'uso concomitante di enalapril e di uno qualsiasi degli agenti sopra menzionati è ritenuto appropriato, questi devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Litio

Generalmente non si raccomanda l’uso combinato di litio ed enalapril (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

L’enalapril contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.

Pertanto, pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere tale farmaco.

Popolazione pediatrica

Vi è una limitata esperienza riguardante l’efficacia e la sicurezza del farmaco in bambini ipertesi di oltre 6 anni, mentre non esistono dati per altre indicazioni. Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica in bambini di oltre 2 mesi d’età (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). L’enalapril non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione.

L’enalapril non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m², perchè non sono disponibili dati al riguardo (vedere paragrafo 4.2).

Gravidanza e allattamento

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

– 6 –

L’uso dell’enalapril non è raccomandato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

Differenze etniche

Come avviene con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nelle persone di razza nera rispetto a quelle non di razza nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta da diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene ed amiloride) gli integratori di potassio o i sostituti del sale che contengono potassio possono causare aumenti significativi del potassio sierico. Se è indicato l’uso concomitante a causa di ipokaliemia accertata, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Il precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può determinare deplezione della volemia e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando la volemia o l’introduzione di sale oppure iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril.

Altri antiipertensivi

L’impiego concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril. L’impiego concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio e di ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e di episodi di tossicità. L’impiego concomitante di diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio ed accrescere il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori. Non è – 7 –

raccomandato l’impiego di enalapril in associazione con il litio, ma, se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici/Nar­cotici

L’impiego concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE-inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione cronica di FANS può ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. I FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento dei livelli sierici di potassio e possono determinare un peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono di solito reversibili. Raramente può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale (come gli anziani o i pazienti volume depleti, inclusi quelli in terapia diuretica). I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione un monitoraggio periodico della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante, e successivamente ad intervalli regolari

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e di antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può aumentare l’effetto ipoglicemizzante con conseguente rischio di ipoglicemia. Questo effetto si verifica con maggiore probabilità nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Alcool

L’alcool potenzia gli effetti ipotensivi degli ACE-inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β -bloccanti

Enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza con l’acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e β-bloccanti.

Oro

In pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE-inibitori incluso enalapril sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 Controindi­cazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con ACE-inibitori.

– 8 –

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Ci sono stati casi di oligoidramnios, che presumibilmente indica una diminuzione della funzionalità renale fetale e che puo provocare contratture degli arti,deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Se dovesse verificarsi un’esposizione agli ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 Controindi­cazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Allattamento

Dati limitati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere il paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril Teva in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica.

Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril Teva può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nel caso di guida di autoveicoli o uso di macchinari è opportuno considerare la possibilità che insorgano stati di capogiro e affaticamento.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’enalapril comprendono:

Molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); rara (>1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000), non noti (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune: anemia (compresa anemia aplastica ed emolitica).

Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Patologie endocrine:

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: ipoglicemia (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici:

Comune: cefalea, depressione.

– 9 –

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini. Raro: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno.

Patologie dell’occhio:

Molto comune: visione offuscata.

Patologie cardiache e vascolari:

Molto comune: capogiri.

Comune: ipotensione (tra cui ipotensione ortostatica), sincope, dolore al petto, disritmie, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare*, talora secondario a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Raro: fenomeno di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse

Comune: dispnea.

Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma.

Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto.

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica.

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Raro: insufficienza epatica, epatite – sia epatocellulare che colestatica, epatite con necrosi, colestasi (compreso l’ittero).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/e­dema angioneurotico: sono stati segnalati casi di edema angioneurotico al viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma.

E’ stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, aumento della VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono inoltre insorgere eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale e proteinuria.

Raro: oliguria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza.

Raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia.

Comune: affaticamento.

Non comune: crampi muscolari, vampate di calore, tinnito, malessere, febbre.

– 10 –

Esami diagnostici

Comune: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.

Non comune: aumento dei livelli di uremia, iponatriemia.

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

*I tassi di incidenza erano paragonabili a quelli del gruppo placebo e controllo attivo nelle sperimentazioni cliniche.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazioni avversa sospette tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Si dispone solo di pochi dati limitati in relazione al sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più importanti del sovradosaggio finora segnalate sono le seguenti: marcata ipotensione, con insorgenza a circa sei ore dall’ingestione delle compresse, in concomitanza con il blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio di ACE-inibitori possono comprendere: shock circolatorio, disturbi degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte superiori ai valori solitamente rilevati in seguito all’assunzione di dosi terapeutiche sono stati riportati in seguito ad assunzioni pari a rispettivamente 300 mg e 440 mg di enalapril.

Il trattamento consigliato nel sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Qualora insorga ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione anche il trattamento mediante infusione di angiotensina II e/o l’iniezione endovenosa di catecolamine. Se l’ingestione è recente, adottare le misure tendenti a eliminare enalapril maleato (ad esempio: vomito, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze adsorbenti e di sodio solfato). L’enalaprilato può essere eliminato dal sangue mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti in emodialisi”). Una terapia con pacemaker è indicata se la bradicardia è refrattaria alla terapia. Si devono monitorare frequentemente i segni vitali, le concentrazioni di creatinina e degli elettroliti sierici.

5.    proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Codice ATC: C09AA02.

L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria all’angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato in enalaprilato che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE causa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II, che produce un aumento dell’attività plasmatica della renina (dovuto all’eliminazione del feedback negativo del rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone.

– 11 –

L’ACE è identico alla chininasi II Perciò, l’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Comunque, non è ancora chiaro il ruolo che questo agente svolge sugli effetti terapeutici dell’enalapril.

Meccanismo di azione

Il meccanismo con cui l’enalapril abbassa la pressione sembra per lo più legato alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone; tale farmaco ha un’azione anti-ipertensiva anche nei pazienti ipertesi con livelli bassi di renina.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di enalapril in pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

Raramente si verifica ipotensione sintomatica posturale. In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie parecchie settimane di trattamento. L’interruzione repentina del trattamento con enalapril non è stata associata con un aumento rapido della pressione.

L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE, di solito avviene tra le 2 e le 4 ore dalla somministrazione di una singola dose di enalapril. Tuttavia, l’attività anti-ipertensiva è stata osservata anche a un’ora dalla somministrazione, e la massima attività viene raggiunta fra le 4 e le 6 ore successive. La durata dell’effetto è correlata alla dose. Comunque, alle dosi consigliate, gli effetti antiipertensivi ed emodinamici sembrano persistere per almeno 24 ore.

In studi emodinamici compiuti su pazienti affetti da ipertensione essenziale, la riduzione della pressione è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica e da un aumento della gittata cardiaca con lievi o del tutto assenti variazioni della frequenza cardiaca. In seguito a somministrazione di enalapril si è registrato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non vi sono stati segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato ugualmente un incremento.

In studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici affetti da nefropatia, dopo la somministrazione di enalapril è stata osservata una diminuzione dell’albuminuria e dell’escrezione urinaria delle IgG e della proteinuria totale.

Dopo la somministrazione di enalapril associata a diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi dell’enalapril sono almeno additivi. L’enalapril può ridurre o prevenire l’insorgenza di ipokaliemia da tiazidi.

In pazienti affetti da insufficienza cardiaca, in terapia con digitale e diuretici, la somministrazione orale o per iniezione di enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa.

Aumenta la gittata cardiaca, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca). Si è osservata inoltre una riduzione della pressione capillare polmonare di incuneamento Si è registrato un miglioramento della tollerabilità allo sforzo e della gravità dello scompenso cardiaco, misurata secondo i criteri della New York Heart Association. Questi effetti si sono mantenuti nel corso della terapia cronica.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti affetti da insufficienza cardiaca lieve o moderata, enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/in­grandimento del cuore e dell’insufficienza cardiaca come evidenziato dalla riduzione del volume ventricolare sinistro, del volume diastolico e sistolico e dal miglioramento della frazione di eiezione.

– 12 –

Assorbimento

L’enalapril per via orale viene assorbito rapidamente; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro un’ora dall’assunzione. Secondo la quantità escreta con le urine la percentuale di assorbimento dell’enalapril da enalapril compresse è circa del 60%. L’enalapril per via orale viene assorbito normalmente, indipendentemente dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

In seguito all’assorbimento, enalapril per os viene immediatamente e largamente idrolizzato in enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La concentrazione plasmatica massima di enalaprilato si verifica

– 13 –

circa 4 ore dopo la somministrazione per via orale di una compressa di enalapril. L’effettiva emivita di accumulo di enalaprilato in seguito a somministrazione di dosi ripetute di enalapril è di 11 ore. In soggetti con funzionalità renale normale, la concentrazione plasmatica di enalaprilato allo stato stazionario è stata raggiunta il quarto giorno di trattamento

Distribuzione

Nell’intervallo delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, il legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

Biotrasformazione

Ad eccezione della conversione in enalaprilato, non è stato evidenziato un metabolismo significativo dell’enalapril.

Eliminazione

L’enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale. I principali composti nelle urine sono enalaprilato, per circa il 40% della dose, ed enalapril immodificato (per circa il 20%).

Compromissione della funzionalità renale

L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40–60 ml/min) l’AUC dell’enalaprilato allo stato stazionario era all’incirca due volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzione renale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’AUC era aumentata di circa 8 volte. L’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi ripetute di enalapril maleato è prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario è maggiore (vedere 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). L’enalaprilato può essere eliminato dalla circolazione generale mediante emodialisi. Con la dialisi la clearance è di 62 ml/min.

Bambini e adolescenti

Uno studio di farmacocinetica con dosi ripetute è stato eseguito su 40 pazienti pediatrici ipertesi, di sesso maschile e femminile e di età compresa fra 2 mesi e < 16 anni, dopo somministrazione orale giornaliera di 0,07–0,14 mg/kg di enalapril maleato. Non vi erano notevoli differenze per quanto riguarda la farmacocinetica dell’enalaprilato nei bambini rispetto ai dati storici sugli adulti. I dati indicano un aumento dell’AUC (normalizzata alla dose per peso corporeo) con l’aumentare dell’età; tuttavia, non si osserva un aumento dell’AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea. Allo stato stazionario, l'emivita media effettiva di accumulo dell’enalaprilato è di circa 14 ore.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio della concentrazione massima di enalapril nel latte era 1,7 µg/l (intervallo 0,54 a 5,9 µg/l) dopo 4–6 ore dalla dose. Il valore medio della concentrazione massima di enalaprilato era 1,7 µg/l (intervallo 1,2 a 2,3 µg/l); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati della concentrazione massima nel latte, la quantità massima stimata ingerita da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva picco concentrazioni massime di enalapril nel latte di 2 µg/l 4 ore dopo la dose e picco concentrazioni massime di enalaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 µg/l e 0,63 µg/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte erano irrilevabili (<0,2 µg/l) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.

– 14 –

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza non riportano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi sulla tossicità riproduttiva riportano che enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto, e che non è teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento dell’incidenza di morti nella prole durante l’allattamento. E’ stato dimostrato che il composto attraversa la placenta e viene secreto nel latte materno. E’ stato dimostrato che gli ACE-inibitori, come classe, sono fetotossici (cioè provocano lesioni e/o il decesso del feto) se somministrati nel secondo o nel terzo trimestre.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio idrossido, povidone, talco, crospovidone, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30ºC. Conservare nella confezione originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di Alu/OPA-Alu-PVC contenenti 14 (solo 20 mg), 28, 30, 50, 100 compresse

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio