ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ALMUS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Enalapril e Idroclorotiazide Almus 20 mg + 12,5 mg compresse

2 COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene: enalapril maleato mg 20 e idroclorotiazide mg 12,5.

Eccipienti: lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compresse divisibili.

4 informazioni clinichetrattamento dell'ipertensione in pazienti per i quali è indicata l'associazione terapeutica.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Enalapril e Idroclorotiazide Almus 20 mg + 12,5 mg contiene enalapril maleato 20 mg ed idroclorotiazide 12,5 mg.

Ipertensione

È consigliabile iniziare la terapia con 1/2 compressa al giorno.

Nell'ipertensione il dosaggio usuale è 1 compressa, somministrata una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse, somministrate 1 volta al giorno.

Terapia diuretica precedente

In pazienti già in trattamento con diuretici, l'impiego di enalapril può determinare spiccate risposte ipotensive. In questi pazienti, se si rende necessaria l'associazione, è importante se possibile sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare enalapril. Se ciò non fosse possibile è indispensabile iniziare la terapia con enalapril a bassi dosaggi (in genere 2,5 mg). In queste circostanze un'associazione a dosi fisse non risulta appropriata; essa può essere utilizzata in seguito quando la titolazione del singoli componenti abbia dimostrato la necessità di dosaggi presenti nella compressa di Enalapril e Idroclorotiazi­de Almus.

Dosaggi nell'insufficienza renale

I tiazidi possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o severa).

In pazienti con clearance della creatinina >30 e <80 ml/min Enalapril e Idroclorotiazide Almus deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale di enalapril maleato raccomandata nell'insufficienza renale lieve è 5–10 mg.

Popolazione pediatrica

Nei bambini non sono state stabilite sicurezza ed efficacia.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti di dose negli anziani.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, enalapril maleato e idroclorotiazide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min).

Stenosi delle arterie renali. Anuria.

Storia di edema angioneurotico associato alla terapia con ACE-inibitori.

Angioedema ereditario o idiopatico.

Ipersensibilità ad altri farmaci sulfonamide-derivati.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6 ).

Compromissione epatica grave.

Iposodiemia refrattaria.

Ipercalcemia.

Iperuricemia sintomatica.

L'uso concomitante di Enalapril e Idroclorotiazide Almus con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipotensione e squilibrio elettrolitico

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Almus, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

In questi pazienti gli elettroliti plasmatici devono essere monitorati regolarmente. Particolare attenzione deve essere prestata a quei pazienti con cardiopatia ischemica o con un’affezione cerebrovascolare nei quali una eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto del miocardio o un ictus.

In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che, in seguito all’espansione della volemia, la pressione arteriosa sia nuovamente aumentata.

Compromissione della funzione renale

Enalapril e Idroclorotiazide Almus non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min. e >30 ml/min.) fino a che il graduale aggiustamento del dosaggio di enalapril non abbia mostrato la necessità di somministrare questo principio attivo alla stessa dose presente in Enalapril e Idroclorotiazide Almus (vedere paragrafo 4.2).

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Compromissione della funzione renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale nel paragrafo 4.4). Se questo dovesse accadere, il trattamento con Enalapril e Idroclorotiazide Almus deve essere interrotto. Questa circostanza potrebbe indicare la presenza di una preesistente stenosi dell’arteria renale (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Ipertensione renovascolare nel paragrafo 4.4).

Iperkaliemia

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La combinazione di enalapril e diuretici a basso dosaggio non può escludere la possibilità che il paziente sviluppi iperkaliemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Iperkaliemia nel paragrafo 4.4).

Litio

La combinazione di litio con enalapril ed agenti diuretici generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

L'uso del prodotto, pertanto, non è raccomandato in età pediatrica.

Anziani

In studi clinici l'efficacia e la tollerabilità dell'enalapril maleato e dell'idrocloro­tiazide, somministrati in concomitanza, sono state simili nei pazienti anziani e in quelli più giovani.

Lattosio

Enalapril e Idroclorotiazide Almus contiene 139.8 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Ipotensione sintomatica

In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia o dalla compromissione renale funzionale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di Enalapril e Idroclorotiazide Almus e/o del diuretico viene aggiustata.

Il trattamento con Enalapril e Idroclorotiazide Almus può dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l'interruzione del diuretico e/o di Enalapril e Idroclorotiazi­de Almus.

Ulteriori dettagli su questo argomento sono riportati in questa sezione alla voce “Enalapril maleato-Idroclorotiazide. Ipotensione e squilibrio elettrolitico”

Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione della valvola e del tratto di efflusso ventricolare sinistre e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.

Compromissione della funzione renale

In caso di compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <80 ml/min) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere modificato in base alla clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti. L’insufficienza renale è stata segnalata in associazione ad enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è generalmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale nel paragrafo 4.4).

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Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico. Questa circostanza può chiamare in causa la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Ipertensione renovascolare nel paragrafo 4.4. ).

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante in seguito a trattamento con ACE-inibitori, c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita della funzionalità renale può manifestarsi anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto di rene

Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di Enalapril e Idroclorotiazide Almus in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. Il trattamento con Enalapril e Idroclorotiazide Almus non è pertanto raccomandato.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti in emodialisi

L’uso di enalapril non è indicato nei pazienti che necessitano di dialisi a causa di insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE-inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi.

Insufficienza epatica

Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato monitoraggio medico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Idroclorotiazide, Epatopatia nel paragrafo 4.4).

Neutropenia/a­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collagene a livello vascolare, sottoposti a terapia immunosoppressiva, che assumono allopurinolo o procainamide o una associazione di queste condizioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Iperkalemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, ulteriori eventi che si dovessero presentare, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o l'assunzione concomitante di altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per esempio, eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L'uso di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare ad un aumento significativo del potassio sierico, soprattutto in pazienti con funzione renale compromessa. L'iperkaliemia può causare aritmie serie, talvolta fatali. Se si ritiene adeguato l'uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi dei farmaci precedentemente menzionati, questi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5 e Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4).

Pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5 e Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione, Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4).

Ipersensibilità/e­dema angioneurotico

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril maleato. Questa patologia può presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril e Idroclorotiazide Almus deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui si manifesta solo edema a carico della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere una osservazione prolungata poiché il trattamento con corticosteroidi ed antistaminici può non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della lingua. È probabile che i pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe vadano incontro ad ostruzione delle vie aeree, specialmente in caso di anamnesi positiva per chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato segnalato che l’incidenza di angioedema è più elevata nei pazienti di pelle nera rispetto ai bianchi. In generale sembra che i pazienti di pelle nera abbiano un rischio aumentato per l’angioedema.

Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri

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Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori, che contemporaneamente erano sottoposti a desensibilizzazione con veleno di imenotteri, hanno sofferto di reazioni anafilattoidi che hanno messo il paziente in pericolo di vita. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL

Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.

Tosse

Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Caratteristicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. Quando si effettua la diagnosi differenziale della tosse, bisogna prendere in considerazione la possibilità che essa sia indotta da ACE-inibitori.

Chirurgia/Anes­tesia

L’enalapril blocca la formazione di angiotensina II e pertanto compromette la capacità dei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o ad anestesia con agenti che inducono ipotensione di compensare attraverso il sistema renina-angiotensina. L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

Litio

Generalmente l’associazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Allattamento

L’uso di enalapril e idroclorotiazide non è raccomandato durante l’allattamento.

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Compromissione della funzione renale

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per il trattamento dei pazienti con compromissione della funzione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (per esempio, insufficienza renale moderata o grave) (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale; Enalapril maleato, Compromissione della funzione renale nel paragrafo 4.4).

Epatopatia

I tiazidici devono essere impiegati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o epatopatia progressiva, poiché lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono causare un rapido

66 peggioramento fino a coma epatico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato, Insufficienza epatica nel paragrafo 4.4).

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può ridurre la tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato, Pazienti diabetici nel paragrafo 4.4).

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi; tuttavia, al dosaggio di 12,5 mg contenuto in Enalapril e Idroclorotiazide Almus gli effetti, quando osservati, sono stati minimi.

In alcuni pazienti il trattamento con tiazidi può precipitare un'iperuricemia e/o gotta. L'enalapril può, inoltre, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idrocloro­tiazide.

Si deve eseguire una misurazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati, come avviene per qualsiasi paziente trattato con diuretici.

I tiazidici (inclusa l'idroclorotiazide) possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia ed alcalosi ipocloremica). Segni di squilibrio idroelettrolitico sono xerostomia, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene durante l'uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi marcata, nei pazienti con limitata assunzione orale di elettroliti, e nei pazienti trattati con terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

In presenza di clima caldo, i pazienti con edema potrebbero sviluppare iponatremia. Il deficit di cloro è generalmente lieve e abitualmente non richiede trattamento.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare un leggero ed intermittente aumento del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. Il trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di testare la funzione paratiroidea.

I tiazidici hanno mostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio: questo può dare luogo ad ipomagnesemia.

Test anti-doping

L'idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può dare un risultato positivo alle analisi dei test antidoping.

Ipersensibilità

Nei pazienti che assumono tiazidici, si possono manifestare reazioni di ipersensibilità in presenza o meno di anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l'uso dei tiazidici è stata segnalata riacutizzazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami 77 istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Potassio sierico

La diminuzione di potasso causata dai diuretici tiazidici viene usualmente attenuato dall’effetto dell’enalapril maleato. Il potassio sierico rimane usualmente entro i limiti della norma (vedere Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Enalapril maleato, Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio nel paragrafo 4.5 ).

Altri agenti antipertensivi

L’uso concomitante di questi agenti potrebbe aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril e dell’idrocloro­tiazide. L’uso concomitante di nitroglicerina, altri nitrati, o altri agenti vasodilatatori, potrebbe ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Litio

A seguito della somministrazione concomitante del litio con ACE-inibitori sono stati segnalati un aumento reversibile della concentrazione serica del litio e tossicità. L’uso concomitante dei diuretici tiazidici potrebbe ulteriormente aumentare i livelli di litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori.

L’uso di Enalapril e Idroclorotiazide Almus con litio non è raccomandata, ma, se la combinazione dovesse dimostrarsi necessaria, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione cronica di FANS potrebbe ridurre l’effetto antipertensivo di qualsiasi ACE-inibitore o l’effetto diuretico, natriuretico, e antipertensivo dei diuretici.

I FANS (inclusi gli inibitori dei COX-2) e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio serico, e potrebbero determinare un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente, può aver luogo una insufficienza renale acuta, specialmente in quei pazienti con compromissione della funzionità renale (come negli anziani o nei pazienti con deplezione volemica, inclusi quelli in terapia diuretica).

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipokalemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa)

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Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione volemica ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a bassa dose.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici

L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.8).

Alcool

L’alcool aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti

L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

Auroterapia

Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti in terapia con sali d'oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e che assumevano ACE-inibitori, incluso l'enalapril, allo stesso tempo.

Inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Miorilassanti, non depolarizzanti

I tiazidici possono potenziare la responsività alla tubocurarina.

Alcool, barbiturici o analgesici oppiodi

Può verificarsi un aggravamento dell'ipotensione ortostatica.

Medicinali antidiabetici (agenti orali e insulina)

Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.8).

Colestiramina e resine di colestipolo

L'assorbimento dell'idrocloro­tiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all'85% e al 43%, rispettivamente. Enalapril e Idroclorotiazide Almus deve, pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina.

Farmaci che provocano un allungamento del tratto QT (per esempio, chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)

Aumento del rischio di torsione di punta.

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia può sensibilizzare od aumentare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per esempio, aumento dell'irritabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH

Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l'ipokaliemia.

Diuretici kaliuretici (per esempio Furosemide), Carbenoxolone o abuso di Lassativi L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (per esempio, Noradrenalina)

È possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie.

Agenti citostatici (per esempio, Ciclofosfamide, Metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

Interazioni farmaco/esami di laboratorio

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con gli esami per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

ACE-inibitori

L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Ci sono stati casi di oligoidramnios, che presumibilmente indica una diminuzione della funzionalità renale fetale e che può provocare contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

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I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), oliguria e iperkaliemia. L’enalapril, che attraversa la placenta, è stato rimosso con qualche beneficio clinico dalla circolazione neonatale attraverso dialisi peritoneale, e può essere in teoria rimosso tramite trasfusione a scambio ionico.

Idroclorotiazide:

C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L’esposizione prolungata all’idroclori­tiazide durante il primo trimestre di gravidanza potrebbe causare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

Allattamento

Enalapril:

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Idroclorotiazide Almus in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica.

Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Idroclorotiazide Almus può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Idroclorotiazide :

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Enalapril e Idroclorotiazide Almus durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Enalapril e Idroclorotiazide Almus viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

Potrebbe verificarsi ipersensibilità ai farmaci sulfonamide-derivati, ipokaliemia e ittero nucleare.

L’uso di Enalapril e Idroclorotiazide Almus durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Enalapril e Idroclorotiazide Almus viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiro e faticabilità (vedere paragrafo 4.4).

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con Enalapril e Idroclorotiazide Almus, o con enalapril o idroclorotiazide da soli sia durante gli studi clinici che dopo l’immissione in commercio includono:

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[Molto comuni (>1/10); Comuni (>1/100, <1/10); Non comuni (>1/1.000, <1/100); Rari (>1/10.000, <1/1.000); Molto rari (<1/10.000), Non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)].

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non noti: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comuni: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica).

Rari: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Non noti: reazioni anafilattoidi.

Patologie endocrine

Non noti: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: ipokaliemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia.

Non comuni: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesemia, got­ta.

Rari: iperglicemia.

Molto rari: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4), alcalosi ipocloremica.

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici

Comuni: cefalea, depressione, sincope, disgeusia.

Non comuni: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini, riduzione della libido.

Rari: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno, paresi (dovuta all’ipokaliemia).

Patologie dell'occhio

Molto comuni: visione offuscata.

Non noti: xantopsia (visione gialla).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comini: tinnito.

Patologie cardiache e vascolari

Molto comuni: capogiro.

Comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica, disritmie, angina pectoris, tachicardia.

Non comuni: vampate, palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Rari: fenomeno di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: tosse.

Comuni: dispnea.

Non comuni: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma.

Rari: infiltrati polmonari, sofferenza respiratoria (compresa polmonite e edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea.

Comuni: diarrea, dolore addominale.

Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica, flatulenza.

Rari: stomatite/ulcere aftose, glossite.

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Molto rari: angioedema intestinale.

Non noti: perdita dell’appetito, gastrospasmo.

Patologie epatobiliari

Rari: insufficienza epatica, necrosi epatica (che potrebbe essere fatale), epatite – epatocellulare o colestatica, ittero, colecisti (in particolari nei pazienti con colelitiasi preesistenti); colestasi intraepatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: eruzione cutanea (esantema), ipersensibilità/e­dema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe (vedere paragrafo 4.4).

Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.

Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo, angioite necrotizzante.

È stato segnalato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: crampi muscolari.

Non comuni: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.

Rari: oliguria, nefrite interstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: impotenza.

Rari: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: astenia.

Comuni: dolore toracico, faticabilità.

Non comuni: malessere, febbre.

Non noti: vampate.

Esami diagnostici

Comuni: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.

Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia.

Rari: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

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4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili specifiche informazioni sul trattamento del sovradosaggio con Enalapril e Idroclorotiazide Almus. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Almus deve essere interrotta e il paziente controllato attentamente. Le misure suggerite comprendono induzione dell’emesi, somministrazione di carbone vegetale attivo e somministrazione di un lassativo se l’ingestione è recente e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione attraverso le misure prestabilite.

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più importanti sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, si può prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine. Se l'ingestione è recente, instaurare misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (per esempio: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, come risultato di un'eccessiva diuresi. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l'ipokaliemia può accentuare un'aritmia cardiaca.

5 proprietà farmacologichecategoria farmacoterapeutica: ace-inibitori e diuretici; codice atc: c09ba02

Enalapril e Idroclorotiazide Almus (enalapril maleato/idroclo­rotiazide) è l'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide); questa associazione conferisce a Enalapril e Idroclorotiazide Almus proprietà antipertensive e diuretiche.

L'enalapril maleato è chimicamente denominato come (S)-1-[N-[1-(etossicarboni1)-3-fenilpropill-L-alanil]-L-prolina maleato (1:1), mentre l'idroclorotiazide è 6-cloro-7-solfamoil-3,4-diidro-(2H)-1,2,4-benzotiadiazina-1,1– diossido.

L'enalapril maleato e l'idroclorotiazide sono stati usati singolarmente o in concomitanza per il trattamento dell'ipertensione.

Gli effetti antipertensivi di questi due agenti sono additivi e si mantengono per almeno 24 ore.

E’ stato dimostrato che il componente enalapril maleato di Enalapril e Idroclorotiazide Almus attenua la perdita di potassio associata all' idroclorotiazide.

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L'enalapril maleato e l'idroclorotiazide hanno uno schema di dosaggio simile. Enalapril e Idroclorotiazide Almus presenta, una formulazione conveniente per la somministrazione concomitante di enalapril maleato e idroclorotiazide.

Meccanismo d'azione

Enalapril maleato

L'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza Ia conversione dell'angiotensina I in angiotensina, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto all'interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone. ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza l’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttavia Il ruolo di quest'ultimo negli effetti terapeutici dell'enalapril è ancora da chiarire. Il meccanismo attraverso il quale l'enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra principalmente costituito dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria. L'enalapril svolge un'azione antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

La somministrazione di enalapril maleato a pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti raggiungere una riduzione pressoria ottimale può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca sospensione dell'enalapril maleato non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.

L'inibizione efficace dell'attività dell'ACE in genere si verifica 2–4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e l'attività massima viene raggiunta 4–6 ore dopo la somministrazione. La durata dell'effetto è dose-relata. E’ stato dimostrato, tuttavia, che alle dosi raccomandate gli effetti antipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore.

In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione pressoria è accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un lieve incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di enalapril maleato si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta immodificata. Nei pazienti che già prima del trattamento presentavano una velocità di filtrazione glomerulare bassa, questa di solito aumentava.

Il trattamento antipertensivo con enalapril porta ad una significativa riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro.

Enalapril maleato – Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica. Sebbene l' enalapril da solo abbia un'attività antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide in questi pazienti porta ad una maggiore riduzione pressoria.

Negli studi clinici l'entità della riduzione pressoria osservata con l'associazione di enalapril maleato ed idroclorotiazide era superiore a quella osservata con ciascuno dei due componenti usati singolarmente. Inoltre, l’effetto antipertensivo di enalapril maleato ed idroclorotiazide si è mantenuto per almeno 24 ore.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial) eVA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con

15 15 anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling ). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Enalapril maleato

L'enalapril maleato somministrato per via orale viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni seriche di picco entro un'ora dalla somministrazione. Sulla base del recupero urinario, la percentuale di enalapril assorbito dopo somministrazione orale è circa Il 60%. L'enalapril, una volta assorbito, viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Le concentrazioni seriche di picco dell'enalaprilato si osservano 3–4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L'escrezione di enalapril è principalmente renale. I principali composti presenti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato. A parte la conversione ad enalaprilato, non è stato evidenziato un significativo metabolismo dell'enalapril.

Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato di equilibrio delle concentrazioni seriche viene raggiunto in quarta giornata di terapia con enalapril maleato. L'emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato per os è di 11 ore. L'assorbimento di enalapril maleato per os non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

II grado di assorbimento e di idrolisi dell'enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.

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Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7μg/L (intervallo da 0,54 a 5,9 μg/L) dopo 4–6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilat era 1,7μg/L (intervallo da1,2 a 2,3μg/L); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 μg/L 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilat di 0,75 μg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilat dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 μg/L e 0,63 μg/L rispettivamente. I livelli di enalaprilat nel latte erano irrilevabili (<0.2μg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6–14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

Enalapril maleato – Idroclorotiazide

Dosi multiple concomitanti di enalapril maleato e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di ciascuno di questi farmaci. La compressa dell'associazione è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Enalapril maleato

Tossicità subacuta e cronica

Ratti : in ratti trattati fino ad 1 anno con 10–30–90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell'accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello resale farmaco -dipendenti.

Cani : cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.

Scimmie : scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmacodipendenti.

Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell'enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale dei ratti. Enalapril è stato somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l'uomo) dal 6° al 17° giorno di gestazione e non 6 stata riscontrata alcuna prova di embrio-letalità o teratogenicità.

Non sono stati rilevati effetti avversi sull'attività riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi da 10 a 90 mg/kg/die di enalapril. Né l'enalapril, né l'enalaprilato, né l'enalapril associato ad idroclorotiazide è stato mutagenico nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. L'associazione di enalapril e idroclorotiazide è stata negativa in un'analisi di eluizione alcalina in vitro in epatociti di ratto e in un'analisi di aberrazione cromosomica in vitro. Nessun effetto cancerogeno è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione di enalapril nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l'uomo).

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte 1a dose massima giornaliera per l'uomo) e non è stata riscontrata alcuna prova di carcinogenicità.

Idroclorotiazide

In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità. Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, né alterazioni farmaco-relate aII'autopsia. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idrocloro­tiazide. La prole accresciuta fino alto svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

Enalapril maleato – idroclorotiazide

Non è stato osservato nessun segno di tossicità acuta orale dell'enalapril in topi pretrattati con idroclorotiazide per os.

6.   informazioni farmaceutichesodio bicarbonato; lattosio monoidrato; ferro ossido giallo; amido di mais; amido di mais pregelatinizzato; magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono contenute in blister di alluminio. Confezione da 14 compresse.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Via Cesarea 11/10

16121 Genova

8 numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ALMUS 20 mg + 12,5 mg compresse

A.I.C. n. 037630011

9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

03/12/2007