DUTASTERIDE TEVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Dutasteride Teva Italia 0,5 mg capsule molli

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 0,5 mg di dutasteride.

Eccipiente con effetti noti: lecitina (può contenere olio di soia).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Capsule, molli.

Capsule oblunghe, opache, gialle, di gelatina molle, riempite con un liquido oleoso e giallastro, senza scritte.

Le dimensioni delle capsule sono: 19 ± 0.8 mm x 6.9 ± 0.4 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB).

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e dell’intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna.

Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni analizzate durante gli studi clinici, vedere il paragrafo 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dutasteride Teva Italia può essere somministrata da sola o in combinazione con l’alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Adulti (anziani compresi)

Il dosaggio raccomandato di Dutasteride Teva Italia è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale.

Sebbene nella fase iniziale del trattamento possa essere osservato un miglioramento , possono essere richiesti fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani.

Pazienti con danno renale

L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato, pertanto si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo

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4.4 e paragrafo 5.2). L’uso della dutasteride è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere deglutite intere e non masticate o aperte, perché il contatto con il contenuto della capsula può risultare irritante per la mucosa orofaringea. Le capsule possono essere prese con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Dutasteride Teva Italia è controindicato in:

– Donne, bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.6).

– Pazienti con ipersensibilità alla dutasteride, ad altri inibitori della 5-alfa reduttasi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

– Pazienti con grave compromissione epatica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rischio-beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca), e dopo aver preso in considerazione opzioni terapeutiche alternative, incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca:

In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca (un termine composito degli eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è stata superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa bloccante, soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con l’associazione. In questi due studi, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca è stata bassa (≤1%) e variabile tra gli studi (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sull’antigene specifico prostatico (PSA) e la rilevazione del cancro alla prostata:

Nei pazienti con iperplasia prostatica benigna deve essere eseguita un’esplorazione rettale, come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata, prima di iniziare il trattamento con Dutasteride Teva Italia e, in seguito, periodicamente.

La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Dopo 6 mesi di trattamento, la dutasteride determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50%.

Per i pazienti in trattamento con la dutasteride deve essere stabilito un nuovo valore basale del PSA dopo 6 mesi di trattamento con Dutasteride Teva Italia. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Dutasteride Teva Italia può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con dutasteride e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell’intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfa-reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpre­tazione di un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti.

Dopo aver stabilito un nuovo valore basale, il trattamento con dutasteride non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata (vedere paragrafo 5.1).

I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto della dutasteride. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con dutasteride, non è necessario nessun aggiustamento dei valori.

Cancro alla prostata e tumori di grado elevato:

I risultati di uno studio clinico (lo studio REDUCE) in uomini a elevato rischio di cancro alla prostata hanno rivelato un’incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio Gleason 8–10 negli uomini

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trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo. La relazione tra la dutasteride e il cancro alla prostata di grado elevato non è chiara. Gli uomini che assumono dutasteride devono essere regolarmente valutati per il rischio di cancro alla prostata, compreso l’esame del PSA (vedere paragrafo 5.1).

Capsule non integre:

La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini e adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Compromissione epatica:

La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione della dutasteride a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Neoplasia alla mammella:

Negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato cancro alla mammella in uomini trattati con la dutasteride (vedere paragrafo 5.1). I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella, come noduli o secrezioni del capezzolo. Attualmente non è chiaro se vi sia una relazione causale tra l’insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine della dutasteride.

Questo medicinale contiene lecitina derivata dall’olio di soia. Se è allergico alle arachidi o alla soia, non usi questo medicinale (vedere paragrafo 4.3).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con la dutasteride e per indicazioni sulla rilevazione della presenza di un cancro alla prostata.

Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica della dutasteride

Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della glicoproteina P:

La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica di popolazione, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) le concentrazioni sieriche di dutasteride sono risultate mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti.

L’associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (ad es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi un’ulteriore inibizione della 5-alfa-reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia, una riduzione della frequenza di dosaggio della dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti collaterali. Si deve considerare che, in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario.

La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di dutasteride.

Effetti della dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci

La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Gli studi di interazione in

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vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Durante un piccolo studio (n = 24) della durata di 2 settimane condotto su uomini sani, la dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non ci sono state nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

L’uso di Dutasteride Teva Italia è controindicato nelle donne.

Fertilità

È stato riportato che la dutasteride influenza le caratteristiche del liquido seminale (riduzione della conta spermatica, del volume del liquido seminale e della motilità spermatica) nei soggetti sani (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

Gravidanza

Come altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone e può, se somministrata a una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno di dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in caso di esposizione della madre al liquido seminale di un paziente in trattamento con la dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza).

Come con tutti gli inibitori della 5-alfa-reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o potrebbe potenzialmente esserlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico.

Per le informazioni sui dati preclinici, vedere paragrafo 5.3.

Allattamento

Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della dutasteride, non si prevede che il trattamento con la dutasteride interferisca con la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

DUTASTERIDE IN MONOTERAPIA

Circa il 19% dei 2167 pazienti trattati con la dutasteride durante gli studi clinici di fase III della durata di 2 anni, controllati con placebo, ha manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi è stata da lieve a moderata e si è manifestata a carico del sistema riproduttivo. Non si è evidenziato alcun cambiamento del profilo degli eventi avversi negli studi di estensione in aperto della durata di ulteriori 2 anni.

La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un’incidenza maggiore o pari all’1%), riferiti con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con la dutasteride rispetto a quelli trattati con il placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive alla commercializza­zione, pertanto l’incidenza reale non è nota.

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Molto Comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (incluse la monoterapia e la terapia d’associazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo di dutasteride in tale persistenza non è noto.

+ Comprende dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario.

DUTASTERIDE IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA

I dati provenienti dallo studio CombAT, della durata di 4 anni, che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n = 1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n = 1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n = 1610), hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e il quarto anno di trattamento è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazione dutasteride/tam­sulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con la dutasteride in monoterapia e del 13%, 5%, 2% e 2% con la tamsulosina in monoterapia. La maggiore incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta a una maggiore incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo.

I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, sono stati riportati con un’incidenza maggiore o pari all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l’incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è mostrata nella tabella sottostante.

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a Combinazione = dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno.

b Insufficienza cardiaca come termine composito comprendente insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia.

c Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (incluse la monoterapia e la terapia d’associazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo di dutasteride nel far persistere questi eventi avversi non è noto.

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d Sono inclusi dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario.

ALTRI DATI

Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza del cancro alla prostata di punteggio Gleason 8–10 in uomini trattati con la dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l’effetto della dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio abbiano influenzato i risultati di questo studio.

Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell’impiego successivo alla commercializza­zione: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Negli studi sulla dutasteride condotti in volontari, sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate ai soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti collaterali addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per la dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: urologici; inibitori della Testosterone-5-alfa-reduttasi.

Codice ATC: G04C B02.

La dutasteride riduce i livelli circolanti di diidrotestosterone (DHT) inibendo entrambi gli isoenzimi della 5-alfa-reduttasi, tipo 1 e tipo 2, responsabili della conversione del testosterone in 5 alpha-DHT.

DUTASTERIDE TEVA ITALIA IN MONOTERAPIA

Effetti sul DHT/Testosterone:

L’effetto di una dose giornaliera di dutasteride sulla riduzione del DHT è dose dipendente e si osserva entro 1–2 settimane (riduzione rispettivamente dell’85% e 90%).

In pazienti con iperplasia prostatica benigna trattati con 0,5 mg al giorno di dutasteride, la diminuzione della mediana dei valori sierici di DHT è stata del 94% a un anno e del 93% a due anni, e l’aumento della mediana dei valori sierici di testosterone è stato del 19% sia a un anno che a due.

Effetti sul volume della prostata:

Una significativa riduzione del volume della prostata è stata evidenziata già a un mese dall’inizio del trattamento ed è continuata fino al ventiquattresimo mese (p<0,001). La dutasteride ha portato a una riduzione media del volume totale della prostata pari al 23,6% (da un valore basale di 54,9 ml a 42,1 ml) al dodicesimo mese in confronto a una riduzione media dello 0,5% (da 54,0 ml a 53,7 ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. Riduzioni significative (p<0,001) si sono inoltre verificate nel volume della zona transizionale della prostata già dal primo mese proseguendo fino al ventiquattresimo mese, con una riduzione media del volume della zona transizionale della prostata del 17,8% (da un valore basale di 26,8 ml a 21,4 ml) nel gruppo trattato con la dutasteride in confronto a un incremento medio al dodicesimo mese del 7,9% (da 26,8 ml a 27,5 ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. La riduzione del volume della prostata osservata durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuta

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durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. La riduzione del volume della prostata porta a un miglioramento della sintomatologia e a un diminuito rischio di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna.

STUDI CLINICI

Dutasteride 0,5 mg al giorno o placebo sono stati valutati in 4325 soggetti maschi con sintomi da moderati a gravi di iperplasia prostatica benigna, che avevano volumi prostatici ≥30 ml e un valore di PSA entro un intervallo di 1,5–10 ng/ml, nel corso di tre studi primari di efficacia, multicentrici, della durata di 2 anni, multinazionali, controllati con placebo, in doppio cieco. Gli studi sono poi continuati con un’estensione in aperto della durata di 4 anni con tutti i pazienti che sono rimasti nello studio trattati con la dutasteride alla stessa dose di 0,5 mg. Il 37% dei pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con il placebo e il 40% dei pazienti randomizzati al trattamento con la dutasteride sono rimasti nello studio per 4 anni. La maggior parte dei 2340 soggetti (71%) degli studi di estensione in aperto ha completato i due anni addizionali di trattamento in aperto.

I parametri più importanti di efficacia clinica sono stati l’American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), il flusso urinario massimo (Qmax) e l’incidenza di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna.

AUA-SI è un questionario di 7 domande sui sintomi correlati all’iperplasia prostatica benigna con un punteggio massimo di 35. All’inizio il punteggio medio era di circa 17. Il gruppo trattato con il placebo dopo sei mesi, uno e due anni di trattamento aveva rispettivamente un miglioramento medio di 2,5, 2,5 e 2,3 punti, mentre il gruppo trattato con la dutasteride presentava rispettivamente un incremento di 3,2, 3,8 e 4,5 punti. Le differenze tra i gruppi erano statisticamente significative. Il miglioramento dell’AUA-SI osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto.

Qmax (flusso urinario massimo)

Il valore basale medio di Qmax negli studi era di circa 10 ml/sec (Qmax normale ≥15 ml/sec). Dopo uno e due anni di trattamento il flusso nel gruppo trattato con il placebo era migliorato rispettivamente di 0,8 e 0,9 ml/sec e nel gruppo trattato con la dutasteride rispettivamente di 1,7 e 2,0 ml/sec. La differenza tra i due gruppi era statisticamente significativa dal primo al ventiquattresimo mese. L’aumento della velocità di flusso massimo di urina osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto.

Ritenzione urinaria acuta e intervento chirurgico

Dopo due anni di trattamento, l’incidenza della ritenzione urinaria acuta era del 4,2% nel gruppo trattato con il placebo in confronto all’1,8% del gruppo trattato con la dutasteride (57% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa e indica che per evitare un caso di insufficienza urinaria acuta è necessario trattare 42 pazienti (IC 95% pari a 30–73) per due anni.

L’incidenza degli interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna dopo due anni era del 4,1% nel gruppo trattato con il placebo e del 2,2% nel gruppo trattato con la dutasteride (48% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa e indica che per evitare un intervento chirurgico è necessario trattare 51 pazienti (IC 95% pari a 33–109) per due anni.

Distribuzione dei capelli

L’effetto della dutasteride sulla distribuzione dei capelli non è stato formalmente studiato durante il programma di fase III. Tuttavia, gli inibitori della 5-alfa-reduttasi possono ridurre la perdita dei capelli e possono indurne la crescita in soggetti con perdita dei capelli di tipo maschile (alopecia androgenetica maschile).

Funzione tiroidea

La funzione tiroidea è stata valutata durante uno studio di un anno in maschi sani. I livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili durante il trattamento con la dutasteride, mentre i livelli di TSH risultavano leggermente aumentati (fino a 0,4 MCIU/ml) rispetto al placebo alla fine del trattamento di un anno.

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Tuttavia, poiché i livelli di TSH erano variabili, l’intervallo delle mediane di TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) è rimasto entro i limiti normali (0,5– 5/6 MCIU/ml), i livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili entro l’intervallo normale e simili sia con il placebo che con la dutasteride, le variazioni di TSH non sono state considerate clinicamente significative. In tutti gli studi clinici non è risultato che la dutasteride influisca negativamente sulla funzione tiroidea.

Neoplasia alla mammella

Negli studi clinici di 2 anni, che hanno fornito dati di esposizione alla dutasteride pari a 3374 annipaziente, e all’epoca della registrazione nell’estensione di 2 anni in aperto, si sono verificati 2 casi di cancro alla mammella riportati in pazienti trattati con la dutasteride e 1 caso in un paziente che riceveva il placebo. Negli studi clinici a 4 anni CombAT e REDUCE, che hanno fornito dati di esposizione alla dutasteride pari a 17489 anni-paziente e dati di esposizione alla combinazione dutasteride e tamsulosina pari a 5027 anni-paziente, non è stato riportato alcun caso di cancro alla mammella in nessun gruppo di trattamento.

Attualmente non è chiaro se vi sia una relazione causale tra l’insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine della dutasteride.

Effetti sulla fertilità maschile

Gli effetti della dutasteride 0,5 mg/die sulle caratteristiche del liquido seminale sono stati valutati in volontari sani di età compresa tra 18 e 52 anni (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) nel corso di 52 settimane di trattamento e di 24 settimane di follow-up post trattamento. Alla 52a settimana, le percentuali medie di riduzione rispetto al valore basale della conta spermatica totale, del volume del liquido seminale e della motilità spermatica sono state rispettivamente del 23%, 26% e 18% nel gruppo trattato con la dutasteride quando corrette per le modifiche dal valore basale nel gruppo trattato con il placebo. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi sono rimaste inalterate. Dopo 24 settimane di follow-up, la variazione percentuale media della conta spermatica totale nel gruppo trattato con la dutasteride è rimasta più bassa del 23% rispetto al valore basale. Mentre i valori medi per tutti i parametri, a tutti gli intervalli di controllo, sono rimasti entro i range di normalità e non hanno soddisfatto i criteri predefiniti per una variazione clinicamente significativa (30%), due soggetti nel gruppo trattato con la dutasteride hanno avuto una diminuzione della conta spermatica maggiore del 90% rispetto al valore basale alla 52a settimana, con un parziale recupero al follow-up di 24 settimane. Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

DUTASTERIDE TEVA ITALIA IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA

Dutasteride 0,5 mg/die (n = 1.623), tamsulosina 0,4 mg/die (n = 1.611) o la combinazione di dutasteride 0,5 mg più tamsulosina 0,4 mg (n = 1.610) sono state valutate in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli (studio CombAT), in soggetti maschi con sintomi di IPB di grado da moderato a grave che avevano una prostata di volume maggiore/uguale a 30 ml e valori di PSA compresi in un intervallo di 1,5–10 ng/ml. Circa il 53% dei pazienti era stato trattato precedentemente con un inibitore della 5-alfa-reduttasi o con un alfa bloccante. L’endpoint primario di efficacia durante i primi 2 anni di trattamento è stato il cambiamento dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), uno strumento di 8 domande basato sul questionario AUA-SI con una domanda aggiuntiva sulla qualità della vita. Gli endpoint secondari di efficacia a 2 anni di trattamento includevano la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico.

La combinazione raggiungeva una significatività per l’IPSS dal 3° mese rispetto alla dutasteride e dal 9° mese rispetto alla tamsulosina. Per il Qmax, la combinazione raggiungeva una significatività dal 6° mese sia rispetto alla dutasteride che alla tamsulosina.

L’endpoint primario di efficacia a 4 anni di trattamento è stato il tempo di comparsa del primo evento di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico correlato all’IPB. Dopo 4 anni di trattamento, la terapia di combinazione ha ridotto in maniera statisticamente significativa il rischio di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico correlato all’IPB (riduzione del rischio del 65,8% p<0,001 [IC 95% da 54,7% a 74,1%]) rispetto alla monoterapia con la tamsulosina. L’incidenza della ritenzione urinaria acuta o dell’intervento chirurgico correlato all’IPB entro il 4° anno è stata del 4,2% per la terapia di combinazione

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e dell’11,9% per la tamsulosina (p<0,001). Rispetto alla monoterapia con la dutasteride, la terapia di combinazione ha ridotto il rischio di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico correlato all’IPB del 19,6% (p=0,18 [IC 95% da –10,9% a 41,7%]). L’incidenza della ritenzione urinaria acuta o dell’intervento chirurgico correlato all’IPB entro il 4°anno è stata del 4,2% per la terapia di combinazione e del 5,2% per la dutasteride.

Gli endpoint secondari di efficacia dopo 4 anni di trattamento includevano il tempo alla progressione clinica (definita come un insieme di: deterioramento IPSS ≥4 punti, eventi di ritenzione urinaria acuta correlati all’IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale), il cambiamento dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico. I risultati dopo 4 anni di trattamento sono presentati di seguito:

I valori basali sono valori medi e le variazioni rispetto al basale sono cambiamenti medi aggiustati.

* La progressione clinica è stata definita come un insieme di: deterioramento IPSS ≥4 punti, eventi di ritenzione urinaria acuta correlati all’IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale.

# Misurato in centri selezionati (13% dei pazienti randomizzati).

a. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0,001) vs. tamsulosina al 48° mese.

b. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0,001) vs. dutasteride al 48° mese.

INSUFFICIENZA CARDIACA

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In uno studio di 4 anni per l’IPB sulla dutasteride in combinazione con la tamsulosina condotto su 4844 uomini (lo studio CombAT), l’incidenza dell’insufficienza cardiaca intesa come termine composito nel gruppo trattato con la combinazione (14/1610; 0,9%) è stata superiore rispetto a quella riscontrata in entrambi i gruppi in monoterapia: dutasteride (4/1623; 0,2%) e tamsulosina (10/1611; 0,6%).

In uno studio separato di 4 anni condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini tra i 50 e i 60 anni e tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE), si è verificata una maggiore incidenza dell’insufficienza cardiaca, intesa come termine composito, nei soggetti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105; 0,7%) rispetto ai soggetti che assumevano il placebo (16/4126; 0,4%). Un’analisi a posteriori di questo studio ha mostrato una maggiore incidenza dell’insufficienza cardiaca intesa come termine composito nei soggetti che assumevano la dutasteride e un alfa bloccante in concomitanza (12/1152; 1,0%), rispetto ai soggetti che assumevano la dutasteride e nessun alfa bloccante (18/2953; 0,6%), il placebo e un alfa bloccante (1/1399; <0,1%) o il placebo e nessun alfa bloccante (15/2727; 0,6%) (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di confronto di 4 anni tra il placebo e la dutasteride condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini tra i 50 e i 60 anni e tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE), 6706 soggetti avevano dati di agobiopsia della prostata (principalmente richiesta dal protocollo) disponibili per l’analisi per determinare il punteggio Gleason. Nello studio vi erano 1517 soggetti con diagnosi di cancro alla prostata. La maggior parte dei tumori alla prostata rilevabili con biopsia in entrambi i gruppi di trattamento è stata classificata come tumore di basso grado (Gleason 5–6; 70%).

Una maggiore incidenza di tumori alla prostata di punteggio Gleason 8–10 si è verificata nel gruppo trattato con la dutasteride (n = 29; 0,9%) rispetto al gruppo trattato con il placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Nel 1° e 2° anno, il numero di soggetti con cancro di punteggio Gleason 8–10 è stato simile nel gruppo trattato con la dutasteride (n = 17; 0,5%) e nel gruppo trattato con il placebo (n = 18; 0,5%). Nel 3° e 4° anno sono stati diagnosticati più tumori di punteggio Gleason 8–10 nel gruppo trattato con la dutasteride (n = 12; 0,5%) rispetto al gruppo trattato con il placebo (n = 1; <0,1%) (p = 0,0035). Non vi sono dati disponibili sugli effetti della dutasteride oltre i 4 anni negli uomini a rischio di cancro alla prostata. La percentuale di soggetti con diagnosi di cancro di punteggio Gleason 8–10 è stata costante nei periodi di tempo dello studio (1–2 anni e 3–4 anni) nel gruppo trattato con la dutasteride (0,5% in ogni periodo di tempo), mentre nel gruppo trattato con il placebo, la percentuale di soggetti con diagnosi di cancro di punteggio Gleason 8–10 è stata inferiore nel 3° e 4° anno rispetto al 1° e 2° anno (<0,1% contro 0,5%, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4). Non vi era alcuna differenza nell’incidenza di tumori di punteggio Gleason 7–10 (p = 0,81).

Nello studio di 4 anni per l’IPB (CombAT) in cui non vi era alcuna biopsia prevista dal protocollo e tutte le diagnosi di cancro alla prostata erano basate su biopsie per sospetto di tumore (“per causa”), le percentuali di cancro di punteggio Gleason 8–10 sono state (n = 8; 0,5%) per la dutasteride, (n = 11; 0,7%) per la tamsulosina e (n = 5; 0,3%) per la terapia di combinazione.

La relazione tra la dutasteride e il cancro alla prostata di grado elevato non è chiara.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere il picco della concentrazione sierica di dutasteride è di 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta è circa del 60%. La biodisponibilità della dutasteride non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

La dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300–500 L) ed è altamente legata alle proteine plasmatiche (>99,5%). In seguito a somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero

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raggiunge il 65% della concentrazione allo stato stazionario dopo un mese e approssimativamente il 90% dopo tre mesi.

Concentrazioni di circa 40 ng/ml nel siero allo stato stazionario (Css) sono raggiunte dopo sei mesi di un trattamento con 0,5 mg una volta al giorno. La quantità di dutasteride che passa dal siero al liquido seminale è in media dell’11,5%.

Eliminazione

La dutasteride viene estensivamente metabolizzata in vivo. In vitro , la dutasteride viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 e 3A5 in tre metaboliti monoidrossilati e un metabolita diidrossilato.

A seguito della somministrazione orale di 0,5 mg/die di dutasteride fino al raggiungimento dello stato stazionario, dall’1,0% al 15,4% (media del 5,4%) della dose somministrata è escreta come dutasteride immodificata nelle feci. Il resto è escreto nelle feci sotto forma di 4 metaboliti principali, corrispondenti al 39%, 21%, 7% e 7% dei composti correlati al farmaco, e 6 metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Nelle urine umane vengono rilevate solamente tracce di dutasteride immodificata (meno dello 0,1% della dose).

L’eliminazione della dutasteride dipende dalla dose e il processo sembra essere descritto da due vie di eliminazione in parallelo, una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti e una non saturabile.

A basse concentrazioni nel siero (meno di 3 ng/ml), la dutasteride viene velocemente allontanata tramite il processo di eliminazione sia concentrazione dipendente che concentrazione indipendente. Dosi singole di 5 mg, o meno, hanno evidenziato una rapida clearance e una breve emivita da 3 a 9 giorni.

A concentrazioni terapeutiche, in seguito a dosi ripetute di 0,5 mg/die, prevale la via di eliminazione lineare, più lenta, e l’emivita è di circa 3–5 settimane.

Anziani

La farmacocinetica della dutasteride è stata valutata in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra i 24 e gli 87 anni, somministrando una dose singola di 5 mg di dutasteride. Non è stata osservata alcuna significativa influenza dell’età sull’esposizione alla dutasteride, sebbene l’emivita sia risultata più breve negli uomini sotto i 50 anni di età. L’emivita non è risultata statisticamente differente confrontando il gruppo di età 5069 anni con il gruppo di età superiore ai 70 anni.

Danno renale

L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di una dose da 0,5 mg di dutasteride allo stato stazionario si ritrova nelle urine umane, pertanto non è previsto nessun incremento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato (vedere paragrafo 4.3). Dal momento che la dutasteride è eliminata principalmente per via metabolica, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride siano elevati in questi pazienti e che l’emivita della dutasteride venga prolungata (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati attuali derivanti da studi di tossicità, genotossicità e cancerogenesi non hanno evidenziato alcun particolare rischio per l’uomo.

Studi di tossicità riproduttiva in ratti di sesso maschile hanno mostrato un calo del peso della prostata e delle vescicole seminali, una minore secrezione dalle ghiandole genitali accessorie e una riduzione degli indici di fertilità (a causa degli effetti farmacologici della dutasteride). La rilevanza clinica di queste scoperte non è nota.

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Come con altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, è stata osservata femminilizzazione in feti di sesso maschile di ratti o conigli quando la dutasteride era stata somministrata durante la gestazione. La dutasteride è stata ritrovata nel sangue di ratti di sesso femminile dopo accoppiamento con maschi trattati con la dutasteride. Quando la dutasteride è stata somministrata a primati durante la gestazione, a livelli di esposizione ematica sufficientemente superiori a quelli attesi dopo il passaggio tramite il liquido seminale non è stata osservata femminilizzazione di feti maschi. È improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in seguito al trasferimento della dutasteride tramite il liquido seminale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule:

Butilidrossitoluene (E321),

Glicerolo monocaprilocaprato (Tipo I).

Capsula esterna:

Gelatina,

Glicerolo,

Titanio diossido (E171),

Ossido di ferro giallo (E172).

Altri ingredienti:

Trigliceridi saturi a catena media,

Lecitina (può contenere olio di soia) (E322),

Acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Non Applicabile.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

PVC/PVDC bianco, opaco – Blister in alluminio contenente 10, 30, 60 e 90 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto il contatto con capsule non integre deve essere evitato. In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044525020 – “0,5 mg capsule molli” 30 capsule in blister PVC/PVDC-AL

044525032 – “0,5 mg capsule molli” 60 capsule in blister PVC/PVDC-AL

044525044 – “0,5 mg capsule molli” 90 capsule in blister PVC/PVDC-AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: