DOVPRELA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Dovprela 200 mg compressa

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 200 mg di pretomanid.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 294 mg di lattosio (come monoidrato) e 5 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse.

Compressa ovale di colore da bianco a biancastro, con la scritta M impressa su un lato e P200 sull’altro lato.

Dimensioni della compressa: 18 × 9 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dovprela è indicato in combinazione con bedaquilina e linezolid, negli adulti, per il trattamento della tubercolosi (TB) polmonare a estesa farmacoresistenza (extensively drug resistant, XDR) o intollerante al trattamento o multifarmaco­resistente (multidrug-resistant, MDR) non responsiva , vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con pretomanid deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella terapia della tubercolosi multifarmacore­sistente.

Pretomanid deve essere somministrato come terapia sotto sorveglianza diretta (directly observed therapy, DOT) o secondo la prassi locale.

Posologia

La posologia raccomandata è di 200 mg (una compressa) di pretomanid una volta al giorno, per 26 settimane.

Una durata maggiore della terapia può essere presa in considerazione su base individuale nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento a 26 settimane (vedere paragrafo 5.1).

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Pretomanid deve essere somministrato soltanto in combinazione con bedaquilina (400 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da 200 mg 3 volte a settimana [con un intervallo di almeno 48 ore tra le dosi] per via orale, per un totale di 26 settimane) e linezolid (1.200 mg al giorno per via orale per un massimo di 26 settimane).

Per ulteriori informazioni sull’uso di questi medicinali, consultare le informazioni sul prodotto di bedaquilina e linezolid.

Inoltre, vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulle modifiche della dose di linezolid effettuate nello studio clinico Nix-TB, e paragrafo 5.1 per i dettagli sullo studio.

Interruzione del regime di trattamento con pretomanid-bedaquilina-linezolid (vedere anche paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1)

 Se la somministrazione di bedaquilina o pretomanid viene interrotta per una qualsiasi ragione, deve essere interrotto l’intero regime di combinazione.

 Se la somministrazione di linezolid viene interrotta definitivamente nelle prime quattro settimane consecutive di trattamento, deve essere interrotto l’intero regime di combinazione.

 Se la somministrazione di linezolid viene interrotta dopo le prime quattro settimane consecutive di trattamento, il regime terapeutico può proseguire con solo bedaquilina e pretomanid.

Dosi mancate

Eventuali dosi mancate di pretomanid e bedaquilina devono essere recuperate al termine del trattamento. Le dosi mancate di linezolid a causa di reazioni avverse a linezolid non devono essere recuperate al termine del trattamento.

Per ulteriori informazioni su questi medicinali, consultare le informazioni sul prodotto di bedaquilina e linezolid.

Durata del trattamento

La durata totale del trattamento con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid è di 26 settimane. I dati riguardo a un trattamento di durata maggiore sono limitati. Una durata maggiore della terapia può essere presa in considerazione su base individuale nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento a 26 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione anziana (età ≥ 65 anni)

I dati clinici sull’uso di pretomanid in pazienti anziani sono limitati. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di pretomanid nei pazienti anziani non sono state stabilite.

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di pretomanid in popolazioni con compromissione epatica non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

La sicurezza e l’efficacia di pretomanid in popolazioni con compromissione renale non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili. L’uso in pazienti con compromissione renale non è raccomandato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pretomanid nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Pretomanid deve essere assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse vanno deglutite con acqua.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri nitroimidazoli o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La sicurezza e l’efficacia di pretomanid non sono state stabilite per l’uso in combinazione con medicinali diversi da bedaquilina e linezolid come componente del regime posologico raccomandato, e pertanto pretomanid non deve essere usato come componente di altri regimi terapeutici.

Epatotossicità

Con il regime a base di pretomanid, bedaquilina e linezolid può manifestarsi epatotossicità. I parametri epatici di laboratorio vanno monitorati. Durante il trattamento vanno evitati l’alcol e i medicinali epatotossici (compresi gli integratori vegetali) diversi da quelli specificati nelle indicazioni (vedere paragrafo 4.1), in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Sintomi e segni (quali affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica ed epatomegalia) devono essere gestiti per l’intera durata del trattamento. I parametri di laboratorio (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina) devono essere monitorati all'inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana nel primo mese di trattamento, a settimane alterne durante il secondo mese, quindi a intervalli mensili finché prosegue il trattamento, e secondo necessità. In caso di evidenza di disfunzione epatica di nuova comparsa o in peggioramento, va effettuato un test per l’epatite virale e la somministrazione di altri medicinali epatotossici va interrotta. L’intero regime di trattamento deve essere interrotto se:

 gli aumenti delle aminotransferasi sono accompagnati da un aumento della bilirubina totale

superiore a 2 volte il limite normale superiore.

 gli aumenti delle aminotransferasi sono superiori a 8 volte il limite normale superiore.

 gli aumenti delle aminotransferasi sono superiori a 5 volte il limite normale superiore e

persistono per più di 2 settimane.

Il trattamento può essere ripreso sotto stretta sorveglianza quando gli enzimi epatici e i sintomi clinici si sono normalizzati.

Modifica/inte­rruzione a causa di reazioni avverse a linezolid

Durante la terapia può essere necessario modificare o interrompere la somministrazione di linezolid per la gestione dei suoi noti effetti tossici. Le raccomandazioni riportate in basso rispecchiano le procedure utilizzate nello studio Nix-TB (paragrafo 5.1).

Mielosoppressione

L’emocromo deve essere monitorato almeno all’inizio del trattamento, a due settimane e successivamente a intervalli mensili nei pazienti che ricevono linezolid come componente del regime di combinazione. I parametri ematologici variano da una misurazione all’altra e le riduzioni dei valori devono essere valutate nel contesto delle condizioni mediche generali del paziente. Quando è probabile che linezolid ha portato a una riduzione dell’emocromo, possono essere prese in considerazione le indicazioni riportate in basso. Valutare l’opportunità di sospendere o ridurre la dose di linezolid nelle seguenti situazioni.

 Anemia – se l’emoglobina scende sotto 80 g/l o più del 25% sotto l’inizio del trattamento.

 Leucopenia – se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende sotto 0,75 × 109/l o

significativamente sotto il basale. Confermare con un secondo test prima di prendere ulteriori decisioni, poiché l’ANC può presentare una variabilità diurna o di altro tipo.

 Trombocitopenia – se le piastrine scendono sotto 50 × 109/l o significati­vamente sotto il basale. Confermare preferibilmente con un secondo test prima di prendere ulteriori decisioni.

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Quando si osserva un miglioramento della mielosoppressione, valutare l’opportunità di riprendere linezolid alla dose iniziale o a metà della dose iniziale.

Neuropatia periferica e neuropatia ottica

La neuropatia periferica associata a linezolid è in genere reversibile o migliora con l’interruzione, la riduzione della dose o la sospensione della somministrazione di linezolid. Quando si osserva un miglioramento della neuropatia periferica, valutare l’opportunità di riprendere linezolid a metà della dose iniziale. Nello studio Nix-TB (paragrafo 5.1), l’incidenza di interruzione/ri­duzione/sospen­sione di linezolid a causa di neuropatia periferica è aumentata costantemente da circa 2 mesi di terapia fino al completamento della stessa. Monitorare i sintomi visivi in tutti i pazienti che ricevono il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina e linezolid. Se un paziente manifesta sintomi di disturbi visivi, interrompere la somministrazione di linezolid e sottoporre tempestivamente il paziente a una visita oculistica per la valutazione dei segni di neuropatia ottica.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una nota reazione avversa di linezolid. I pazienti che manifestano nausea o vomito ricorrente devono essere immediatamente sottoposti a visita medica, comprendente la misurazione di livelli di bicarbonato e acido lattico; va inoltre presa in considerazione l’interruzione di linezolid. Linezolid può essere ripreso a dosi inferiori con uno stretto monitoraggio dopo la risoluzione dei segni e sintomi di acidosi lattica.

Prolungamento QT

Il prolungamento QT è stato segnalato con il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina e linezolid. Il prolungamento QT è una nota reazione avversa della bedaquilina. In combinazione con pretomanid, sembra che la bedaquilina induca un prolungamento QT maggiore rispetto alla somministrazione di sola bedaquilina. Tuttavia, l’effetto di pretomanid non è stato completamente caratterizzato.

Va effettuato un ECG prima dell’inizio del trattamento e almeno a intervalli mensili durante il trattamento con il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina e linezolid. I valori sierici di potassio, calcio e magnesio vanno determinati al basale e corretti in caso di anomalie. In presenza di prolungamento QT vanno monitorati gli elettroliti.

I fattori seguenti possono aumentare il rischio di prolungamento QT:

 anamnesi di torsione di punta,

 anamnesi personale o famigliare di sindrome congenita del QT lungo,

 ipotiroidismo in anamnesi o in atto,

 bradiaritmia in atto,

 insufficienza cardiaca o nota cardiopatia strutturale,

 intervallo QT corretto secondo il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 ms (confermato tramite ripetizione dell’elettrocar­diogramma) o

 livelli sierici di calcio, magnesio o potassio inferiori al limite normale inferiore.

L’intero regime a base di pretomanid, bedaquilina e linezolid deve essere interrotto se il paziente manifesta aritmia ventricolare clinicamente significativa o un intervallo QTcF superiore a 500 ms (confermato tramite ripetizione dell’ECG). In caso di sincope, effettuare un ECG per rilevare il prolungamento QT.

Il rischio di prolungamento QT per il regime di combinazione non è stato stabilito a esposizioni superiori ai livelli terapeutici. Il rischio può aumentare in caso di elevata esposizione sistemica a pretomanid (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

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Eccipienti

Dovprela contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Dovprela contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su pretomanid

Induttori di CYP3A4

Pretomanid è in parte metabolizzato da CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione a pretomanid può essere ridotta durante la co-somministrazione con induttori di CYP3A4. In studi d’interazione condotti con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di rifampicina o efavirenz, l’AUC0–24h di pretomanid è stata ridotta, rispettivamente, del 66% o 35%. A causa della possibile riduzione dell’effetto terapeutico di pretomanid a seguito della riduzione dell’esposizione sistemica, va evitata la co-somministrazione di pretomanid con induttori moderati o potenti di CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluse rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, iperico (Hypericum perforatum)) per via sistemica (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio d’interazione condotto con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di lopinavir potenziato con ritonavir, l’AUC0–24h di pretomanid è stata ridotta del 17%.

Effetti di pretomanid su altri medicinali

Substrati di OAT3

Pretomanid è un inibitore del trasportatore OAT3 in vitro, il che può determinare clinicamente un aumento delle concentrazioni dei medicinali substrati di OAT3 e un aumento del rischio di reazioni avverse di questi medicinali.

Se pretomanid è co-somministrato con medicinali substrati di OAT3 (ad es., metotrexate, benzilpenicillina, indometacina, ciprofloxacina), vanno monitorate le reazioni avverse dei substrati di OAT3 e prese in considerazione riduzioni della posologia dei medicinali OAT3, se necessario (vedere paragrafo 4.4).

Substrati di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19

È stato dimostrato che pretomanid inibisce CYP2C8 e CYP2C19 in modo tempo-dipendente in vitro. L’induzione di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 da parte di pretomanid non è stata studiata. Pertanto, l’effetto netto di pretomanid sui substrati di CYP2C8 e/o CYP2C19 non è noto. Di conseguenza, il trattamento concomitante con substrati di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 deve essere strettamente monitorato.

Substrati di P-gp, OATP1B3, OCT2 e BCRP

Il potenziale di inibizione di P-gp, OATP1B3, OCT2 e BCRP da parte di pretomanid non è noto. Si raccomanda cautela in caso di trattamento concomitante con pretomanid e substrati dei trasportatori con indice terapeutico ristretto.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pretomanid in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale (vedere paragrafo 5.3).

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Pretomanid deve essere usato durante la gravidanza soltanto se si ritiene che il beneficio per la paziente superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se pretomanid/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di pretomanid nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pretomanid tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti di pretomanid sulla fertilità. La somministrazione orale di pretomanid ha ridotto notevolmente la fertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pretomanid può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti che assumevano pretomanid è stato segnalato capogiro e alcuni pazienti hanno manifestato disturbi visivi. Questo va tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequenti durante il trattamento con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid sono state nausea (36%), vomito (28%) e aumento delle transaminasi (21%). Rispettivamente l’81% e il 37% dei pazienti ha manifestato neuropatia periferica e anemia, che sono note reazioni avverse a linezolid. Nausea, vomito e aumento delle transaminasi sono possibili reazioni avverse a tutti e tre i medicinali del regime terapeutico. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bedaquilina e linezolid per ulteriori informazioni sulle reazioni avverse causate da questi due medicinali.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions, ADR) segnalate nello studio non controllato di fase 3 condotto su 109 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid sono riassunte nella tabella in basso in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le ADR attribuite a linezolid sono contrassegnate con ∆.

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*I termini selezionati sono sintetizzati come descritto di seguito: neuropatia periferica (sensazione di bruciore, ipoestesia, iporeflessia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensomotoria, neuropatia periferica sensoriale); gastrite (gastrite, gastrite cronica); acne (acne, dermatite acneiforme); dolore muscoloscheletrico (artralgia, mal di schiena, costocondrite, mialgia, dolore agli arti); aumento delle transaminasi (aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), epatopatia indotta da farmaci, aumento degli enzimi epatici, anomalie della funzionalità epatica, aumento dei parametri di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi); rash (rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, rash papulare, rash vescicolare); prurito (prurito, prurito generalizzato, rash pruriginoso); dolore addominale (dolore addominale, dolore all’addome inferiore, dolore all’addome superiore, dolorabilità addominale); disturbi visivi (visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, disturbi visivi); aumento dell’amilasi (aumento dell’amilasi, iperamilasemia); aumento della lipasi (iperlipasemia, aumento della lipasi); neuropatia ottica (neuropatia ottica, neurite ottica); pancreatite (pancreatite, pancreatite emorragica).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumento delle transaminasi

Nello studio Nix-TB, nel quale 109 pazienti sono stati trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid, il 21% dei pazienti ha manifestato l’ADR aumento delle transaminasi (molto comune). Tranne un paziente che è deceduto a causa di polmonite e sepsi, tutti i pazienti che hanno manifestato un aumento delle transaminasi hanno potuto proseguire o riprendere la terapia dopo un’interruzione, e completare l’intero ciclo di trattamento.

Prolungamento dell'intervallo QT all'ECG

Il prolungamento QT è una nota reazione avversa della bedaquilina. In combinazione con pretomanid, sembra che la bedaquilina induca un prolungamento QT maggiore rispetto alla somministrazione di sola bedaquilina. Tuttavia, l’effetto di pretomanid non è stato completamente caratterizzato. Nello studio Nix-TB, 6 pazienti (5,5%, comune) hanno manifestato prolungamento QT. In tutto lo studio Nix-TB, non è stato segnalato alcun soggetto con un QTcF emergente dal trattamento superiore a 480 ms. È stato segnalato un soggetto con una variazione del QTcF dal basale superiore a 60 ms.

Mielosoppressione

La mielosoppressione è una nota reazione avversa di linezolid. Nello studio Nix-TB, il 37% dei pazienti (molto comune) ha manifestato anemia come l'ADR più comune della citopenia emopoietica attribuita a linezolid. La maggior parte delle citopenie è iniziata dopo 2 settimane di trattamento. Complessivamente, tre pazienti hanno manifestato una citopenia considerata grave: neutropenia in 1 paziente e anemia in 2 pazienti. Tutti e 3 gli eventi avversi gravi hanno determinato l'interruzione di linezolid o l'interruzione di pretomanid, bedaquilina e linezolid, e tutti si sono risolti.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è un'ADR nota di linezolid. Nello studio Nix-TB, l'81% dei pazienti (molto comune) ha manifestato neuropatia periferica. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata dopo 8 settimane di trattamento e ha determinato interruzione della somministrazione, riduzione della dose o sospensione di linezolid. Nessuna reazione avversa associata a neuropatia periferica ha portato alla sospensione dell'intero regime in studio.

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Neuropatia ottica

La neuropatia ottica è una nota reazione avversa di linezolid. Due pazienti (2%, comune) dello studio Nix-TB hanno manifestato neuropatia ottica, entrambi dopo 16 settimane di trattamento. Entrambi i casi erano gravi, sono stati confermati come neuropatia/neurite ottica all'esame della retina e hanno determinato la sospensione di linezolid; entrambe le reazioni avverse si sono risolte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non vi è alcuna esperienza con il sovradosaggio acuto di pretomanid. In caso di sovradosaggio deliberato o accidentale vanno adottate misure generali per il supporto delle funzioni vitali di base, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'ECG.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicobatterici, farmaci per il trattamento della tubercolosi, codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che il meccanismo d’azione di pretomanid comprenda l’inibizione della sintesi dei lipidi della parete cellulare in condizioni aerobiche e la generazione di specie reattive dell’azoto in condizioni anaerobiche. L’attivazione riduttiva di pretomanid da parte di una nitroreduttasi deazaflavina micobatterica (F420)-dipendente è necessaria per la sua attività in condizioni sia aerobiche che anaerobiche (vedere anche Meccanismo di resistenza, in basso).

Resistenza

L’attivazione di pretomanid, che avviene all’interno della cellula batterica, è dipendente da enzimi codificati da 5 geni: una nitroreduttasi co-fattore F420-dipendente denominata Ddn; una glucosio-6-fosfato deidrogenasi denominata Fgd1; e gli enzimi della biosintesi di F420 (FbiA, FbiB e FbiC).

Mutazioni dei 5 geni che codificano questi enzimi (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) sono state associate a livelli elevati di resistenza a pretomanid in vitro.

Non tutti gli isolati con aumento delle minime concentrazioni inibenti (MIC) presentano mutazioni di questi geni, il che suggerisce l’esistenza di almeno un altro meccanismo di resistenza.

Pretomanid non presenta resistenza crociata con nessuno dei farmaci antitubercolari di uso comune, con l’eccezione di delamanid, per il quale una resistenza crociata è stata dimostrata in vitro.

Verosimilmente, ciò è dovuto alla via di attivazione comune di pretomanid e delamanid, vedere sopra. Finora, negli studi sponsorizzati da TB Alliance è stato osservato un unico caso di resistenza acquisita a pretomanid.

Concentrazione limite dei test di sensibilità

Sulla base delle informazioni limitate disponibili, è stata provvisoriamente stabilita una concentrazione critica di pretomanid di 1 μg/ml per i test con il sistema MGIT. Oltre il 99% degli isolati clinici analizzati presentava valori MIC pari o inferiori a 1 μg/ml. Per contro, tutti gli isolati di

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Mycobacterium tuberculosis con meccanismi noti di resistenza a pretomanid presentavano valori MIC superiori a questa concentrazione.

Efficacia e sicurezza clinica

Pretomanid è stato valutato in uno studio multicentrico, in aperto, condotto su soggetti con tubercolosi polmonare XDR, MDR intollerante al trattamento o MDR non responsiva. I soggetti hanno ricevuto il regime indicato con pretomanid-bedaquilina-linezolid per 6 mesi (prolungabile a 9 mesi) con 24 mesi di follow-up; la dose iniziale di linezolid è stata di 600 mg due volte al giorno o 1200 mg una volta al giorno. Durante lo studio è stato trattato un totale di 109 pazienti.

L’endpoint primario di efficacia per lo studio è stato il fallimento del trattamento, definito come l’incidenza di fallimento batteriologico, recidiva batteriologica (conversione delle colture alla positività dopo il completamento della terapia con lo stesso ceppo di Mycobacterium tuberculosis, dopo la conversione alla negatività durante la terapia), o fallimento clinico durante il follow-up fino a 6 mesi dopo il termine del trattamento. I soggetti considerati fallimenti del trattamento sono stati classificati come esito sfavorevole.

L’età media dei pazienti era di 35,6 anni, il 48% era di sesso femminile e il 52% di sesso maschile. La durata media dalla diagnosi iniziale di TB era di 24 mesi. Il 47%/38% dei pazienti presentava cavità monolaterali/bi­laterali e il 51% dei pazienti era HIV positivo (con una conta media di cellule CD4 di 396 cellule/µl).

L’esito dell’analisi primaria di efficacia è riportato nella tabella in basso.

XDR: estesa farmacoresistenza

TI/NR MDR: multifarmacore­sistente intollerante al trattamento o non responsiva

Gli esiti sono stati simili nei soggetti HIV negativi e HIV positivi. Dei 9 esiti sfavorevoli, 6 erano decessi durante il trattamento. Altri due soggetti hanno presentato recidiva nel follow-up dopo il termine del trattamento e uno di questi soggetti è successivamente deceduto.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pretomanid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della tubercolosi multifarmacore­sistente (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di pretomanid sono simili nei soggetti adulti sani e nei pazienti adulti con infezione da tubercolosi.

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Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di pretomanid non è stata stabilita. Due studi di equilibrio di massa hanno evidenziato che la biodisponibilità assoluta è superiore al 53% e 64%.

I valori mediani di tmax sono compresi tra 4 e 5 ore.

La somministrazione di 200 mg di pretomanid con un pasto ad elevato contenuto lipidico e altamente calorico ha aumentato la Cmax media del 76% e l’AUC0-inf media dell'88% rispetto alla somministrazione a digiuno.

Distribuzione

Il legame di pretomanid alle proteine plasmatiche umane è dell’86,4% e quindi la frazione non legata (fu) è del 13,6%. Il legame con l’albumina sierica umana è stato simile (82,7%), il che indica che il legame all'albumina è responsabile del legame di pretomanid alle proteine plasmatiche umane.

Il volume di distribuzione apparente medio (Vd/F) dopo una dose singola di 200 mg con un pasto è stato di 97 L con un peso medio di 72 kg.

Biotrasformazione

Il profilo metabolico di pretomanid non è stato completamente chiarito. Pretomanid è ampiamente metabolizzato e sono stati identificati oltre 19 metaboliti prodotti attraverso diverse vie metaboliche. Nello studio di equilibrio di massa, pretomanid ha presentato un’emivita di 16 ore, mentre l’emivita della radioattività totale è stata di 18 giorni, il che indica la presenza di metaboliti a lunga vita parzialmente non identificati.

In vitro, pretomanid è stato moderatamente metabolizzato da CYP3A4. Il ruolo del CYP3A4 è stato confermato da uno studio clinico d'interazione farmacologica con induttori del CYP3A4. Nel metabolismo di pretomanid è anche coinvolta la nitro-riduzione in Mycobacterium tubercolosis e, potenzialmente, nella microflora gastrointestinale.

Pretomanid non è un substrato del citocromo P450 (CYP) 2C9, 2C19 o 2D6 in vitro.

Eliminazione

Il recupero della radioattività totale dopo una singola dose di 14C-preotmanid è stato approssimativamente del 90%, con circa il 53–65% escreto nelle urine e il 26–38% nelle feci.

Pretomanid, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non è un substrato o un inibitore di trasportatori, pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP), proteina di estrusione multifarmaco e tossine (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1, MATE2-K, trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT)1, OAT1B1 e trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT)1. Pretomanid non è un substrato di OAT3, proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), P-glicoproteina (P-gp), OCT2 e polipeptide trasportatore di anioni organici (organic anion-transporting polypetide, OATP)1B3. Il potenziale di inibizione di P-gp, OATP1B3, OCT2 e BCRP da parte di pretomanid non è stato studiato a concentrazioni clinicamente rilevanti.

La clearance apparente (CL/F) dopo una singola dose è stata di 7,6 e 3,9 l/h, rispettivamente, a digiuno e con un pasto. L'emivita di eliminazione è stata di 17 ore.

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A seguito della valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, il Comitato dei medicinali per uso umano (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) ritiene che il rapporto beneficio/rischio sia favorevole al fine di raccomandare il rilascio dell'autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni, come ulteriormente descritto nella relazione pubblica di valutazione europea (European Public Assessment Report , EPAR).

Non linearità

A digiuno, la biodisponibilità è diminuita con l’aumento della dose (da 50 a 1500 mg/die), con una saturazione dell’assorbimento sopra i 1000 mg. Con un pasto, non sono state osservate variazioni significative della biodisponibilità con dosi comprese tra 50 mg e 200 mg.

Popolazioni particolari

Compromissione epatica

La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita in pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita in pazienti con compromissione renale.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita nella popolazione pediatrica.

Anziani

I dati clinici sull’uso di pretomanid in soggetti anziani (≥65 anni) sono limitati (n=5).

Razza

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di pretomanid tra soggetti neri e caucasici. La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita in altre popolazioni razziali.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In ratti a cui è stato somministrato pretomanid a dosi di 300 mg/kg/die per 13 settimane, con esposizioni 7 volte maggiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD) e a dosi di 100 mg/kg/die per 26 settimane, con esposizioni 3–4 volte maggiori rispetto alla MRHD, si è manifestata cataratta. La cataratta non si è manifestata al termine della somministrazione in scimmie a cui è stato somministrato pretomanid per via orale a dosi di 450 mg/kg/die (esposizione 10,5 volte maggiore rispetto alla MRHD) per 4 settimane e a dosi di 300 mg/kg/die (esposizione 5,4 volte maggiore rispetto alla MRHD) per altre 12 settimane, ma è stata osservata in 2 scimmie su 12 nel periodo di riposo di 13 settimane dopo il trattamento. In uno studio successivo nelle scimmie, non è stata osservata cataratta dopo 13 settimane di trattamento con dosi di pretomanid fino a 300 mg/kg/die per via orale (esposizione 5 volte maggiore rispetto alla MRHD) o durante il periodo di riposo di 20 settimane dopo il trattamento. Inoltre, non è stata osservata cataratta in studi di tossicità a dosi ripetute fino a 9 mesi nelle scimmie (esposizione approssimativamente 2–3 volte maggiore rispetto alla MRHD). Nel complesso, questi studi indicano che il livello senza effetti per la cataratta era di 30 mg/kg/die nel ratto (studio di 26 settimane), pari a un’esposizione 2 volte maggiore rispetto alla MRHD di 200 mg/die.

In studi con dosi ripetute nel ratto, sono state osservate convulsioni a esposizioni sistemiche 4–10 volte maggiori rispetto all’esposizione clinica con la MHRD di 200 mg/die (Cmax = 3,1 µg/ml e AUC0–24 = 57 h×µg/ml). In studi con dosi ripetute nella scimmia, sono state osservate convulsioni a esposizioni 2–8 volte maggiori rispetto all’esposizione con la MHRD. In entrambe le specie, le convulsioni sono state osservate a esposizioni più basse negli studi di durata maggiore (6 mesi nel ratto e 9 mesi nella scimmia). Il meccanismo delle convulsioni negli studi non clinici condotti con pretomanid non è noto. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota.

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Pretomanid può alterare la ripolarizzazione cardiaca tramite il blocco dei canali del potassio hERG e/o di altri canali ionici cardiaci, inclusi Nav1.5 e KCNQ1/minK.

Una tossicità sui testicoli è stata osservata nel ratto e nel topo senza margine di esposizione rispetto alla MRHD. Nei ratti maschi trattati con pretomanid per via orale è stata osservata una riduzione della fertilità fino all’infertilità completa. Nelle scimmie a cui è stato somministrato pretomanid per via orale per 3 mesi e 9 mesi non sono stati osservati effetti diretti di pretomanid sugli organi della riproduzione. Nelle scimmie sono stati osservati una diminuzione della motilità e della conta totale di spermatozoi e un aumento della percentuale di spermatozoi anomali. Sulla base dei dati preclinici, i roditori sono sensibili ai danni testicolari indotti da pretomanid. I livelli sierici degli ormoni riproduttivi maschili sono biomarcatori che risultano alterati in presenza di danni di questo tipo. Nello studio preclinico sui primati non sono state osservate alterazioni associate a pretomanid a carico dei testicoli o degli ormoni riproduttivi maschili.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sviluppo embriofetale e peri-postnatale.

Il passaggio di pretomanid dalla femmina alla prole attraverso il latte è stato studiato nel ratto. Dopo 14 giorni di somministrazione di 20 mg/kg/die, la concentrazione plasmatica materna media 6 ore dopo la dose era di 2,84 μg/ml, un valore simile a quello della Cmax media allo stato stazionario per 200 mg di pretomanid nell’uomo. Contemporaneamente, la concentrazione media nel latte era di 4,07 μg/ml e la concentrazione plasmatica media nella prole di ratto era di 0,119 μg/ml. La concentrazione di pretomanid nel latte di ratto non consente necessariamente di prevedere la concentrazione di pretomanid nel latte materno.

Negli studi convenzionali di genotossicità condotti con pretomanid non sono stati osservati effetti mutageni o clastogeni. Un metabolita circolante di pretomanid, M50, è risultato mutageno in un test di mutazione inversa batterica. Non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di 6 mesi in topi transgenici in cui viene prodotto questo metabolita.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Silice, colloidale Sodio laurilsolfato Povidone

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite in polipropilene con fodera in polpa di cellulosa e cotone assorbente.

Confezione: 26 compresse.

Confezioni blister in PVC/PVdC-pellicola di alluminio.

Confezioni: 14, 14 × 1 (dose unitaria), 182, 182 × 1 (dose unitaria) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36

Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1437/001

EU/1/20/1437/002

EU/1/20/1437/003

EU/1/20/1437/004

EU/1/20/1437/005

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 31 luglio 2020

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-

AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1.

Komarom

2900

Ungheria