DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino monodose contiene 20 mg/ml di docetaxel

Ogni flaconcino monodose da 1 ml contiene 20 mg di docetaxel

Ogni flaconcino monodose da 4 ml contiene 80 mg di docetaxel

Ogni flaconcino monodose da 7 ml contiene 140 mg di docetaxel

Ogni flaconcino monodose da 8 ml contiene 160 mg di docetaxel

Eccipiente con effetto noto :

Ogni flaconcino monodose da 1 ml contiene 51 vol% di etanolo assoluto (400 mg di etanolo assoluto)

Ogni flaconcino monodose da 4 ml contiene 51 vol % di etanolo assoluto (1600 mg di etanolo assoluto)

Ogni flaconcino monodose da 7 ml contiene 51 vol % di etanolo assoluto (2800 mg di etanolo assoluto) Ogni flaconcino monodose da8 ml contiene 51 vol % di etanolo assoluto (3200 mg di etanolo assoluto)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione

Il concentrato è una soluzione limpida, di colore giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Cancro della mammella

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con:

Nei pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato ai pazienti candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del cancro della mammella nelle fasi iniziali (vedere paragrafo 5.1).

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

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DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina o un agente alchilante.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento chemioterapico per malattia metastatica.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa patologia.

Cancro della prostata

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con cancro della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma dello stomaco

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Cancro del collo e della testa

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato del collo e della testa.

4.2. posologia e modo di somministrazione

L’utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata solo sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

Per il cancro della mammella, il cancro del polmone non a piccole cellule, l’adenocarcinoma dello stomaco e cancro del collo e della testa, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

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Per il cancrodella prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, il regime di premedicazione raccomandato è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

La soluzione diluita deve essere somministrata con una tecnica asettica come infusione di un’ora a temperatura ambiente e in condizioni di illuminazione normali ogni tre settimane.

Cancro della mammella

Per la terapia adiuvante del cancro della mammella operabile linfonodo positivo e linfonodo negativo, la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m2 somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 ogni 3 settimane per 6 cicli (regime TAC) (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m2. Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m2 è somministrato in associazione con doxorubicina (50 mg/m2).

In associazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m2 ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio registrativo l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l’infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con capecitabina, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 ogni tre settimane, in associazione con capecitabina alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il cancro del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m2 seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m2 in 30–60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m2 in monoterapia.

Cancro della prostata

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2. Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato in maniera continuativa. (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma dello stomaco

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2, in infusione della durata di 1–3 ore (entrambe solo al giorno 1), seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m2 al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino.

Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere inoltre Adattamento della dose durante il trattamento).

Cancro del collo e della testa

I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un’idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il

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rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti trattati con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

– Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile del collo e della testa (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m2 per oltre 1 ora, il giorno 1, seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m2 al giorno somministrato in infusione continua per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono ricevere la radioterapia.

– Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato del collo e della testa a cellule squamose (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 in infusione endovenosa della durata di 1 ora, il giorno 1, seguita dal cisplatino 100 mg/m2 somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m2 al giorno, somministrato in infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere la chemio-radioterapia.

Per le modifiche della dose di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Adattamento della dose durante il trattamento

Generale

Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1500 cellule/mm3.

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili <500 cellule/mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m2 a 75 mg/m2 e/o da 75 a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il cancro della mammella

Una profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata per i pazienti che ricevono una terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) per il cancro della mammella. Nei pazienti che presentano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m².

In associazione con cisplatino

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m2 in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato < 25000 cellule/mm3, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m2. Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

In associazione con capecitabina

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Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con cisplatino e 5 -fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l’uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m 2. Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino ad un livello >1.500 cellule/mm3 e le piastrine non ritornino ad un livello >100.000 cellu­le/mm3. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.

Negli studi registrativi SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione), è stato raccomandato l’uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6–15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m2 somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumenti delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) e della fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e il docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinomadello stomaco, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il

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limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Questo medicinale contiene 400 mg di etanolo per ml di concentrato. Ne deve essere tenuto conto nelle popolazioni ad alto rischio, quali i pazienti affetti da epatopatia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età da 1 mese a meno di 18 anni non sono state stabilite.

Non c’è un uso rilevante di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni di cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro della prostata, adenocarcinoma dello stomaco e cancro del collo e della testa, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato.

Pazienti anziani

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani. In associazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina).

Metodo di somministrazione

Per le istruzioni sulla preparazione e sulla somministrazione del prodotto, vedere il paragrafo 6.6.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500 cellule/mm3.

Pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri medicinali valgono anche quando utilizzati in associazione con docetaxel.

4.4.

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il cancro della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell’emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finché il valore dei neutrofili non ritorni a ≥ 1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2).

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Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 per sette o più giorni) durante un ciclo di trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. Nei pazienti trattati con TAC per il cancro della mammella deve essere presa in considerazione l’assunzione di G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TAC devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni gastrointestinali

Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, particolarmente a rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali. Benché la maggioranza dei casi si sia verificata durante il primo o secondo ciclo del regime contenente docetaxel, si può sviluppare un’enterocolite in ogni momento, e può portare al decesso già dal primo giorno di insorgenza. I pazienti devono essere strettamente monitorati per manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 “Ematologia” e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione del trattamento con docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel. Pazienti che hanno avuto una precedente reazione di ipersensibilità a paclitaxel possono essere a rischio di sviluppare una reazione di ipersensibilità a docetaxel, inclusa una reazione di ipersensibilità più severa. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l’inizio della terapia con docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla interruzione o alla sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Patologie respiratorie

Sono stati riportati casi di Sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/pol­monite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria e possono essere associati

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ad esito fatale. Sono stati riportati casi di polmonite da radiazioni in pazienti trattati con concomitante radioterapia.

Se appaiono nuovi sintomi polmonari o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare, i pazienti devono essere strettamente monitorati, tempestivamente esaminati e trattati adeguatamente. È raccomandata la sospensione della terapia con docetaxel fino a quando non è disponibile una diagnosi. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Il beneficio relativo alla ripresa della terapia con docetaxel deve essere attentamente valutato.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m2 in monoterapia e aventi livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con livelli sierici di fosfatasi alcalina superiori di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinomadello stomaco, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a grave ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).

Quando le pazienti sono candidate al trattamento di docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposte ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

In pazienti trattati con docetaxel in regimi di combinazione che includevano doxorubicina, 5– fluorouracile e/o ciclofosfamide è stata riportata aritmia ventricolare inclusa tachicardia ventricolare (a volte fatale) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda una valutazione cardiaca al basale.

Patologie dell’occhio

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In pazienti trattati con docexatel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticata la EMC, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto ed iniziato un appropriato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Seconda malignità primaria

Sono state osservate seconde malignità primarie quando docetaxel è stato somministrato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati con seconde malignità primarie. Seconde malignità primarie (incluse leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) possono verificarsi diversi mesi o anni dopo la terapia contenente docetaxel. I pazienti devono essere monitorati per seconde malignità primarie (vedere paragrafo 4.8).

Altro

Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento sia per gli uomini sia per le donne e per gli uomini per almeno 6 mesi dopo la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.6).

L’uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Ulteriori precauzioni per l’uso nel trattamento adiuvante del cancro della mammella

Neutropenia complicata

Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Eventi avversi gastrointestinali

Sintomi come dolore addominale precoce e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, possono essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguite per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia. Nelle pazienti trattate con il regime TAC per cancro della mammella linfonodo positivo è stato dimostrato che il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è più elevato nel primo anno dopo la terapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Pazienti con 4 o più linfonodi positivi

Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS), il positivo rapporto beneficio/rischio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati su pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul cancro della prostata, dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani.

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L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del adenocarcinoma dello stomaco, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L'incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si sono verificate con una frequenza ≥ 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati attentamente.

Reazioni avverse ritardate nel sito di infusione

Durante l'esperienza post-marketing, con Docetaxel Ratiopharm concentrato per soluzione per infusione è stato riportato un elevato numero di reazioni avverse ritardate nel sito di infusione. Anche se al momento il meccanismo di queste reazioni non è noto, è stato osservato che si verificano vicino al sito di infusione diversi giorni dall'ultimo ciclo di docetaxel e hanno un aspetto „simil-bruciatura“. In alcuni casi sono state riportate vescicole e iperpigmentazione venosa. Non è stata riscontrata alcuna correlazione con il numero di cicli di docetaxel, e la ricomparsa non è sempre stata osservata in caso di riesposizione al farmaco. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno recuperato o erano in recupero al momento della segnalazione.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 51 vol% di etanolo (alcool), vale a dire fino a: – 400 mg per flaconcino (1 ml), equivalenti a 10 ml di birra o 4 ml di vino.

– 1600 mg per flaconcino (4 ml), equivalenti a 40 ml di birra o 16 ml di vino.

– 2800 mg per flaconcino (7 ml), equivalenti a 70 ml di birra o 28 ml di vino.

– 3200 mg per flaconcino (8 ml), equivalenti a 80 ml di birra o 32 ml di vino.

Dannoso per chi soffre di alcolismo.

La presenza di etanolo è da considerare anche in caso di gravidanza o allattamento, nel trattamento di bambini e popolazioni ad alto rischio come i pazienti epatopatici o epilettici.

Devono essere considerati possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450–3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l’enzima), quali ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Di conseguenza, usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di un’interazione significativa.

In caso di associazione con inibitori di CYP3A4, il verificarsi di reazioni avverse a docetaxel può aumentare, come risultato della riduzione del metabolismo. Se la co-somministrazione di un potente inibitore del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitata, viene garantita una stretta sorveglianza clinica e la dose di docetaxel può essere adattata durante il trattamento con il potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Durante uno studio farmacocinetico con 7 pazienti, la co-

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somministrazione di docetaxel con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha portato ad una significativa riduzione delle clearance di docetaxel del 49%.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con cancro della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e altri medicinali somministrati in concomitanza, le interazioni in vitro tra farmaci fortemente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.

Le farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non sono risultate influenzate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo del carboplatino in monoterapia.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA contiene 400 mg di etanolo per ml di concentrato. La quantità di alcool in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide, a meno che non sia chiaramente indicato.

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare una gravidanza e di avvisare immediatamente il loro medico nel caso in cui ciò avvenga.

Allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno.

Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Contraccezione in maschi e femmine

Durante il trattamento deve essere usato un efficace metodo contraccettivo.

Fertilità

In studi non clinici, docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

4.7.

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Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

La quantità di alcool in questo medicinale e gli effetti indesiderati del prodotto possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati dell’impatto potenziale della quantità di alcol e degli effetti indesiderati del prodotto sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari, ed essere consigliati di non guidare o usare macchinari se hanno questi effetti indesiderati durante il trattamento.

4.8. effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza per tutte le indicazioni

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3–4 = G3/4; grado 4 = G4), i termini COSTART e MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più comunemente durante l’uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno mediano al nadir era il giorno 7 e la durata mediana della neutropenia grave (< 500 cellule/mm3) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Per l’associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi gravi (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per l’associazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti (≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con cancro della mammella dopo

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fallimento di una terapia con antracicline (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).

Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse:

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni da ipersensibilità si sono verificate prevalentemente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi riportati più frequentemente sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dolore alla schiena, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I segni neurosensoriali da lievi a moderati sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore, compreso bruciore. Gli eventi neuromotori sono prevalentemente caratterizzati da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da eruzioni cutanee, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto l’interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmenta­zione, talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi e sono state caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o stravaso, aumento della permeabilità della vena. Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse nel cancro della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in monoterapia

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Descrizione di reazioni avverse selezionate nel cancro della mammella per Docetaxel 100 mg/m 2 in monoterapia

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4

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Patologie del sistema nervoso

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m2 in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa mediana alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m2 e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Tabella delle reazioni avverse nel cancro del polmone non a piccole cellule per docetaxel 75 mg/m 2 in monoterapia

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a doxorubicina

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Tabella delle reazioni avverse nel cancro del polmone non a piccole cellule per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a cisplatino

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Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in associazione a trastuzumab

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Descrizione di reazioni avverse selezionate nel cancro della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in associazione a trastuzumab

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottostima poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m2 porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sulla conta ematica al nadir. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel gruppo docetaxel e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a capecitabina

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Tabella riassuntiva delle reazioni avverse nel cancro della prostata per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a prednisone o prednisolone

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella delle reazioni avverse nel cancro alla mammella per la terapia adiuvante con docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide nei pazienti linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805) – dati cumulativi :

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Descrizione di reazioni avverse selezionate per la terapia adiuvante con docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide nei pazienti con cancro della mammella linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805)

Patologie del sistema nervoso

Nello studio TAX 316 si è riscontrata neuropatia sensitiva periferica che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel braccio TAC e in 15 pazienti (2%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni), si è osservato che la neuropatia sensoriale periferica era ancora in corso in 10 pazienti (1,3%) nel braccio TAC, e in 2 pazienti (0,3%) nel braccio FAC.

Nello studio GEICAM 9805 la neuropatia sensitiva periferica che è iniziata durante il periodo di trattamento è perdurata durante il periodo di follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel braccio TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 22 10 anni e 5 mesi), si è osservato che la neuropatia sensitiva periferica era ancora in corso in 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC, e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Patologie cardiache

Nello studio TAX316, 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia. Tutte le pazienti, tranne una, in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) più di 30 giorni dopo il periodo di trattamento. Due pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono decedute per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, 3 pazienti (0,6%) del braccio TAC e 3 pazienti (0,6%) del braccio FAC hanno sviluppato durante il periodo di follow up una insufficienza cardiaca congestizia. Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente mostrava CHF nel braccio TAC; una paziente nel braccio TAC era deceduta per cardiomiopatia dilatativa, e si è osservato che CHF era ancora in corso in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

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Nello studio TAX316, in 687 pazienti dei 744 del gruppo TAC (92,3%)e in 645 pazienti dei 736 del gruppo FAC (87,6%) alla fine della chemioterapia è stata riportata alopecia che perdurava nel periodo di follow-up.

Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni) in 29 pazienti del gruppo TAC (3,9%) e in 16 pazienti del gruppo FAC (2,2%) l’alopecia persisteva ancora.

Nello studio GEICAM 9805, si è osservato che l’alopecia che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up era ancora presente in 49 pazienti (9,2%) del braccio TAC e in 35 pazienti (6,7%) del braccio FAC. L’alopecia correlata al farmaco dello studio si è manifestata o aggravata durante il periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) del braccio TAC e in 30 pazienti (5,8%) del braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), si è osservato che l’alopecia era ancora presente in 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC, e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Nello studio TAX 316 si è osservato che l’amenorrea che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata riportata in 202 delle 744 pazienti TAC (27,2%) e in 125 delle 736 pazienti FAC (17,0%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni) si è osservato che l’amenorrea era ancora presente in 121 delle 744 pazienti TAC (16,3%) e in 86 delle pazienti FAC (11,7%).

Nello studio GEICAM 9805, si è osservato che l’amenorrea che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up era ancora presente in 18 pazienti (3,4%) nel braccio TAC e in 5 pazienti (1,0%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), si è osservato che l’amenorrea era ancora presente in 7 pazienti (1,3%) nel braccio TAC, e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Nello studio TAX 316, si è osservato edema periferico che è iniziato durante il periodo di trattamento ed è perdurato durante il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia in 119 delle 744 pazienti TAC (16,0%) e in 23 delle 736 pazienti FAC (3,1%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 8 anni), l’edema periferico era in corso in 19 pazienti TAC (2,6%) e in 4 pazienti FAC (0,5%).

Nello studio TAX 316 il linfedema che è iniziato durante il periodo di trattamento ed è perdurato durante il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stato riportato in 11 delle 744 pazienti TAC (1,5%) e in 1 delle 736 pazienti FAC (0,1%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 8 anni) si è osservato che il linfedema era ancora in corso in 6 pazienti TAC (0,8%) e in 1 paziente FAC (0,1%).

Nello studio TAX 316 l’astenia che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante 23 il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata riportata in 236 delle 744 pazienti TAC (31,7%) e in 180 delle 736 pazienti FAC (24,5%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 8 anni) si è osservato che l’astenia era in corso in 29 pazienti TAC (3,9%) e in 16 pazienti FAC (2,2%).

Nello studio GEICAM 9805 è stato riscontrato che l’edema periferico iniziato durante il periodo di trattamento è perdurato durante il periodo di follow-up in 4 pazienti (0,8%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi) nessuna paziente (0%) nel braccio TAC aveva edema periferico e si è osservato che l’edema periferico era in corso in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Il linfedema che è iniziato durante il periodo di trattamento è perdurato durante il periodo di follow-up in 5 pazienti (0,9%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up, si è osservato che il linfedema era in corso in 4 pazienti (0,8%) nel braccio TAC e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

L’astenia che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up era ancora presente in 12 pazienti (2,3%) nel braccio TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC.

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Alla fine del periodo di follow-up, si è osservato che l’astenia era ancora presente in 2 pazienti (0,4%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC.

Leucemia acuta / Sindrome mielodisplastica

Dopo 10 anni di follow up nello studio TAX 316, è stata riportata leucemia acuta in 3 delle 744 pazienti nel gruppo TAC (0,4%) e in 1 delle 736 pazienti nel gruppo FAC (0,1%). Una paziente TAC (0,1%) e 1 paziente FAC (0,1%) sono decedute per LMA durante il periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni). Sindrome mielodisplastica è stata riportata in 2 delle 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 delle 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC.

Dopo 10 anni di follow up nello studio GEICAM 9805, si è verificata leucemia acuta in 1 dei 532 (0,2%) pazienti del braccio TAC. Nessun caso è stato riportato nei pazienti del braccio FAC. In nessuno dei gruppi di trattamento sono stati diagnosticati casi di sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche

La tabella sottostante mostra che l’incidenza di neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile e infezione neutropenica sono risultate ridotte nei pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con GCSF dopo che questa è diventata obbligatoria nel braccio di trattamento TAC – studio GEICAM.

Complicanze neutropeniche nei pazienti che hanno ricevuto TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (GEICAM 9805)

Tabella delle reazioni avverse nell’adenocarcinoma dello stomaco per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

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Descrizione di reazioni avverse selezionate nell’adenocarcinoma dello stomaco per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti indipendentemente dall'uso del G-CSF. Il G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti sottoposti a profilassi con G-CSF e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Tabella delle reazioni avverse nei tumori del collo e della testa per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione con cisplatino e 5-fluoruracile

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Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 25

Esperienza post-marketing:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Seconde malignità primarie (frequenza non nota), incluso il linfoma non-Hodgkin, sono state osservate con docetaxel quando usato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati con seconde malignità primarie. In studi clinici registrativi nel cancro della mammella con il regime TAC, sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza non nota).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. E’ stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta fatali.

Sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità (frequenza non nota) con docetaxel in pazienti che avevano avuto precedenti reazioni di ipersensibilità a paclitaxel.

Patologie del sistema nervoso

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Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l’infusione del medicinale.

Patologie dell’occhio

Si sono manifestati tipicamente durante l’infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione.

In pazienti trattati con docetaxel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC).

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

In pazienti trattati con docetaxel in regimi di combinazione che includevano doxorubicina, 5– fluorouracile e/o ciclofosfamide è stata riportata aritmia ventricolare inclusa tachicardia ventricolare (frequenza non nota), a volte fatale.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto e casi di polmonite interstiziale/pol­moniti, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria talvolta fatali. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari casi di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica, con esito potenzialmente fatale (frequenza non nota).

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusa l’enterocolite e la perforazione gastrointestinale. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematosus cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da linfo-edema periferico. Sono stati riportati casi di alopecia permanente (frequenza non nota).

Patologie renali ed urinarie

Sono stati riportati casi di insufficienza renale e scompenso renale. In circa il 20% di tali casi non erano presenti fattori di rischio per insufficienza renale acuta, quali medicinali nefrotossici e disturbi gastrointestinali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 Raramente sono stati riportati fenomeni di «recall» da radiazione.

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Reazioni di «recall» in sede di iniezione (recidiva di reazione cutanea nel sito di un precedente stravaso dopo la somministrazione di docetaxel in un sito differente) sono state osservate nel sito di uno stravaso precedente (frequenza non nota).La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

Sono stati riportati, con frequenza sconosciuta, casi di reazioni avverse ritardate nel sito di infusione con un aspetto „simil-bruciatura“.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi di iponatriemia per lo più associati a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, solitamente in associazione con disturbi gastrointestinali e in particolare con diarrea.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo..

4.9. sovradosaggio

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali attese in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, Codice ATC: L01CD 02

Meccanismo d’azione

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.

Effetti farmacodinamici

Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge elevate concentrazioni intracellulari con un lungo tempo di residenza cellulare. Inoltre il docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza

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ai farmaci. In vivo , il docetaxel è indipendente dallo schema posologico e ha un ampio spettro di attività antitumorale sperimentale nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati.

Efficacia e sicurezza clinica

Cancro della mammella

Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante.

Pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo positivo (TAX 316)

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto supportano l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ≥ 80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1–3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (braccio TAC) o doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giorno 1. Il G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del braccio TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o un farmaco equivalente due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i bracci, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.

Sono state condotte due analisi ad interim ed una analisi finale. La prima analisi ad interim è stata pianificata 3 anni dopo l’arruolamento della metà delle pazienti. La seconda analisi ad interim è stata effettuata dopo aver registrato in totale 400 eventi DFS, ad un follow-up mediano di 55 mesi. L’analisi finale è stata condotta quando tutte le pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up al decimo anno (tranne in caso di evento DFS o di perdita prima del follow-up). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l’obiettivo primario di efficacia mentre la sopravvivenza globale (OS) era l’obiettivo secondario di efficacia.

L’analisi finale è stata condotta con un follow-up mediano effettivo di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 10 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (39% vs 45% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio assoluto del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (76% vs 69% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio di morte assoluto del 7% (p = 0,002). Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi non è stato statisticamente significativo per DFS e OS, il positivo rapporto beneficio/rischio per il trattamento con TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale.

Globalmente, i risultati dello studio dimostrano un rapporto beneficio/rischio positivo per TAC rispetto a FAC.

I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti in maniera prospettica sono stati analizzati:

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un rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

Pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo candidate alla chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati di uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l’utilizzo di docetaxel per la terapia adiuvante in pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo candidati alla chemioterapia. Sono stati randomizzati 1060 pazienti a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (539 pazienti nel braccio TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (521 pazienti nel braccio FAC) come terapia adiuvante nel cancro della mammella operabile linfonodo negativo ad elevato rischio di ricaduta secondo i criteri 1998 St. Gallen (dimensione tumorale >2 cm e/o ER e PR negativo e/o elevato grado istologico/nucleare (grado 2 a 3) e/o età <35 anni). Entrambi i trattamenti sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali sono stati somministrati per via endovenosa al giorno 1 ogni tre settimane. Una profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel braccio TAC dopo la randomizzazione di 230 pazienti. L’incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile ed infezione neutropenica di Grado 4 è risultata ridotta nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.8). In entrambi i gruppi di trattamento, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti con tumori ER+ e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La terapia radiante adiuvante è stata somministrata come previsto dalle linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 57,3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC e al 51,2% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento FAC.

Sono state effettuate un’analisi principale e un aggiornamento dell’analisi. L’analisi principale è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano un periodo di follow-up maggiore di 5 anni (periodo di follow-up mediano di 77 mesi). L’aggiornamento dell’analisi è stata effettuata quando tutti i pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up dei 10 anni (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi) (a meno che non abbiamo avuto un evento DFS o sono stati persi dal follow-up precedentemente).

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (DSF) e l’endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza complessiva (OS).

Al tempo mediano del follow-up di 77 mesi è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia per il braccio TAC rispetto al braccio FAC. I pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 32% nel rischio di ricaduta rispetto a quelli trattati con FAC (hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49–0,93), p = 0,01). Al tempo mediano di 10 anni e 5 mesi di follow-up, i pazienti trattati con TAC hanno una riduzione del rischio di ricadute del 16,5% rispetto a quelli trattati con FAC (hazard ratio= 0,84, 95% CI (0,65–1,08), p=0,1646). I dati DFS non erano statisticamente significativi ma erano ancora associati ad un trend positivo in favore del braccio TAC

Al tempo mediano di 77 mesi di follow-up, la sopravvivenza globale (OS) è risultata più lunga nel braccio TAC con una riduzione del 24% del rischio di morte per i pazienti trattati con TAC rispetto a FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46–1,26, p = 0,29). Tuttavia, la distribuzione della sopravvivenza globale non si è rivelata significativamente diversa tra i due gruppi.

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Al tempo mediano di 10 anni e 5 mesi di follow-up, i pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 9% rispetto ai pazienti trattati con FAC (hazard ratio= 0,91, 95% CI (0,63–1,32)). Il tasso di sopravvivenza era di 93,7% nel braccio TAC e di 91,4% nel braccio FAC al timepoint dell’ottavo anno di follow-up e di 91,3% nel braccio TAC e di 89% nel braccio FAC al timepoint del decimo anno di follow-up.

Il rapporto rischio beneficio positivo per TAC comparato con FAC rimane invariato.Sono stati analizzati sottogruppi di pazienti trattati con TAC suddivisi secondo fattori prognostici maggiori definiti in modo prospettico nella analisi principale (al tempo mediano di follow-up di 77 mesi) (vedere tabella sottostante):

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nei pazienti con cancro della mammella linfonodo negativo

(Analisi Intent-to-Treat)

un hazard ratio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia più lunga rispetto a FAC.

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Le analisi esplorative dei sottogruppi per la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti rispondenti ai criteri 2009 St. Gallen per la chemioterapia – (popolazione ITT) sono state effettuate e sono presentate nella tabella sottostante

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide

CI = intervallo di confidenza; ER = recettore degli estrogeni

PR = recettore del progesterone

aER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione tumorale >5 cm

L’hazard ratio è stato stimato con il Cox proportional hazard model utilizzando il gruppo di terapia come fattore.

Docetaxel in monoterapia

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m2 ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p=0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p=0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p=0,38) od il tempo alla progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p=0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre casi di insufficienza cardiaca congestizia fatale).

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con l’associazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 ogni 6 settimane e 6 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p <0,0001), ha aumentato il tempo alla progressione (19 settimane verso 11 settimane, p=0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi verso 9 mesi, p=0,01).

Il profilo di sicurezza di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di sicurezza riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia 100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.

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Senza influenza sull'endpoint primario, il tasso di risposta globale (32% vs 25%, p=0,10), il docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p<0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p=0,03).

Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in associazione con doxorubicina

È stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in associazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiacagrave: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 20% (13,1% contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Docetaxel in associazione con trastuzumab

Docetaxel in associazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate centottantasei pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti ha ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio registrativo è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:

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TTP=tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

1 Popolazione d’analisi totale (intent-to-treat)

2 Sopravvivenza mediana stimata

Docetaxel in associazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p=0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p<0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Cancro del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza complessiva sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m2 rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%). In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m2 è stato fatto minore uso di analgesici a base di morfina (p <0,01), di analgesici non a base di morfina (p <0,01), di altri trattamenti correlati alla malattia (p=0,06) e di radioterapia (p <0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata mediana della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in associazione con platino-derivati in pazienti mai trattati con chemioterapia

Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo mediano alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio:

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: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli endpoint secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi endpoint hanno confermato i risultati degli endpoint primari.

Per l’associazione docetaxel/car­boplatino, non è stato possibile dimostrare né l’equivalenza né la noninferiorità dell’efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: l'associazione VCis.

Cancro della prostata

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da cancro della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS ≥ 60 nei seguenti gruppi terapeutici:

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel braccio trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al braccio di controllo trattato con mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia ottenuti nei bracci trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

†Test log rank stratificato

*Limite per la significatività statistica = 0,0175

PSA: Prostate-Specific Antigen (Antigene specifico Prostatico) 

Dato che la terapia con docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto alla terapia con docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma dello stomaco

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m2 il giorno 1) in associazione con cisplatino © (75 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF.

Il numero mediano di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1–16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1–12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo (p=0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p=0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma dello stomaco

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*Test log rank non stratificato

Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo mediano di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno indicato in maniera consistente un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo al peggioramento definitivo del 5% dello stato di salute globale sul questionario QLQ-C30 (p=0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky performance status (p=0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.

Tumore del collo e della testa

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose del collo e della testa (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status di 0 o 1, sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. I pazienti del braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m2 seguiti dal cisplatino (P) 75 mg/m2 seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 al giorno come infusione continua per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, in caso si fosse osservata almeno una risposta minima (riduzione ≥25% della dimensione del tumore misurata bidimensionalmente) dopo 2 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT), in accordo con le linee guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT).

I pazienti nel braccio di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso si fosse osservata almeno una risposta minima (≥25% della dimensione del tumore misurata bidimensionalmente) dopo 2 cicli. Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) secondo la linea guida di riferimento per 7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 accelerati/iper­frazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è stata permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per via orale come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o farmaco equivalente. L’endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TPF che nel braccio PF, p=0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo complessivo di follow-up mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana globale era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p=0,0128. I ri­sultati di efficacia sono presentati nella tabella qui sotto:

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Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile. (Analisi Intent-to-Treat).

Un rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-FU *Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS-WHO) **Test log rank

***Chi-square test

Parametri per definire la qualità della vita.

I pazienti trattati con TPF hanno manifestato un deterioramento significativamente minore del punteggio della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p=0,01, usando la scala EORTC QLQ-C30).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala del performance status, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensibilità del linguaggio, la capacità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF. Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 38

delle prestazioni del WHO era significativamente più lungo nel braccio TPF rispetto al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata.

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma del collo e della testa a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con WHO performance status di 0 o 1 sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti con malattia tecnicamente inoperabile, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo. La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoint di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata. I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4.

I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da un'infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti, in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 settimane di CRT dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2 Gy per giorno, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70–72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS) è stata significativamente più lunga (test log rank p=0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70,6 vs 30,1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (rapporto di rischio (HR)=0,70, 95% intervallo di confidenza (CI)=0,54–0,90) ad un follow-up mediano di 41,9 mesi. L’endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% CI 0,56 – 0,90; test log rank p=0,004. I ri­sultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 39

Un rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile

* test log rank non aggiustato

* * test log rank non aggiustato, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

* **Test del chi quadro, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

NA – non applicabile

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20–115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta ad un efflusso relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 μg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.μg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione

Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P 450 del gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita principale inattivo e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.

Popolazioni speciali

Età e genere

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 40

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente.

Compromissione epatica

In un piccolo numero di pazienti (n=23) con risultati biochimici che suggerivano una compromissione epatica da lieve a moderata (ALT, AST ≥ 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.

Terapia di combinazione

Doxorubicina

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Capecitabina

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5’-DFUR.

Cisplatino

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

Cisplatino e 5-Fluorouracile

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni singolo medicinale.

Prednisone e desametasone

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti.

Prednisone

Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Il potenziale cancerogenico di docetaxel non è stata studiato.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro del micronucleo e di aberrazione cromosomica in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono coerenti con l'attività farmacologica di docetaxel.

Gli effetti indesiderati sui testicoli, osservati nel corso di studi di tossicità nei roditori,

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 41

suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Acido citrico

Povidone

Polisorbato 80

Etanolo assoluto

6.2. incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti farmaceutici, ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.

6.3. periodo di validità

Flaconcini come confezionati per la vendita:

24 mesi

Dopo l’apertura del flaconcino:

La soluzione deve essere usata immediatamente dopo l’apertura del flaconcino. Ogni flaconcino è monouso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono sotto la responsabilità dell’operatore.

Dopo la diluizione:

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita (0,74 mg/ml) nelle soluzioni raccomandate per l’infusione (soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)) è stata dimostrata per 3 giorni quando conservate a 2– 8°C, al riparo dalla luce e per 8 ore in sacche non in PVC quando conservate a temperatura inferiore a 25°C in condizioni normali di illuminazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’utilizzazione sono sotto la responsabilità dell’operatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2 – 8°C, a meno che la diluizione non venga effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

La soluzione per infusione di docetaxel è sovrasatura, quindi può cristallizzare col tempo. Se si formano cristalli, la soluzione non deve più essere utilizzata e deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019 42

Per le condizioni di conservazione dopo l’apertura dei flaconcini e del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente (tipo I) chiuso con un tappo di gomma bromobutilica (tipo I) sigillato con capsula in alluminio e disco in polipropilene. Il flaconcino verrà confezionato con o senza rivestimento protettivo in plastica.

Confezioni:

1 flaconcino monodose da 1 ml

1 flaconcino monodose da 4 ml

1 flaconcino monodose da 7 ml

1 flaconcino monodose da 8 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA è un agente antineoplastico e, come altri composti potenzialmente tossici, occorre prestare attenzione durante la sua manipolazione e la preparazione delle soluzioni di DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA. Si raccomanda l’uso di guanti.

Se DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in forma concentrata o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in forma concentrata o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e perfettamente con acqua.

Preparazione della soluzione per infusione

Ciascun flaconcino è per singola somministrazione e deve essere utilizzato immediatamente.

Per ottenere la dose necessaria al paziente può essere necessario più di un flaconcino di DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione. Prelevare in asepsi la quantità richiesta di docetaxel 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione usando una siringa graduata con ago.

Il volume richiesto di DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere iniettato in un’unica soluzione (one shot) all’interno di una sacca per infusione o un flacone da 250 ml contenente una soluzione glucosata al al 5% o cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione.

Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 190 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.

Miscelare manualmente la sacca o il flacone per infusione con un movimento oscillatorio.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Per istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 4.2.

Come per tutti i medicinali per uso parenterale, DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA deve essere esaminato visivamente prima dell’uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/10/2019

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Il prodotto medicinale inutilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali,

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

1 flaconcino in vetro da 80mg/4ml – AIC n. 040577025

1 flaconcino in vetro da 20mg/1ml – AIC 040577013

1 flaconcino in vetro da 140mg/7ml – AIC 040577037

1 flaconcino in vetro da 160 mg/8 ml – AIC 040577049