DOCETAXEL DONG-A - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Docetaxel Dong-A 20 mg/1 ml Concentrato per soluzione per infusione

Docetaxel Dong-A 80 mg/4 ml Concentrato per soluzione per infusione

2.

Ogni flaconcino monodose da 1 ml contiene 20 mg di docetaxel (anidro).

Ogni flaconcino monodose da 4 ml contiene 80 mg di docetaxel (anidro).

Eccipienti con effetti noti: etanolo (ogni ml di Concentrato per soluzione per infusione contiene 381 mg di etanolo anidro).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Concentrato per soluzione per infusione.

Il concentrato è una soluzione limpida, di colore giallo chiaro, con pH da 3,0 a 4,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Tumore della mammella

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con:

tumore della mammella operabile linfonodo positivo

tumore della mammella operabile linfonodo negativo

Nei pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato ai pazienti candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del tumore della mammella nelle fasi iniziali. (Vedere paragrafo 5.1).

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso un’ antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso un’ antraciclina.

Tumore non a piccole cellule del polmone

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione.

Carcinoma prostatico

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Tumore della testa e del collo

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell'utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere paragrafo 6.6). Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato direttamente ad un paziente ma deve essere sempre diluito prima dell’uso.

Dose raccomandata

Per il tumore della mammella, il tumore del polmone non a piccole cellule, l'adenocarcinoma gastrico e il tumore della testa e del collo, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

Per il carcinoma della prostata, dato l'utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un'ora ogni tre settimane.

Tumore della mammella

Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo e linfonodo negativo, la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m2 somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 ogni 3 settimane per 6 cicli (regime TAC) (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/ m2. Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m2 è somministrato in associazione con doxorubicina (50 mg/m2).

In associazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m2 ogni tre settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio registrativo l'infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l'infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab.

In associazione con capecitabina il dosaggio raccomandato di docetaxel è di 75 mg/m2 ogni tre settimane, in associazione con capecitabina alla dose di 1.250 mg/m2 due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m2 seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m2 in 30–60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino la dose raccomandata è di 75 mg/m2 in monoterapia.

Carcinoma prostatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2. Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2, in infusione della durata di 1 – 3 ore (entrambe solo il giorno 1), seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m2 al giorno somministrato in infusione continua di 24-ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell'infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un'adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere inoltre Adattamento della dose durante il trattamento).

Tumore della testa e del collo.

I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un'idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti trattati con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose consigliata di docetaxel è di 75 mg/m2 come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m2 per 1 ora, il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m2 al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono ricevere la radioterapia.

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell'ottica di una conservazione dell'organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 in infusione della durata di 1 ora, il giorno 1, seguito dal cisplatino 100 mg/ m2 somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5– fluorouracile 1000 mg/m2 al giorno, somministrato in infusione continua di 1 – 4 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere la chemio-radioterapia.

Per le modifiche della dose di 5-fluorouracile e cisplatino, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Adattamento della posologia durante il trattamento

Generale

Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1.500 cellule/mm3. In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili < 500 /mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m2 a 75 mg/m2 e/o da 75 a 60 mg/m2. Se, a 60 mg/m2, il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il tumore della mammella

Una profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata per i pazienti che ricevono una terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) per il tumore della mammella. Nei pazienti che presentano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m2 in tutti i cicli successivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m2.

In associazione con cisplatino

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m2 in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato < 25000 cellule/mm3, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m2. Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

In associazione con capecitabina

capecitabina.

Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4, sospendere la terapia con docetaxel.

Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con cisplatino e 5 -fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l'uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m2. Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili ritornino ad un livello > 1.500 cellule/mm3 e le piastrine ritornino ad un livello > 100.000 cellu­le/mm3. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità gastrointestinale in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.

Nello studio registrativo SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile, o infezione), è stato suggerito l'uso di G- CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6–15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m2 somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Questo prodotto medicinale contiene 381 mg di etanolo per ml di concentrato. Ciò va tenuto presente nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattia epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età da 1 mese a meno di 18 anni non sono state stabilite.

Non vi sono dati sull'uso di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma prostatico, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato.

Persone anziane

Con riferimento ad un’ analisi farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l'uso nelle persone anziane. In associazione con capecitabina per i pazienti di 60 anni di età e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto pe la capecitabina).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio/i at­tivo/i o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il docetaxel non deve essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500 cellule/mm3.

Il docetaxel non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave, in mancanza di dati disponibili (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri farmaci valgono anche quando utilizzati in associazione con docetaxel.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finché il valore dei neutrofili non ritorni a ≥ 1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 per sette o più giorni) durante il trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l'uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate con un'incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G-CSF come profilassi per

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (regime TAC), neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica si sono verificate con un'incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. La profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata nei pazienti che ricevono terapia adiuvante con TAC per il tumore della mammella per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica).

I pazienti che ricevono TAC devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Patologie respiratorie

Sono stati riportati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/pol­monite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria e possono essere associati ad esito fatale. Sono stati riportati casi di polmonite attinica in pazienti sottoposti anche a radioterapia.

Se appaiono nuovi sintomi polmonari o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare, i pazienti devono essere tempestivamente esaminati, strettamente monitorati, e trattati adeguatamente. È raccomandata la sospensione della terapia con docetaxel fino a quando non è disponibile una diagnosi. L'impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Il beneficio relativo alla ripresa della terapia con docetaxel deve essere attentamente valutato.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m2 somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con valori elevati ai test di funzionalità epatica, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non dovrebbe essere usato a meno che non sia strettamente indicato.

Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Pazienti con danno renale

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a severa ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).

Quando i pazienti sono candidati al trattamento con docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposti ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare i pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il trastuzumab.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con docetaxel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticata la EMC, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto e deve essere iniziato un appropriato trattamento (vedi paragrafo 4.8).

Altro

Durante il trattamento devono essere adottate misure contraccettive sia per gli uomini che per le donne e per gli uomini per almeno sei mesi dopo la sua sospensione (vedere paragrafo 4.6).

L'uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Etanolo

Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione contiene 381 mg di etanolo (anidro) per ml di concentrato. Ciò può essere nocivo per i pazienti affetti da alcolismo e va inoltre tenuto presente

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattia epatica o altre malattie che interessano il sistema nervoso centrale (ad es. epilessia).

La quantità di alcol in questo prodotto medicinale può alterare gli effetti di altri farmaci.

Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella

Neutropenia complicata

Per i pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni gastrointestinali

Sintomi come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

I pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguiti per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia. Nei pazienti trattati con il regime TAC per tumore della mammella linfonodo positivo è stato dimostrato che il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è più elevato nel primo anno dopo la terapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Leucemia

In pazienti trattati con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con 4+ linfonodi

Dato che il beneficio osservato nei pazienti con 4+ linfonodi non è stato statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS), il positivo rapporto beneficio/rischio della terapia con TAC in pazienti con 4+ linfonodi non è stato pienamente dimostrato nell'analisi finale (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Sono disponibili dati limitati su pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul carcinoma della prostata dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l'incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani.

L'incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L'incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L'incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si sono verificate con una frequenza > 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Le persone anziane trattate con TCF devono essere monitorate molto attentamente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante di composti inducenti o inibenti il citocromo P450–3A o che vengono da questo metabolizzati (e possono perciò inibire competitivamente l'enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di interazioni importanti.

In caso di associazione con inibitori del CYP3A4, l'insorgenza di reazioni avverse al docetaxel può aumentare, come conseguenza di un ridotto metabolismo. Se l'uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, è necessario uno stretto controllo clinico e può essere appropriato un aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con un forte inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica con 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha portato alla diminuzione del 49% della clearance del docetaxel.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Docetaxel è altamente legato alle proteine plasmatiche (> 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci fortemente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Docetaxel non influenza il legame della digitossina.

Le farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non hanno manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione. Dati limitati provenienti da un singolo studio non controllato sembrano indicare un'interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance del carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l'utilizzo del carboplatino in monoterapia.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono informazioni sull'uso di docetaxel nelle donne in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide a meno che non sia chiaramente indicato.

Donne in età fertile / contraccezione

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare una gravidanza è di avvisare immediatamente il loro medico nel caso in cui ciò avvenga.

Fertilità

Durante il trattamento deve essere usato un metodo contraccettivo efficace.

In studi non clinici, docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Docetaxel Dong-A 20 mg/1 ml Concentrato per soluzione per infusione contiene 381 mg di etanolo per ml di concentrato. In dosi più elevate (7,5 ml di concentrato (150 mg di docetaxel) contiene 3 g di etanolo) la quantità di alcol può compromettere l’abilità di guidare o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

presentate le reazioni avverse correlate al trattamento clinicamente rilevanti).

Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3–4 = G3/4; grado 4 = G4) e con i termini COSTART e MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più di frequente durante l'uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della neutropenia grave (< 500 cellule/mm3) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Per l'associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥ 10%. Vi è stato un aumento dell'incidenza di eventi avversi seri (40% vs. 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs. 23%) nel braccio trattato in associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per l’associazione con capecitabina, vengono riportate gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento (≥ 5%) osservate in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).

Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse:

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni da ipersensibilità si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, eruzione cutanea con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o eruzione cutanea/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore, incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da eruzione cutanea, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall'infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell'unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmenta­zione, talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso e gonfiore della vena.

Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L'edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in monoterapia

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in monoterapia

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.

Patologie del sistema nervoso

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m2 in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

entro i 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m2 e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m2) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m2); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in monoterapia:

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a doxorubicina:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a cisplatino:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in associazione a trastuzumab:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Descrizione di reazioni avverse selezionate nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m 2 in associazione a trastuzumab:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% vs. 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questa è probabilmente una sottovalutazione poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m2 porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sul nadir della conta dei neutrofili. L'incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% vs. 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel braccio docetaxel e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a capecitabina:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a prednisone o prednisolone:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Reazioni avverse per la terapia adiuvante con docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide nei pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805) – dati cumulativi:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Reazioni avverse per la terapia adiuvante con docetaxel 75 mg/m 2 in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805)

Patologie del sistema nervoso

Nello studio TAX 316, nei pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo, 10 dei 84 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica durante il follow-up.

Patologie cardiache

Nello studio TAX316, 26 pazienti (3,5%) nel braccio TAC e 17 pazienti (2,3%) nel braccio FAC hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia. Tutti i pazienti, tranne uno, in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) più di 30 giorni dopo il periodo di trattamento. Due pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono deceduti per insufficienza cardiaca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Nello studio TAX316, in 687 pazienti dei 744 del gruppo TAC e in 645 pazienti dei 736 del gruppo FAC alla fine della chemioterapia è stata riportata alopecia che perdurava nel periodo di follow-up.

Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 96 mesi) in 29 pazienti del gruppo TAC (3,9%) e in 16 pazienti del braccio FAC (2,2%) l'alopecia persisteva ancora.

Nello studio GEICAM 9805, l'alopecia persisteva nel periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia, essendo ancora presente in 49 pazienti dei 532 pazienti del braccio TAC e in 35 pazienti dei 519 pazienti del braccio FAC. Al termine del periodo di follow-up (tempo mediano effettivo di follow-up di 77 mesi) l’alopecia era ancora presente in 3 pazienti del braccio TAC (0,6%) e in 1 paziente del braccio FAC (0,2%).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Nello studio TAX316, 121 delle 202 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea durante il follow-up.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Nello studio TAX316, l'edema periferico era ancora presente in 19 dei 119 pazienti del braccio TAC che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia e in 4 pazienti su 23 del braccio FAC. Nello studio GEICAM 9805, il linfedema era ancora presente in 4 dei 5 pazienti del braccio TAC e in 1 dei 2 pazienti del braccio FAC alla fine della chemioterapia.

Leucemia acuta / Sindrome mielodisplastica

Dopo 10 anni di follow-up nello studio TAX316, è stata riportata leucemia acuta in 4 dei 744 pazienti nel braccio TAC e in 1 dei 736 pazienti nel braccio FAC. La sindrome mielodisplastica è stata riportata in 2 dei 744 pazienti del braccio TAC e in 1 dei 736 pazienti nel braccio FAC.

Al tempo mediano di 77 mesi di follow-up nello studio GEICAM 9805, si è verificata leucemia acuta in 1 dei 532 (0,2%) pazienti che hanno ricevuto doxorubicina e ciclofosfamide. Nessun caso è stato riportato nei pazienti che hanno ricevuto fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide. In nessuno dei gruppi di trattamento sono stati diagnosticati casi di sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche

La tabella sottostante mostra che l'incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile e infezione neutropenica di Grado 4 sono risultate ridotte nei pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF dopo che questa è diventata obbligatoria nel braccio di trattamento TAC – studio GEICAM.

Complicanze neutropeniche nei pazienti che hanno ricevuto TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (GEICAM 9805)

Reazioni avverse nell'adenocarcinoma gastrico per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Reazioni avverse nell'adenocarcinoma gastrico per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti, a prescindere dall'uso del G-CSF. G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G-CSF come profilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse nei tumori della testa e del collo per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esperienza post-marketing:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Sono stati riportati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni fatali.

Patologie del sistema nervoso

Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l'infusione.

Patologie dell'occhio

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Si sono manifestate tipicamente durante l'infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell'infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione. In pazienti trattati con docetaxel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, compromissione dell'udito e/o perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto e casi di polmonite interstiziale/pol­moniti, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria talvolta fatali. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali, prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematosus cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da linfedema periferico. Sono stati riportati casi di alopecia persistente.

Patologie renali e urinarie

Sono stati riportati casi di insufficienza renale e scompenso renale. In circa il 20% di tali casi non erano presenti fattori di rischio per insufficienza renale acuta, quali prodotti medicinali nefrotossici e disturbi gastrointestinali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raramente sono stati riportati fenomeni di ‘recall’ da radiazione.

La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sono stati riportati casi di iponatriemia per lo più associati a disidratazione, vomito e polmonite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un'unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un'esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, Codice ATC: L01CD 02

Meccanismo d'azione

Docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame del docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l'interfase.

Effetti farmacodinamici

Docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge concentrazioni intracellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.

Efficacia clinica e sicurezza

Tumore della mammella

Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante.

Pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo (TAX 316)

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l'impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ≥ 80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1–3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (braccio TAC) o doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giorno 1. G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria ai pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). I pazienti del braccio TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per os o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti positivi per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% dei pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% dei pazienti che hanno ricevuto FAC. Sono state condotte due analisi ad interim ed un’analisi finale. La prima analisi ad interim è stata pianificata 3 anni dopo l'arruolamento della metà dei pazienti. La seconda analisi ad interim è stata effettuata dopo aver registrato in totale 400 eventi DFS, ad un follow-up mediano di 55 mesi. L'analisi finale è stata condotta quando tutti i pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up al decimo anno (tranne in caso di evento DFS o persi prima al follow-up). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l'obiettivo primario di efficacia mentre la sopravvivenza globale (OS) era l'obiettivo secondario di efficacia.

L'analisi finale è stata condotta con un follow-up mediano effettivo di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente aumentata nel braccio TAC rispetto al braccio FAC. L'incidenza di recidiva a 10 anni è risultata ridotta nei pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelli che avevano ricevuto FAC (39% vs. 45% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio assoluto del 6% (p = 0,0043).

La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata anch'essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (76% vs. 69% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio di morte assoluto del 7% (p = 0,002). Dato che il beneficio osservato nei pazienti con 4 o più linfonodi non è stato statisticamente significativo per DFS e OS, il positivo rapporto beneficio/rischio per il trattamento con TAC nei pazienti con 4+ linfonodi non è stato pienamente dimostrato nell'analisi finale.

Globalmente, i risultati dello studio dimostrano un rapporto beneficio/rischio positivo per TAC rispetto a FAC.

I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:

rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

Pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo negativo candidati alla chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati di uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l'utilizzo di docetaxel per la terapia adiuvante in pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo negativo candidati alla chemioterapia. Sono stati randomizzati 1060 pazienti a ricevere docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (539 pazienti nel braccio TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (521 pazienti nel braccio FAC) come terapia adiuvante nel tumore della mammella operabile linfonodo negativo ad elevato rischio di ricaduta secondo i

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criteri 1998 St. Gallen (dimensione tumorale >2 cm e/o ER e PR negativo e/o elevato grado istologico/nucleare (grado 2 a 3) e/o età <35 anni). Entrambi i trattamenti sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali sono stati somministrati per via e.v. al giorno 1 ogni tre settimane. Una profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel braccio TAC dopo la randomizzazione di 230 pazienti. L'incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile ed infezione neutropenica di Grado 4 è risultata ridotta nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.8). In entrambi i gruppi di trattamento, dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti con tumori ER+ e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La terapia radiante adiuvante è stata somministrata come previsto dalle linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 57,3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC e al 51,2% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento FAC.

Al tempo mediano di follow-up di 77 mesi, è stato dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza libera da malattia per il braccio TAC rispetto al braccio FAC. I pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 32% nel rischio di ricaduta rispetto a quelli trattati con FAC (rapporto di rischio = 0,68, 95% CI (0,49–0,93), p = 0,01). La sopravvivenza globale (OS) è risultata più lunga nel braccio TAC con una riduzione del 24% del rischio di morte per i pazienti trattati con TAC rispetto a FAC (rapporto di rischio = 0,76, 95% CI (0,46–1,26, p = 0,29). Tuttavia, la distribuzione della sopravvivenza globale non si è rivelata significativamente diversa tra i due gruppi.

Sono stati analizzati sottogruppi di pazienti trattati con TAC suddivisi secondo fattori prognostici maggiori definiti in modo prospettico nell’analisi principale (vedere tabella sottostante):

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nei pazienti con tumore della mammella linfonodo negativo (Analisi intent-to-treat)

un rapporto di rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia più lunga rispetto a FAC.

Le analisi esplorative dei sottogruppi per la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti rispondenti ai criteri

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2009 St. Gallen per la chemioterapia – (popolazione ITT) sono state effettuate e sono presentate nella tabella sottostante:

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide

CI = intervallo di confidenza; ER = recettore degli estrogeni

PR = recettore del progesterone

a ER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione tumorale >5 cm

Il rapporto di rischio è stato stimato con il ‘Cox proportional hazard model’ utilizzando il gruppo di terapia come fattore.

Docetaxel come unico trattamento

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m2 ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nei pazienti nei quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% vs. 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane vs. 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel vs. 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) od il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel vs. 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di liquidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per scompenso cardiaco congestizio).

Nei pazienti nei quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con la associazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 ogni 6 settimane e 6 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% vs. 12%, p < 0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane vs. 11 settimane, p = 0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza (11 mesi vs. 9 mesi, p = 0,01).

Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del tumore della mammella avanzato in pazienti nei quali la terapia precedente aveva già compreso un'antraciclina. Sono stati randomizzati complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia 100 mg/m2 in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m2 in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs. 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs. 12,7 mesi; p = 0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio (32% vs. 25%, p = 0,10).

Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in associazione con doxorubicina

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È stato condotto uno studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattati, che confrontava doxorubicina (50 mg/m2) in associazione con docetaxel (75 mg/m2) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m2) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m2) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.

Il tempo alla progressione (TTP) è significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p = 0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95% CI: 33,4 – 42,1) nel braccio AT è di 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.

La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p = 0,009. Tale percentuale è risultata del 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% vs. 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% vs. 10%), di infezioni (8% vs. 2,4%), di diarrea (7,5% vs. 1,4%), di astenia (8,5% vs. 2,4%), e di dolore (2,8% vs. 0%). D'altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% vs. 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% vs. 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 20% (13,1% vs. 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 30% (6,2% vs. 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell'EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Docetaxel in associazione con trastuzumab

Docetaxel in associazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono stati randomizzati 186 pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% dei pazienti ha ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Docetaxel con trastuzumab era efficace nei pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio registrativo è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della fluorescenza in situ (FISH). In questo studio l'87% dei pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% dei pazienti arruolati aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:

TTP = tempo alla progressione; „NA“ indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

1 Popolazione intent-to-treat

2 Sopravvivenza mediana stimata

Docetaxel in associazione con capecitabina

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I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l'utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un'antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono stati assegnati per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina

(1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono stati assegnati per randomizzazione al trattamento con docetaxel in monoterapia (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel in monoterapia). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell'intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (in monoterapia); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel).

Tumore del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane vs. 7 settimane) e la sopravvivenza sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m2 rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%).

Nei pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m2 è stato fatto minore uso di morfina (p < 0,01), di analgesici non a base di morfina (p < 0,01), di altri trattamenti (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in associazione con platino-derivati in pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con Karnofsky Performance Status di 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m2 in infusione di un'ora seguita immediatamente da cisplatino (TCis) 75 mg/m2 in 30–60 minuti ogni tre settimane, docetaxel 75 mg/m2 in infusione di un'ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) in 30–60 minuti ogni tre settimane, oppure vinorelbina (VCis) 25 mg/m2 somministrata in 6–10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m2 somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane.

Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio.

: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di

trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli obiettivi secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita

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tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel ‘Karnofsky performance status’. I risultati di questi obiettivi hanno confermato i risultati degli obiettivi primari.

Per la associazione docetaxel / carboplatino, non è stato possibile dimostrare né equivalenza né non inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la associazione VCis.

Carcinoma della prostata

La tollerabilità e l'efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS ≥ 60 nei seguenti gruppi terapeutici:

Docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Docetaxel 30 mg/m2 somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.

Mitoxantrone 12 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L'aumento della sopravvivenza osservato nel braccio trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al braccio di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al braccio di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

† Log-rank test stratificato

*Limite per la significatività statistica = 0,0175

PSA: Prostate-Specific Antigen (Antigene specifico Prostatico)

Dato che docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel.

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Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma gastrico

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. In totale 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m2 il giorno 1) in associazione con cisplatino © (75 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1–16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1–12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l'endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p = 0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Log-rank test non stratificato

Le analisi dei sottogruppi per età, genere e razza hanno favorito costantemente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un'analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo medio di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo all'aggravamento dello stato della salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del ‘Karnofsky performance status’ (p = 0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

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La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status 0 – 1, sono stati randomizzati da uno a due bracci. I pazienti che hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m2 seguiti dal cisplatino (P) 75 mg/m2 seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 al giorno come infusione continua per 5-giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, una risposta minima (> 25% riduzione del tumore misurato bidimensionalmente) è stata osservata dopo 2 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di sette settimane, i pazienti per i quali la patologia non progredisce ricevono la radioterapia (RT), in accordo con le linee guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT). I pazienti nel braccio di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso si fosse osservata almeno una risposta (≥ 25% riduzione del formato bidimensionale misurato del tumore) dopo 2 cicli. Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) secondo la linea guida di riferimento per 7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iper­frazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per os come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o equivalente. L'endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TPF che nel braccio PF, p = 0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs. 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs. 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p = 0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella qui sotto:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile. (Analisi intent-to-treat).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell'associazione docetaxel + cisplatino + 5-FV *Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS-WHO) Log-rank test Chi-square test

Parametri per definire la qualità della vita

I pazienti trattati con TPF manifestano significativamente una diminuzione del deterioramento della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p = 0,01, usando EORTC QLQ-C30 scale).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala del performance, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensione della parola, la possibilità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF.

Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione delle prestazioni del WHO era significativamente più lungo nel braccio TPF in confrontato al braccio PF. La scala di intensità del dolore segnava un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore era adeguata.

Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX 324)

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con ‘WHO performance status’ di 0 o 1 sono stati randomizzi ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti tecnicamente inoperabili, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell'organo. La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoint di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell'organo non è stata formalmente considerata. I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m2 di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m2 somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti, in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 giorni di CRT dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l'inizio dell'ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell'ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato in infusione endovenosa di un'ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2Gy per giorno, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70–72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L'endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza (OS) è stata significativamente più lunga (log-rank test, p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70.6 vs. 30.1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

95% intervallo di confidenza (CI) = 0,54–0,90) ad un follow-up mediano di 41.9 mesi. L'endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% CI 0,56 – 0,90; log-rank test, p = 0,004. I risultati sull'efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato. (Analisi intent-to-treat).

Rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell'associazione docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile *aggiustamento log-rank test

aggiustamento log-rank test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

Chi-square test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

NA – non applicabile

Popolazione Pediatrica

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso una deroga dall'obbligo di fornire i risultati di studi con docetaxel in tutti i sottogruppi di pazienti della popolazione pediatrica nel tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma della prostata, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escluso il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'utilizzo pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20–115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min, 36 min e 11,1 ore. La fase tardiva e in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 μg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.μg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione

Uno studio con 14[C]-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere terz- butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l'80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente.

Compromissione epatica

In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALT, AST ≥ 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di liquidi grave.

Terapia di associazione

Doxorubicina

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Capecitabina

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5'-DFVR.

Cisplatino

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l'infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

Cisplatino e 5– fluorouracile

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica dei singoli medicinali.

Prednisone e desametasone

L'effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La potenzialità cancerogena del docetaxel non è stata studiata.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-Kl e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia il docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l'attività farmacologica deli docetaxel.

Reazioni avverse sui testicoli, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che il docetaxel può compomettere la fertilità maschile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polisorbato 80

Etanolo anidro

Acido citrico anidro

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino sigillato:

2 anni.

Flaconcini dopo l’apertura:

La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura del flaconcino.

Dopo diluizione nella sacca di infusione:

La stabilità chimico-fisica della soluzione durante l’uso è stata dimostrata per un periodo di 6 ore se conservata tra +2 °C e +8 °C e a 25 °C in condizioni di luce normale quando diluita nei diluenti raccomandati in sacche di infusione in poliolefine e PVC.

Da un punto di vista microbiologico, la diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche e controllate e il prodotto medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se questo non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore ma non devono superare le 6 ore (compresa l’ora della somministrazione endovenosa dell’infusione).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per tenere al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente Tipo I, tubulare da 5 ml (collo di 20 mm), con tappo di gomma grigio in resina bromobutilica fluorotec di 20 mm e sigillato con capsula rimovibile; azzurra per 20 mg/1 ml, violetto lavanda per 80 mg/4 ml.

Confezioni da:

1 × 1 ml flaconcino monodose

1 × 4 ml flaconcino monodose

É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Docetaxel è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Gli agenti citotossici devono essere preparati per la somministrazione solo da personale addestrato alla manipolazione di tali preparati in tutta sicurezza. Consultare le linee guida locali sui farmaci citotossici prima di cominciare. Si raccomanda l'uso di guanti.

Se Docetaxel Dong-A Concentrato per soluzione per infusione o la soluzione per infusione entrano in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se Docetaxel Dong-A Concentrato per soluzione per infusione o la soluzione per infusione entrano in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Preparazione della soluzione per infusione

Per ottenere la dose specificamente richiesta per ciascun paziente potrà essere necessario più di un flaconcino di Concentrato per soluzione per infusione Docetaxel Dong-A 20 mg/ml. Secondo la dose richiesta al paziente espressa in mg, aspirare mediante tecnica asettica il corrispondente volume di docetaxel 20 mg/ml dal numero appropriato di flaconcini, servendosi di siringhe graduate nuove e asciutte connesse con ago.

A titolo esemplificativo, una dose di docetaxel da 140 mg corrisponderà a 7 ml di Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione.

Per le dosi di docetaxel inferiori a 192 mg, iniettare il volume richiesto di Docetaxel Dong-A 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione in una sacca o in un flacone da infusione da 250 ml contenente 250 ml di soluzione glucosata per infusione al 5% (50 mg/ml), o 250 ml di soluzione di cloruro di sodio per infusione allo 0,9% (9 mg/ml). Poiché la concentrazione massima di docetaxel è di 0,74 mg/ml di soluzione, per le dosi di docetaxel superiori a 192 mg saranno necessari più di 250 ml di soluzione per infusione.

Evitare di aspirare il liquido della sacca e.v. all’interno della siringa contenente docetaxel.

Mescolare il contenuto della sacca o del flacone da infusione facendoli oscillare a mano. Una volta diluita, la soluzione deve essere utilizzata entro 6 ore e somministrata mediante infusione della durata di 1 ora, a temperatura ambiente, in condizioni di luce normali e utilizzando una tecnica asettica.

Poiché la soluzione per infusione docetaxel è supersatura, è possibile che l’aggiunta di docetaxel nella sacca da infusione generi temporaneamente dei microprecipitati. Qualora durante l’infusione dovessero apparire

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

dei cristalli, interrompere la somministrazione ed eliminare la soluzione.

Una volta aggiunta nella sacca da infusione secondo le raccomandazioni, la soluzione per infusione docetaxel rimane stabile per 6 ore a temperatura inferiore a 25°C. Utilizzare entro 6 ore (compresa l’ora della somministrazione endovenosa dell’infusione).

Somministrazione

Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere il paragrafo 4.2

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, questo prodotto medicinale deve essere esaminato visivamente prima dell'uso e le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Unicamente monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Dong-A Pharmaceutical UK Limited.

London Gas Museum, Twelvetrees Crescent, Bromley by Bow,

London E3 3JH, Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

043484017 “20 mg/ 1ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 1 ml monodose 043484029 “80 mg/ 4ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 4 ml monodose