DINIKET - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Diniket 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala contiene 10 mg di isosorbide dinitrato in 10 ml di soluzione isotonica sterile di sodio cloruro.

Eccipienti con effetti noti: sodio cloruro

Una fiala contiene 35,4 mg di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

La soluzione è un liquido limpido incolore ed inodore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Angina pectoris instabile o particolarmente grave, che non risponde alla terapia orale. Il preparato è indicato, inoltre, nel trattamento dell’insufficienza ventricolare sinistra acuta di qualsiasi eziologia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il dosaggio raccomandato per isosorbide dinitrato è compreso fra 2 e 10 mg/ora. Questo dosaggio deve essere sempre adattato al singolo paziente. Il contenuto delle fiale deve essere aggiunto alla soluzione infusionale immediatamente prima dell’uso; le fiale aperte devono essere utilizzate immediatamente.

Durante l’infusione devono essere controllati:

– la pressione arteriosa, i cui valori non devono scendere per la sistolica al di sotto di 90 mmHg;

– l’elettrocardi­ogramma, eseguito registrando anche le derivazioni toraciche;

– la frequenza cardiaca;

– la diuresi (preferibilmente mediante catetere a permanenza).

Non ci sono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di isosorbide dinitrato in età pediatrica non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione:

Diniket può essere somministrato soltanto in pazienti ospedalizzati e sottoposti a monitoraggio cardiovascolare continuo, o diluito in infusione continua goccia a goccia utilizzando un dispositivo automatico per la conta delle gocce o non diluito utilizzando una pompa per infusione.

Diniket deve essere diluito in condizioni asettiche immediatamente dopo l’apertura. La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente (vedere paragrafo 6.4).

Diniket può essere somministrato per via endovenosa miscelato con un veicolo adatto.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3

ipersensibilità al principio attivo, ad altri nitrati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

insufficienza circolatoria acuta (shock, collasso):

shock cardiogeno (a meno che sia mantenuta una sufficiente pressione telediastolica per mezzo di adeguati provvedimenti);

stato ipotensivo in corso di infarto miocardico acuto con bassa pressione di riempimento;

grave ipotensione (pressione sanguigna sistolica <90 mmHg);

grave ipovolemia;

aumento della pressione intracranica, trauma cranico ed emorragia cerebrale;

insufficienza miocardica dovuta ad ostruzione (per esempio in presenza di stenosi aortica o mitralica);

pericardite costrittiva;

cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;

tamponamento cardiaco;

edema polmonare tossico;

grave anemia;

glaucoma ad angolo chiuso;

gravidanza e allattamento;

età pediatrica;

somministrazione congiunta di inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5);

somministrazione congiunta di medicinali contenenti riociguat (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’infusione di isosorbide dinitrato deve essere effettuata solo in ambiente ospedaliero, sotto controllo medico e con monitoraggio emodinamico continuo. Nei casi con iniziale ipotensione o bassa pressione di riempimento, quando la somministrazione di isosorbide dinitrato sia assolutamente necessaria, dovrebbero essere associati farmaci inotropi positivi o la circolazione deve essere assistita con palloncino intra-aortico.

Isosorbide dinitrato deve essere usato solo a condizione che si presti particolare cautela e sotto controllo medico nelle seguenti condizioni:

E’ stata descritta la comparsa di tolleranza (diminuzione dell’efficacia), così come di tolleranza crociata nei confronti di altri farmaci contenenti nitrati (diminuzione dell’effetto in caso di terapia antecedente con un altro farmaco contenente nitrato). Per evitare la diminuzione o la perdita di efficacia deve essere evitata la somministrazione continua ad alte dosi.

I pazienti che sono sottoposti ad un trattamento di mantenimento con isosorbide dinitrato devono essere informati che non devono usare prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil). La terapia con isosorbide dinitrato non deve essere interrotta per assumere prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) perché questo può incrementare il rischio di comparsa di un attacco di angina pectoris (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La terapia acuta con isosorbide dinitrato non deve essere usata in pazienti che hanno assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) nelle 24 ore precedenti (48 ore per tadalafil).

I pazienti che assumono isosorbide dinitrato come terapia acuta devono essere avvertiti di non assumere prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Si deve prestare cautela in quei pazienti con ipossiemia e con squilibrio del rapporto ventilazione/per­fusione causati da patologia polmonare o insufficienza cardiaca ischemica. Essendo un potente vasodilatatore, isosorbide dinitrato potrebbe aumentare la perfusione delle aree poco ventilate, aggravando lo squilibrio del rapporto ventilazione/per­fusione ed un’ulteriore diminuzione della pressione parziale arteriosa dell’ossigeno.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato si dovrebbe evitare il consumo di bevande alcoliche in quanto ne potrebbe potenziare gli effetti ipotensivi e vasodilatatori (vedere paragrafo 4.5).

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene 3,54 mg (0,15 mmol) di sodio per ml o 35,4 mg (1,5 mmol) di sodio per fiala da 10 ml equivalente a 1,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’assunzione contemporanea di farmaci che riducono la pressione sanguigna, ad esempio beta bloccanti, calcio antagonisti, vasodilatatori, ACE inibitori, inibitori delle monoamminossidasi, ecc. e/o alcol può potenziare l’effetto ipotensivo di isosorbide dinitrato. Questo può verificarsi anche con neurolettici e antidepressivi triciclici.

L’assunzione concomitante di isosorbide dinitrato con ACE inibitori o vasodilatatori arteriosi potrebbe essere desiderabile, a meno che gli effetti antipertensivi siano eccessivi. In tal caso è necessario ridurre il dosaggio di uno o entrambi i medicinali.

L’effetto di riduzione della pressione sanguigna di isosorbide dinitrato è incrementato se somministrato insieme ad inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Questo può portare a complicanze cardiovascolari che possono mettere in pericolo la vita del paziente. Pertanto pazienti in terapia con isosorbide dinitrato non devono usare inibitori della fosfodiesterasi (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil).

Pertanto, i pazienti che hanno recentemente assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) non devono assumere una terapia acuta con isosorbide dinitrato nell’arco delle 24 ore dall’assunzione di sidenafil e verdenafil o nell’arco delle 48 ore dall’assunzione di tadalafil..

L’uso concomitante di isosorbide dinitrato con medicinali contenenti riociguat, stimolatore della guanilato ciclasi, può causare ipotensione. Pertanto la somministrazione congiunta è controindicata (vedere paragrafo 4.3)

Alcune segnalazioni suggeriscono che, se co-somministrato, isosorbide dinitrato può aumentare i livelli ematici di diidroergotamina e il suo effetto ipertensivo.

La sapropterina (tetraidrobiop­terina (BH4)) è un cofattore della sintetasi dell’ossido nitrico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di medicinali contenenti sapropterina e tutti gli agenti che causano vasodilatazione per interazione o azione sul metabolismo dell’ossido nitrico (NO), inclusi i tradizionali donatori di NO (ad esempio gliceril trinitrato (GTN), isosorbide dinitrato (ISDN), isosorbide mononitrato ed altri).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

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Studi sulla riproduzione, condotti su ratti e conigli con dosi fino a tossicità materna, non hanno rivelato alcuna evidenza di danno per il feto a causa di isosorbide dinitrato. Tuttavia, non ci sono adeguati e ben controllati studi nelle donne durante la gravidanza.

Poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, isosorbide dinitrato deve essere usato in gravidanza solo se strettamente necessario e dietro prescrizione e continua supervisione medica.

Allattamento

I dati disponibili non sono decisivi o sono inadeguati per determinare il rischio per il neonato quando isosorbide dinitrato è utilizzato durante l’allattamento al seno. Ci sono dati che dimostrano che i nitrati sono escreti nel latte materno e possono causare metaemoglobinemia nei neonati. L’entità dell’escrezione di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti nel latte umano non è stata determinata.

Pertanto, va esercitata particolare cautela se Diniket viene somministrato a donne che allattano.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di isosorbide dinitrato sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Isosorbide dinitrato può influenzare la capacità di reazione dei pazienti, al punto da compromettere la capacità del paziente di guidare veicoli o operare macchinari. Questo effetto è potenziato dall’alcol.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza di comparsa di effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Durante la somministrazione di isosorbide dinitrato si possono osservare i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: cefalea

Comune: confusione mentale, capogiri, sonnolenza

Patologie cardiache:

Comune: tachicardia

Non comune: angina pectoris aggravata

Patologie vascolari:

Comune: ipotensione ortostatica

Non comune: collasso circolatorio (talvolta accompagnato da bradiaritmia e sincope)

Non nota: ipotensione

Patologie gastrointestinali :

Non comune: nausea, vomito

Molto raro: pirosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :

Non comune: reazioni cutanee allergiche (per esempio eruzione cutanea), rossore

Molto raro: angioedema, sindrome di Stevens-Johnson

Non nota: dermatite esfoliativa

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :

Comune: astenia

L’incidenza della cefalea diminuisce gradualmente con il tempo e l’uso continuato.

Per i nitrati organici sono state riportate risposte ipotensive severe, che includono nausea, vomito, agitazione, pallore e sudorazione eccessiva.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato può verificarsi una ipossiemia temporanea, a causa della ridistribuzione relativa del flusso sanguigno in aree alveolari ipoventilate. Questo può portare a ipossia miocardica, in particolare in pazienti con patologie a carico delle arterie coronarie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Esperienza nell’uomo:

Sintomi:

– il paziente deve essere tenuto in posizione orizzontale con la testa abbassata e le gambe sollevate

– somministrare ossigeno

– espandere il volume plasmatico (infusione endovenosa di fluidi)

– trattamento specifico per lo shock (ammissione del paziente in unità di terapia intensiva)

– terapia riduttiva di scelta con vitamina C, blue di metilene o blue di toluidina;

– somministrare ossigeno (se necessario);

– iniziare la ventilazione artificiale;

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– emodialisi (se necessario).

In caso di segni di arresto respiratorio e circolatorio, iniziare immediatamente le misure di rianimazione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamicheeffetti farmacodinamici

Isosorbide dinitrato ha un’azione rilassante la muscolatura liscia dei vasi sanguigni e pertanto induce vasodilatazione.

Sia le arterie che le vene periferiche sono rilassate da isosorbide dinitrato. Quest’ultimo effetto promuove il pooling venoso del sangue e diminuisce il ritorno venoso al cuore, riducendo quindi la pressione ed il volume ventricolare fine-diastolico (precarico).

L’azione sui vasi arteriosi e, a dosaggi più alti, arteriolari, riduce la resistenza vascolare sistemica (postcarico). Questo a sua volta determina la diminuzione del lavoro cardiaco.

Gli effetti sul precarico e postcarico portano successivamente ad un ridotto consumo di ossigeno del cuore.

Inoltre, isosorbide dinitrato provoca la ridistribuzione del flusso sanguigno alle regioni subendocardiche del cuore quando la circolazione coronarica è parzialmente occlusa da lesioni arteriosclerotiche. Quest’ultimo effetto è probabilmente dovuto alla dilatazione selettiva dei grossi vasi coronarici. La dilatazione delle arterie collaterali indotta dai nitrati può migliorare la perfusione del miocardio post-stenotico. I nitrati dilatano anche le stenosi eccentriche dato che possono contrastare possibili fattori costrittivi attivi sull’arco residuo della muscolatura liscia “compliant” nel punto del restringimento coronarico. Inoltre gli spasmi coronarici possono essere rilasciati dai nitrati.

E’ stato mostrato che i nitrati migliorano l’emodinamica a riposo e sotto sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. In questo effetto benefico sono coinvolti diversi meccanismi, fra cui un miglioramento del rigurgito valvolare (dovuto alla diminuzione della dilatazione ventricolare) e la riduzione della domanda cardiaca di ossigeno.

Diminuendo la domanda di ossigeno e aumentando l’apporto di ossigeno, l’area di danno miocardico è ridotta. Pertanto isosorbide dinitrato potrebbe essere utile in alcuni pazienti che hanno avuto un infarto miocardico.

Gli effetti su altri organi includono il rilassamento dei muscoli bronchiali e dei muscoli dei sistemi gastrointestinale, biliare e del tratto urinario. E’ stato riportato anche rilassamento della muscolatura liscia uterina.

Meccanismo d’azione :

Come tutti i nitrati organici, isosorbide dinitrato agisce come donatore di ossido nitrico (NO). L’ossido nitrico causa un rilassamento della muscolatura liscia vascolare attraverso la stimolazione della guanil-ciclasi e il successivo aumento della concentrazione intracellulare di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Viene quindi stimolata una proteina chinasi cGMP-dipendente, con conseguente alterazione della fosforilazione di diverse proteine nelle cellule muscolari lisce. Questo porta infine alla defosforilazione della catena leggera della miosina e alla diminuzione della contrattilità.

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’emivita plasmatica di isosorbide dinitrato infuso per via endovenosa è di 10 minuti.

Distribuzione :

Isosorbide dinitrato ha il volume di distribuzione che va da 48 a 473 litri.

Biotrasformazione :

Isosorbide dinitrato è metabolizzato a isosorbide-2-mononitrato e isosorbide-5-mononitrato con emivita di 1,5–2 ore e 4–6 ore, rispettivamente. Entrambi i metaboliti sono farmacologicamente attivi.

Biodisponibilità :

La biodisponibilità di isosorbide dinitrato 1 mg/ml soluzione iniettabile per infusione endovenosa è definita del 100%, come per tutti i farmaci somministrati per via endovenosa.

Eliminazione :

Circa 80–90% viene eliminato per via renale sotto forma di metaboliti coniugati.

La funzionalità renale non sembra modificare la cinetica dell’eliminazione. Di conseguenza non ci sono esigenze particolari per l’aggiustamento del dosaggio nel paziente con funzionalità renale compromessa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

Gli studi sulla tossicità acuta non hanno rivelato alcun rischio particolare. Studi negli animali hanno mostrato una buona tollerabilità locale di isosorbide dinitrato non diluito. Analogamente, la tollerabilità locale nell’uomo è risultata buona dopo somministrazione sia della soluzione non diluita che diluita.

Tossicità cronica :

Gli studi di tossicità cronica in ratti e cani hanno evidenziato effetti tossici quali sintomi a carico del sistema nervoso centrale e un aumento del peso epatico con la somministrazione di isosorbide dinitrato a dosi rispettivamente fino a 480 e 90 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Studi sulla funzione riproduttiva

Dagli studi negli animali non vi sono evidenze che suggeriscano un effetto teratogeno di isosorbide dinitrato.

Mutagenicità

In diversi test in vitro e in vivo non si sono riscontrate evidenze di effetti mutageni.

Carcinogenicità

Uno studio a lungo termine nei ratti non ha fornito alcuna evidenza di carcinogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro , acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH).

6.2 incompatibilità

È stato dimostrato che materiali a base di polietilene (PE), polipropilene (PP) o politetraflu­oroetilene (PTFE) sono adatti per l’infusione di Diniket. Tuttavia, è stato osservato che materiali da infusione costituiti da polivinil cloruro (PVC) o poliuretano (PU) inducono una perdita della sostanza attiva a causa di un processo di assorbimento. Se si utilizzano tubi in PVC e/o PU, la risposta del paziente all’isosorbide dinitrato deve essere monitorata nel caso in cui fossero necessari aggiustamenti della dose.

Diniket non contiene polietilenglicole, etanolo e ioni potassio.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli raccomandati menzionati nel paragrafo 6.6.

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6.3 periodo di validità

3 anni.

Periodo di validità dopo diluizione: la soluzione diluita deve essere somministrata entro 24 ore.

La soluzione concentrata è sterile, ma non contiene conservanti. Le fiale sono destinate ad essere utilizzate in una sola volta e qualsiasi soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per la soluzione diluita: conservare la soluzione diluita in frigorifero fino a quando non viene utilizzata, entro 24 ore.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non è utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l’uso e le condizioni precedenti all’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere superiori alle 24 ore tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata eseguita in condizioni di asepsi controllate e validate.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro neutro. Scatola contenente 10 fiale da 10 ml.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Diniket è compatibile con le soluzioni per infusione di comune impiego in ospedale quali la soluzione fisiologica di sodio cloruro, la soluzione glucosata 5–30%, la soluzione di Ringer, le soluzioni contenenti albumina.

Diniket può essere somministrato soltanto in pazienti ospedalizzati e sottoposti a monitoraggio cardiovascolare continuo, o diluito in infusione continua goccia a goccia utilizzando un dispositivo automatico per la conta delle gocce, o non diluito utilizzando una pompa per infusione.

A seconda del tipo e della severità della patologia, devono essere eseguiti i routinari esami di follow-up (sintomi, pressione sanguigna, battito cardiaco, esame delle urine) utilizzando misure emodinamiche invasive.

Diniket deve essere diluito in condizioni asettiche immediatamente dopo l’apertura. La soluzione diluita deve essere usata immediatamente.

Poiché Diniket è sovrasaturato con la sostanza attiva, è possibile che si osservino depositi cristallini se Diniket viene utilizzato nella forma non diluita. Se si osservano tali cristalli, è preferibile non utilizzare la soluzione.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2020

Tabella 1: Velocità gocce per minuto/tempo per infusione di 250 ml

Nella pratica procedere nella maniera seguente:

1) Decidere sulla base delle condizioni cliniche del paziente il dosaggio in mg/ora da somministrare.

2) Decidere la durata della somministrazione al dosaggio in mg/ora di cui sopra.

3) Orizzontalmente, in corrispondenza del dosaggio in mg/ora prescelto, identificare nella tabella la durata di somministrazione uguale o immediatamente superiore alla durata di somministrazione prescelta.

4) Leggere sulla colonna corrispondente il numero di fiale di Diniket (e relativo volume tra parentesi) da utilizzare.

5) Sottrarre da un flacone di soluzione iniettabile un volume corrispondente di soluzione.

6) Immettere nel flacone il numero di fiale di Diniket da utilizzare.

7) Iniziare l’infusione intravenosa regolando secondo tabella la corrispondente velocità di deflusso in gocce/minuto (tabella 1) o in ml/ora (tabella 2).

Esempio: – dosaggio desiderato: 5 mg/ora

– durata della somministrazione 7 ore (per un totale di 35 mg)

– fiale di Diniket richieste = 4 pari a 40 ml da sostituire a uguale volume nel flacone da 250

ml

– infondere con velocità di infusione pari a 31,3 ml/ora o 10–11 gocce/min.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merus Labs Luxco II S.à.R.L.

26–28, rue Edward Steichen

L-2540 Lussemburgo (Lussemburgo)

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Diniket 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione AIC n. 026887012

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

1 Giugno 1990/Giugno 2010