DASATINIB SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Dasatinib Sandoz 20 mg compresse rivestite con film

Dasatinib Sandoz 50 mg compresse rivestite con film

Dasatinib Sandoz 70 mg compresse rivestite con film

Dasatinib Sandoz 80 mg compresse rivestite con film

Dasatinib Sandoz 100 mg compresse rivestite con film

Dasatinib Sandoz 140 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Dasatinib Sandoz 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di dasatinib

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 28 mg di lattosio Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di sodio.

Dasatinib Sandoz 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dasatinib

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 69 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di sodio.

Dasatinib Sandoz 70 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di dasatinib

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 97 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di sodio.

Dasatinib Sandoz 80 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di dasatinib

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 110 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di sodio.

Dasatinib Sandoz 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di dasatinib

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 138 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di sodio.

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Dasatinib Sandoz 140 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 140 mg di dasatinib

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 193 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 6 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Dasatinib Sandoz 20 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso „20“ su un lato e liscia sull'altro lato, con un diametro di 6,1 mm.

Dasatinib Sandoz 50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso „50“ su un lato e liscia sull'altro lato, con dimensioni 10,9 mm x 5,8 mm.

Dasatinib Sandoz 70 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso „70“ su un lato e liscia sull'altro lato, con un diametro di 8,9 mm.

Dasatinib Sandoz 80 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, a forma triangolare con impresso „80“ su un lato e liscia sull'altro lato, con dimensioni 10,3 mm x 10,0 mm.

Dasatinib Sandoz 100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso „100“ su un lato e liscia sull'altro lato, con dimensioni 14,8 mm x 7,2 mm.

Dasatinib Sandoz 140 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso „140“ su un lato e liscia sull'altro lato, con un diametro di 11,8 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dasatinib Sandoz è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

4.2 posologia e modo di somministrazione

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.

Posologia

La dose iniziale raccomandata per LLA Ph+ è di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Durata del trattamento

Negli studi clinici, il trattamento con dasatinib è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.

L'effetto dell'interruzione del trattamento sull'andamento a lungo termine della malattia dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [incluse una risposta citogenetica completa (CCyR), una risposta molecolare maggiore (MMR) e MR4.5] non è stato studiato.

Per ottenere la dose raccomandata, Dasatinib Sandoz è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg. Si raccomanda l'incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente.

Aumento della dose

Negli studi clinici in pazienti affetti da LLA Ph+, l'aumento della dose a 180 mg una volta al giorno (LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.

Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse

Mielosoppressione

Negli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose

o con l'interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielosoppressione resistente.

Le linee guida per le modifiche della dose sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1: Adeguamento della dose per neutropenia e trombocitopenia

ANC: conta assoluta dei neutrofili

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Reazioni avverse non ematologiche

Se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento

deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa o non si ritorna a una condizione

basale. Se questo è il primo episodio, il trattamento deve essere ripreso con la stessa dose e, se è una reazione avversa ricorrente, la dose deve essere ridotta. Se si verifica una reazione avversa non ematologica grave, grado 3 o 4, con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si

risolve la reazione avversa. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravità iniziale della reazione avversa. In pazienti con LLA Ph+ che hanno ricevuto

140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta

al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno.

Versamento della pleura

Se viene diagnosticato un versamento della pleura, il trattamento con dasatinib deve essere sospeso fino a quando il paziente è asintomatico o è ritornato alla condizione basale. Se l'episodio non migliora entro una settimana circa, è necessario considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo la risoluzione del primo episodio, deve essere valutata la reintroduzione di dasatinib allo stesso livello di dosaggio. Dopo la risoluzione di un successivo episodio, dasatinib deve essere reintrodotto riducendo il dosaggio di un livello. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravità iniziale della reazione avversa.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dasatinib nei bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

In questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose negli anziani.

Compromissione epatica

Ai pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave può essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, dasatinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Danno renale

Non sono stati effettuati studi clinici con dasatinib in pazienti con funzione renale ridotta (dallo studio condotto in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi sono stati esclusi i pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 3 volte il limite superiore del range normale e dagli studi condotti in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale). Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.

Modo di somministrazione

Dasatinib Sandoz deve essere somministrato per via orale.

Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate o divise per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea; devono essere deglutite intere. Dasatinib Sandoz può essere assunto con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Interazioni clinicamente rilevanti

Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c'è un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l'attività (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali o sostanze che inibiscono fortemente l'attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione al dasatinib.

Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l'attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato

stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della

pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l'esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse importanti

Mielosoppressione

Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto

che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+, si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo

le indicazioni cliniche. Nei pazienti con LMC in fase cronica, si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per 12 settimane, in seguito ogni 3 mesi o secondo le indicazioni cliniche. La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito è gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

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Sanguinamento

In pazienti con LMC in fase cronica (n=548), 5 pazienti (1%) che hanno ricevuto dasatinib hanno manifestato emorragia di grado 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto la dose raccomandata di dasatinib (n=304), si è verificata nell'1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Un caso è stato fatale ed è stato associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i Comuni Criteri di Tossicità (CTC). Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata e generalmente ha richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse correlate al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con dasatinib influisce in modo reversibile sull'attivazione delle piastrine.

Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione

piastrinica o anticoagulanti.

Ritenzione di liquidi

Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 13 pazienti (5%) nel gruppo di trattamento con dasatinib e in 2 pazienti (1%)

nel gruppo di trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Fra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, si è verificata grave ritenzione di liquidi in 32 pazienti (6%) che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=548). Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=304), è stata riportata ritenzione di

liquidi di grado 3 o 4 nell'8% dei pazienti, inclusi versamento della pleura e pericardico di grado 3 o 4

riportati rispettivamente nel 7% e nell'1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati riportati ognuno nell’1% dei pazienti.

Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento della pleura come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento della pleura di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l'ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità rispetto ai pazienti più giovani di avere versamento della pleura, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e devono essere monitorati attentamente.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all'inizio della terapia con dasatinib. All'inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento della pleura, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow-up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con

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dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento dell'intervallo QT

I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 60 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell'intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati

con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di Fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell'intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4–6 msec; il limite superiore

dell'intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8).

Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.

Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib.

Reazioni avverse cardiache

Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica

di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/dis­funzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, QT prolungato e infarto miocardico (anche fatale). Le reazioni avverse cardiache sono state più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi.

Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione

di dasatinib e di considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per la LMC. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per reazioni avverse da lievi a moderate (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per reazioni avverse gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente.

Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.

Riattivazione di epatite B

La riattivazione di epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo

che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con

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dasatinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con dasatinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

Questo medicinale contiene

138 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera da 100 mg.

193 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera da 140 mg.

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale

Questo medicinale contiene meno di 1mmoli di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente senza sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib

Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro , il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.

Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib

Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è stata ridotta dell'82%. Altri medicinali induttori dell'attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica.

Istamina-2 (H2) antagonisti ed inibitori della pompa protonica

La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di dasatinib ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib.

In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di dasatinib 22 ore dopo l'assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l'AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con dasatinib si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi

Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l'uso

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concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con dasatinib ha ridotto l'AUC di una dose singola di dasatinib del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di dasatinib non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo dasatinib (vedere paragrafo 4.4).

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib

L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l'AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib.

Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4).

I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione in uomini e donne

Sia gli uomini sessualmente attivi che le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Sulla base dei dati sull’uomo, si ritiene che dasatinib possa causare malformazioni congenite inclusi difetti del tubo neurale ed effetti farmacologici tossici sul feto quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dasatinib Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con dasatinib. Se Dasatinib Sandoz è usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Ci sono informazioni insufficienti/li­mitate sull'escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinami­co/tossicologi­ci disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Dasatinib Sandoz.

Fertilità

L'effetto di dasatinib sullo sperma non è noto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dasatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare reazioni avverse come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib. Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell'usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza

I dati sottoelencati riflettono l'esposizione a dasatinib in 2.712 pazienti in studi clinici, inclusi 324 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e 2.388 pazienti con LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib. La durata mediana della terapia in 2.712 pazienti trattati con dasatinib è stata 19,2 mesi (range 0–93,2 mesi).

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Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi con un follow-up minimo di 5 anni, la durata mediana della terapia è stata approssimativamente di 60 mesi sia per dasatinib (range 0,03–72,7 mesi) sia per imatinib (range 0,3–74,6 mesi). La durata mediana della terapia nei 1.618 pazienti tutti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0–92,9 mesi). In 1.094 pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+, la durata mediana del trattamento per i pazienti è stata di 6,2 mesi (range 0–9,32 mesi).

Dei 2.712 pazienti trattati, il 18% aveva un'età ≥ 65 anni, mentre il 5% aveva un'età ≥ 75 anni.

La maggioranza dei pazienti trattati con dasatinib ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. In tutta la popolazione dei 2.712 pazienti trattati con dasatinib, 520 pazienti (19%) hanno presentato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. La maggior parte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato.

Nello Studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 12 mesi, il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nel 5% dei pazienti trattati con dasatinib e nel 4% dei pazienti trattati con imatinib. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi le percentuali di interruzione cumulative sono state del 14% e del 7%, rispettivamente.Tra i 1.618 pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, reazioni avverse che hanno portato all'interruzione sono state riportate in 329 (20,3%) pazienti, e tra i 1.094 pazienti con malattia in fase avanzata trattati con dasatinib, in 191 (17,5%) pazienti sono state riportate reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento.

La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con dasatinib. Negli studi clinici su LMC in fase cronica con 24 mesi di follow-up, 10 dei 215 pazienti intolleranti ad imatinib hanno avuto lo stesso grado 3 o 4 di tossicità non ematologica sia con dasatinib sia con la precedente terapia con imatinib; 8 dei suddetti 10 pazienti sono stati gestiti con la riduzione delle dosi e sono stati in grado di continuare il trattamento con dasatinib.

Sulla base di un follow-up minimo di 12 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con dasatinib sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico) (19%), diarrea (17%), cefalea (12%), rash (11%), dolore muscoloscheletrico (11%), nausea (8%), affaticamento (8%), mialgia (6%), vomito (5%) e infiammazione muscolare (4%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi le percentuali cumulative di rash (14%), dolore muscoloscheletrico (14%), cefalea (13%), affaticamento (11%), nausea (10%), mialgia (7%), vomito (5%) e infiammazione dei muscoli o spasmi (5%) sono aumentate del ≤3%. Le percentuali cumulative di ritenzione di liquidi e diarrea sono state del 39% e 22%, rispettivamente. Le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con dasatinib sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, cefalea, nausea, rush cutaneo, dispnea, episodi emorragici, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, infezione, vomito, tosse, dolore addominale e piressia. Nel 5% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con dasatinib è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco.

Negli studi clinici con pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con dasatinib.

Riassunto delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con dasatinib negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing (Tabella 2 ). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

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a Include appetito ridotto, sazietà precoce, appetito aumentato.

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b Include emorragia del sistema nervoso centrale, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus, emorragia subaracnoide, ematoma subdurale ed emorragia subdurale.

c Include peptide natriuretico cerebrale aumentato, disfunzione ventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro, disfunzione del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica,insuf­ficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza ventricolare destra, e ipocinesia ventricolare.

d Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi.

e Include eruzione da farmaco, eritema, eritema multiforme, eritrosi, rash esfoliativo, eritema generalizzato, rash genitale,rash cutaneo, milia (cisti miliari), miliaria, psoriasi pustulosa, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustuloso, rash vescicolare, esfoliazionecu­tanea, irritazione cutanea, eruzione cutanea tossica, orticaria vescicolare ed eruzione vasculitica.

f Casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati durante l'esperienza post-marketing. Non è stato possibile determinare se queste reazioni avverse mucocutanee fossero direttamente correlate a Dasatinib Sandoz o a trattamenti concomitanti.

g edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico.

h edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, edema della faccia, edema delle labbra, edema maculare, edema della bocca, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione del viso.

i sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema gastrointestinale, edema generalizzato, edema, edema da cardiopatia,ver­samento perirenale, edema postprocedurale, edema viscerale.

j gonfiore genitale, edema in sede di incisione, edema genitale, edema del pene, tumefazione del pene, edema dello scroto, tumefazione della cute, edema del testicolo, tumefazione vulvovaginale. * Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo „Descrizione di reazioni avverse selezionate“

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento

Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all'emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con dasatinib (vedere paragrafo 4.4).

Ritenzione di liquidi

Varie reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come „ritenzione di liquidi“. Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi, eventi di ritenzione di liquidi correlati a dasatinib hanno incluso versamento della pleura (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%). Insufficienza cardiaca congestizia/dis­funzione cardiaca ed edema polmonare sono stati riportati in < 2% dei pazienti.

La percentuale cumulativa di versamento della pleura correlato a dasatinib (tutti i gradi) è stata nel tempo del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a 60 mesi. Un totale di 46 pazienti trattati con dasatinib hanno avuto ricorrenti versamenti della pleura. Diciassette pazienti hanno avuto 2 eventi separati, 6 hanno avuto 3 eventi, 18 hanno avuto da 4 a 8 eventi e 5 hanno avuto > 8 episodi di versamenti della pleura. Il tempo mediano di insorgenza del primo versamento della pleura di grado 1 o 2 correlato a dasatinib è stato di 114 settimane (range: da 4 a 299 settimane). Meno del 10% dei pazienti con versamento della pleura ha manifestato

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versamenti della pleura gravi (grado 3 o 4) correlati a dasatinib. Il tempo mediano della prima insorgenza di versamento della pleura correlato a dasatinib di grado ≥ 3 è stato di 175 settimane (range: da 114 a 274 settimane). La durata mediana di versamento della pleura correlata a dasatinib (tutti i gradi) è stata di 283 giorni ( ∼40 settimane).

Il versamento della pleura è generalmente reversibile e gestito interrompendo il trattamento con dasatinib e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con versamento della pleura farmaco-correlato trattati con dasatinib (n=73), in 45 (62%) è stato necessario interrompere la somministrazione e in 30 (41%) ridurre la dose. Inoltre, 34 (47%) hanno assunto diuretici, 23 (32%) hanno ricevuto corticosteroidi, e 20 (27%) hanno assunto sia corticosteroidi che diuretici. Nove (12%) pazienti sono stati sottoposti a toracentesi terapeutica.

Il 6% dei pazienti trattati con dasatinib ha interrotto il trattamento a causa di un versamento della pleura farmaco-correlato. Il versamento della pleura non ha compromesso la capacità dei pazienti di ottenere una risposta alla terapia. Tra i pazienti con versamento della pleura trattati con dasatinib, il 96% ha raggiunto una cCCyR, l'82% ha raggiunto una MMR e il 50% ha raggiunto una MR4.5 nonostante le interruzioni o gli aggiustamenti della dose.

Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni sui pazienti con LMC in fase cronica e LMC in fase avanzata o LLA Ph+.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all'esposizione a dasatinib. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l'inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l'interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento del QT

Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con dasatinib ha avuto un QTcF > 500 msec dopo un follow-up minimo di 12 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi non ci sono stati ulteriori pazienti con un QTcF > 500 msec.

In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l'elettrocardi­ogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con dasatinib 70 mg due volte al giorno. L'intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell'intervallo QTcF è stata di 4–6 msec, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto dasatinib studi clinici, il 15 (1%) ha riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cardiache

Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell'epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di 30 mesi), l'incidenza del versamento pleurico e dell'insufficienza cardiaca congestizia/dis­funzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con dasatinib 70 mg due volte al giorno.

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Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalie nei test di laboratorio). La durata mediana della terapia nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno è stata di 37 mesi (range 1–91 mesi). Le percentuali cumulative delle reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 3a.

Tabella 3a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale (LMC in fase cronica con intolleranza o resistenza ad imatinib) a

(n=165) trattata con la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno

Nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+, la durata mediana del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC in fase blastica mieloide, di 4 mesi per LMC in fase blastica linfoide e di 3 mesi per LLA Ph+. Le reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 3b. È stato anche studiato un regime di 70 mg due volte al giorno. Il regime di 140 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia comparabile a quello di 70 mg due volte al giorno ma un profilo di sicurezza più favorevole.

140 mg una volta al giorno n = 304

Tutti i gradi Grado 3/4

Termine preferito Percentuale (%) di Pazienti

a Risultati dello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=304) trattata con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno ad un follow-up finale dello studio di 2 anni.

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b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare.

Anomalie nei test di laboratorio

Ematologia

Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate dopo un follow-up minimo di 12 mesi le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con dasatinib:

neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono state del 29%, 22% e del 13%, rispettivamente.

Nei pazienti trattati con dasatinib con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nell'1,6% dei pazienti dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi la percentuale cumulativa di interruzione permanente dovuta a mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%.

Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 4.

a Risultati dello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati ad un follow up dello studio di 2 anni.

b Risultati dello studio CA180–034 con la dose iniziale raccomandata di100 mg una volta al giorno.

c Risultati dello studio CA180–035 con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno. CTC Gradi: neutropenia (Grado 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, Grado 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grado 4 < 25 × 109/l); anemia (emoglobina Grado 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grado 4 < 65 g/l).

Nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, le citopenie cumulative di grado 3 o 4, a 2 ed a 5 anni, sono state simili: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) ed anemia (13% vs. 13%).

In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione.

Biochimica

Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nel 4% dei pazienti trattati con dasatinib e sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti aumenti di grado

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3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell'1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con dasatinib a causa di tali parametri biochimici di laboratorio.

Follow-up di 2 anni

Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati nell'1% dei pazienti con LMC (resistenti o intolleranti a imatinib) in fase cronica ma con una aumentata frequenza dall'1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. È stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell'≤ 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall'1% al 5% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.

Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c'è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono stati riportati in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall'1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata.

Altre popolazioni speciali

Sebbene il profilo di sicurezza di dasatinib negli anziani sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti dai 65 anni di età in poi hanno più probabilità di presentare reazioni avverse comunemente riportate come affaticamento, versamento della pleura, dispnea, tosse, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e disturbo dell'appetito e hanno più probabilità di manifestare reazioni avverse meno frequentemente riportate come distensione dell'addome, capogiro, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Le esperienze di sovradosaggio con dasatinib negli studi clinici sono limitate a casi isolati. Il più alto sovradosaggio pari a 280 mg al giorno per una settimana è stato riportato in due pazienti ed ambedue hanno sviluppato una significativa diminuzione della conta piastrinica. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4), i pazienti che ingeriscono una dose maggiore di quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la mielosoppressione e sottoposti ad un adeguato trattamento di supporto

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore della Protein-chinasi, codice ATC: L01XE06

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Meccanismo d’azione

Dasatinib inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6–0,8 nM. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell'enzima BCR-ABL.

In vitro , dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a imatinib. Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall'attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e l'iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari.

In vivo , in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale, linee cellulari di LMC prelevate da paziente.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio di fase I, nei primi 84 pazienti trattati e seguiti fino a 27 mesi, sono state osservate risposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+. Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+.

Sono stati effettuati quattro studi clinici di Fase II, in aperto, a braccio unico, non controllati, per determinare la sicurezza e l'efficacia di dasatinib in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o blastica mieloide, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib. È stato condotto uno studio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib. La dose di partenza di dasatinib è stata di 70 mg due volte al giorno. Sono state permesse modifiche della dose per aumentare l'attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4.2).

Due studi clinici di Fase III in aperto, randomizzati, sono stati condotti per valutare l'efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno in confronto a dasatinib somministrato due volte al giorno. Inoltre, uno studio clinico comparativo di Fase III, randomizzato, è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi.

L'efficacia di dasatinib si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica.

Un'ulteriore evidenza del beneficio clinico di dasatinib è stata data dalla durata della risposta e dalla percentuale di sopravvivenza stimata.

Negli studi clinici sono stati valutati 2.712 pazienti; dei quali il 23% di età ≥ 65 anni e il 5% di età ≥ 75 anni.

LMC in fase cronica – Di nuova diagnosi

Uno studio clinico internazionale, in aperto, multicentrico, randomizzato, comparativo di Fase III è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno. L'endpoint primario era il tasso di risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) entro 12 mesi. Gli endpoint secondari includevano il tempo di permanenza in cCCyR (misura della durata della risposta), il tempo al raggiungimento della cCCyR, il maggior tasso di risposta molecolare (MMR), il tempo al raggiungimento della MMR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Altri rilevanti risultati di efficacia includevano CCyR e percentuali di risposta molecolare completa (CMR). Lo studio è in corso.

Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati in un gruppo di trattamento: 259 con dasatinib e 260 con imatinib. Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento con riferimento all'età (l'età mediana era di 46 anni per il gruppo dasatinib e 49 anni per quello imatinib con il 10% e l'11%, rispettivamente, di pazienti con 65 anni ed oltre di età), sesso (donne 44% e

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37%, rispettivamente) e razza (caucasica 51% e 55%; asiatica 42% e 37%, rispettivamente). Al basale, la distribuzione secondo il Rischio Hasford era simile nei gruppi di trattamento dasatinib e imatinib (basso rischio: 33% e 34%; rischio intermedio 48% e 47%; alto rischio: 19% e 19%, rispettivamente). Con un minimo di 12 mesi di follow-up, l'85% dei pazienti randomizzati nel gruppo dasatinib e l'81% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib ancora ricevevano trattamento di prima linea. L'interruzione entro i 12 mesi dovuta alla progressione della malattia si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con dasatinib e nel 5% dei pazienti trattati con imatinib.

Con un follow-up minimo di 60 mesi, il 60% dei pazienti randomizzati nel gruppo dasatinib ed il 63% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib stavano ancora ricevendo un trattamento di prima linea. L'interruzione entro i 60 mesi dovuta alla progressione della malattia si è verificata nell'11% dei pazienti trattati con dasatinib e nel 14% dei pazienti trattati con imatinib.

I risultati dell'efficacia sono presentati nella Tabella 5. Una maggiore proporzione statisticamente significativa di pazienti nel gruppo dasatinib ha raggiunto un cCCyR in confronto ai pazienti del gruppo imatinib entro i primi 12 mesi di trattamento. L'efficacia di dasatinib è stata costantemente dimostrata tra i differenti sottogruppi, inclusi l'età, il sesso ed il rischio Hasford al basale.

Tabella 5: Risultati di efficacia da uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in Fase Cronica di nuova diagnosi

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a

La

Risposta citogenetica entro 12 mesi

risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) è definita come una risposta rilevata in due occasioni consecutive (con un intervallo di almeno 28 giorni).

b La risposta citogenetica completa (CCyR) si basa su una singola valutazione citogenetica del midollo osseo.

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c La risposta molecolare maggiore (in qualsiasi momento) è stata definita come rapporto BCR-ABL ≤ 0,1% conla RQ-PCR in campioni di sangue periferico standardizzata alla scala internazionale. Queste sono percentuali cumulative che rappresentano il follow-up minimo per il periodo specificato.

*È aggiustato al punteggio secondo il Rischio-Hasford e indica la significatività statistica ad un livello nominalepre-definito di significatività.

CI = intervallo di confidenza

Dopo 60 mesi di follow-up, nei pazienti con CCyR confermata, nel gruppo dasatinib il tempo mediano di ottenimento della cCCyR è stato di 3,1 mesi e nel gruppo imatinib di 5,8 mesi. Dopo 60 mesi di follow-up nei pazienti con MMR, nel gruppo dasatinib il tempo mediano di ottenimento della MMR è stato di 9,3 mesi e nel gruppo imatinib di 15,0 mesi. Questi risultati sono coerenti con quelli visti a 12, 24 e 36 mesi.

Il tempo di ottenimento della MMR è illustrato graficamente nella Figura 1. Il tempo di ottenimento della MMR nei pazienti trattati con dasatinib è stato constantemente più breve rispetto a quello dei pazienti trattati con imatinib.

GRUPPO # RESPONDERS / # RANDOMIZATI HAZARD RATIO (95% CI)

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dasatinib su imatinib 1.54 (1.25 – 1.89)

Le percentuali di cCCyR nei gruppi di trattamento dasatinib e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (54% e 30%), 6 mesi (70% e 56%), 9 mesi (75% e 63%), 24 mesi (80% e 74%), 36 mesi (83% e 77%), 48 mesi (83% e 79%) e 60 mesi (83% e 79%) sono state consistenti con l'endpoint primario. Anche le percentuali di MMR nei gruppi di trattamento dasatinib e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (8% e 0,4%), 6 mesi (27% e 8%), 9 mesi (39% e 18%), 12 mesi (46% e 28%), 24 mesi (64% e 46%), 36 mesi (67% e 55%), 48 mesi (73% e 60%) e 60 mesi (76% e 64%) sono state consistenti con l'endpoint primario.

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I tassi di MMR ad ogni specifico timepoint sono illustrati graficamente nella Figura 2. I tassi di MMR nei pazienti trattati con dasatinib sono stati costantemente più alti rispetto a quelli dei pazienti trattati con imatinib.

La proporzione di pazienti che hanno ottenuto un rapporto BCR-ABL ≤ 0,01% (riduzione di 4 logaritmi) in qualsiasi momento è stata più elevata nel gruppo dasatinib rispetto al gruppo imatinib (54,1% versus 45%). La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una percentuale di rapporto BCR-ABL ≤ 0,0032% (riduzione di 4,5 logaritmi) in qualsiasi momento è stata più elevata nel gruppo dasatinib rispetto al gruppo imatinib (44% versus 34%).

I tassi di MR4.5 nel tempo sono illustrati graficamente nella Figura 3. I tassi di MR4.5 nei pazienti trattati con dasatinib sono stati costantemente più alti rispetto a quelli dei pazienti trattati con imatinib.

La sopravvivenza globale (OS) ad ogni specifico timepoint è illustrata graficamente nella Figura 4. Il tasso di OS è stato costantemente più alto nei pazienti trattati con dasatinib che hanno raggiunto dei livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi rispetto a quelli che non hanno raggiunto questi livelli.

Figura 4: Landmark Plot per la sopravvivenza globale per Dasatinib in rapporto ai livelli di BCR-ABL ( ≤10% o > 10%) a 3 mesi in uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi

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MEDIANA (95% CI)

HAZARD RATIO (95%

GRUPPO # MORTI / # Land Patient

< 10%

<10%

14/198 8/37

.(.-.)

.(.-.)

0.29 (0.12 – 0.69)

La progressione di malattia è stata definita come un aumento dei globuli bianchi nonostante una appropriata gestione terapeutica, perdita di CHR, perdita di CyR o CCyR, progressione alla fase accelerata o alla fase blastica o decesso. La percentuale stimata di PFS a 60 mesi era 88,9% (CI: 84%-92,4%) sia per i gruppi di trattamento dasatinib sia per quelli imatinib. A 60 mesi, la trasformazione verso la fase accelerata o blastica si è verificata in meno pazienti trattati con dasatinib (n = 8; 3%) rispetto ai pazienti trattati con imatinib (n = 15; 5,8%). Le percentuali stimate di sopravvivenza a 60 mesi per i pazienti trattati con dasatinib e imatinib sono state del 90,9% (CI: 86,6%-93,8%) e 89,6% (CI: 85,2%-92,8%), rispettivamente. Non ci sono state differenze nell'OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58–1,73, p=0,9800) e nella PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58–1,72, p=0,9998) tra dasatinib e imatinib.

Nei pazienti che presentano progressione della malattia o vanno incontro ad interruzione della terapia con dasatinib o imatinib, il sequenziamento BCR-ABL è stato effettuato sui campioni di sangue dei pazienti laddove disponibili. Percentuali simili di mutazione sono state osservate in entrambi i bracci di trattamento. Le mutazioni identificate nei pazienti trattati con dasatinib sono state T315I, F317I/L e V299L. Nel braccio di trattamento imatinib è stato identificato un diverso spettro di mutazione. Sulla base dei dati in vitro sembra che dasatinib non sia attivo contro la mutazione T315I.

LMC in fase cronica – Resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib Sono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l'endpoint primario di efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR).

Studio 1

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg due volte al giorno) o imatinib (400 mg due volte al giorno). È stato possibile il crossover all'altro braccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose. L'endpoint primario era l'MCyR a 12 settimane. Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a dasatinib e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib). Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello con imatinib.

Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati. Il 93% dell'intera popolazione di pazienti aveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib. Una

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precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal 28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.

La durata mediana del trattamento è stata di 23 mesi per dasatinib (con il 44% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi) e 3 mesi per imatinib (con il 10% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi). Il 93% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l'82% dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover.

A 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (36%) rispetto al braccio con imatinib (29%). È da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell'8% dei pazienti nel braccio con imatinib. Con un trattamento più lungo ed un follow-up (mediano di 24 mesi), una MCyR è stata raggiunta nel 53% dei pazienti trattati con dasatinib (CCyR nel 44%) e il 33% dei pazienti trattati con imatinib (CCyR nel 18%) prima del crossover. Tra i pazienti che avevano ricevuto 400 mg di imatinib prima di entrare nello studio, una MCyR è stata raggiunta nel 61% dei pazienti nel braccio con dasatinib e 50% nel braccio con imatinib.

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti che ha mantenuto una MCyR per 1 anno è stata del 92% (95% IC: [85%-100%]) per dasatinib (CCyR 97%, 95% IC: [92%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%). La percentuale dei pazienti che ha mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 90% (95% IC: [82%-98%]) per dasatinib (CCyR 94%, 95% IC: [87%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%).

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale dei pazienti che ha avuto 1 anno di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata del 91% (95% IC: [85%-97%]) per dasatinib e del 73% (95% IC: [54%-91%]) per imatinib. La percentuale dei pazienti che hanno avuto PFS a 2 anni è stata dell'86% (95% IC: [78%-93%]) per dasatinib e del 65% (95% IC: [43%-87%]) per imatinib.

In totale, il 43% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l'82% nel braccio con imatinib ha riportato un fallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all'altro trattamento (assenza di risposta, intolleranza al medicinale in studio, ecc.).

L'indice di risposta molecolare maggiore (definito come BCR-ABL/ controllo del trascritto ≤ 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico) prima del crossover era del 29% per dasatinib e del 12% per imatinib.

Studio 2

È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).

In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e 99 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 61 mesi. La maggior parte dei pazienti (53%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni. La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib. Oltre all'imatinib, il 35% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 65% aveva già ricevuto interferone ed il 10% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali. Il 38% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all'imatinib. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 24 mesi con il 51% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7. La MCyR è stata raggiunta nel 55% dei pazienti resistenti ad imatinib e nell'82% dei pazienti intolleranti ad imatinib. Con un follow-up minimo di 24 mesi, 21 dei 240 pazienti, che avevano raggiunto la MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stata raggiunta.

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Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, il 95% (95% IC: [92%-98%]) dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l'88% (95% IC: [83%-93%]) ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR per un anno è stata del 97% (95% IC: [94%-99%]) e per 2 anni è stata del 90% (95% IC: [86%-95%]). Il 42% dei pazienti resistenti ad imatinib senza precedente MCyR ad imatinib (n= 188) hanno raggiunto la MCyR con dasatinib.

Ci sono state 45 diverse mutazioni BCR-ABL nel 38% dei pazienti arruolati in questo studio. Risposte ematologiche complete o MCyR è stata raggiunta in pazienti che presentavano una varietà di mutazioni BCR-ABL associate con resistenza ad imatinib eccetto T315I. La percentuale di MCyR a 2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale BCR-ABL, mutazione P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente).

Tra i pazienti resistenti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata dell'88% (95% IC: [84%-92%]) ad 1 anno e del 75% (95% IC: [69%-81%]) a 2 anni. Tra i pazienti intolleranti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata del 98% (95% IC: [95%-100%]) ad 1 anno e del 94% (95% IC: [88%-99%]) a 2 anni.

La percentuale della risposta molecolare maggiore a 24 mesi era del 45% (35% per pazienti resistenti ad imatinib e 74% per pazienti intolleranti ad imatinib).

LMC in fase accelerata

È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. Un totale di 174 pazienti (161 resistenti e 13 intolleranti a imatinib) ha ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 82 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 14 mesi con il 31% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata su 41 pazienti con una CCyR) è stata del 46% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7.

LMC in fase blastica mieloide

È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. In totale 109 pazienti (99 resistenti e 10 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte al goirno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 48 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3,5 mesi con il 12% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della maggiore risposta molecolare (valutata su 19 pazienti con una CCyR) è stata del 68% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7.

LMC in fase blastica linfoide e LLA Ph+

È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase blastica linfoide o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib. In totale 48 pazienti (42 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) con LMC in fase blastica linfoide hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 28 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con 2% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della maggiore risposta molecolare (stabilita sui 22 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi. Inoltre 46 pazienti con LLA Ph+ (44 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte aI giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 18 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata sui 25 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 52% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7. Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 35 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC in fase blastica linfoide ed entro 55 giorni per pazienti con LLA Ph+).

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I dati descritti in questa tabella derivano da studi durante i quali è stata utilizzata una dose di partenza di 70 mg due volte al giorno. Vedere paragrafo 4.2 per la dose di partenza raccomandata.

a I numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari.

b Criteri della Risposta Ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = risposta ematologia completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).

CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ ULN, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenzadi coinvolgimento extra midollare.

CHR (LMC avanzata/ LLA Ph+): WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.

NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.

c Criteri della Risposta Citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.

n/a = non applicabile; IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma

L'effetto dopo il trattamento con dasatinib su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.

Studi clinici di fase III in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o blastica mieloide e LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib

Due studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l'efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a dasatinib somministrato due volte al giorno. I risultati che seguono sono relativi ad un follow-up minimo di 2 anni e 7 anni dopo l'inizio della terapia con dasatinib.

Studio 1

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Nello studio condotto nella LMC in fase cronica, l'obiettivo primario era la MCyR in pazienti resistenti all'imatinib. Come principale obiettivo secondario è stata studiata la MCyR in rapporto alla dose totale giornaliera nei pazienti resistenti all'imatinib. Sono state inoltre valutate la durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Un totale di 670 pazienti, di cui 497 resistenti all'imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana di trattamento per tutti i pazienti ancora in terapia con un follow-up minimo di 5 anni (n=205) era 59 mesi (range 28–66 mesi). La durata mediana di trattamento per tutti i pazienti a 7 anni di follow-up era 29,8 mesi (range < 1–92,9 mesi).

L'efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi in trattamento con la schedula giornaliera dimostrando un'efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all'obiettivo primario sull'efficacia (differenza in MCyR 1,9%; intervallo di confidenza del 95% [-6,8% –10,6%]); comunque, il regime di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità. I risultati di efficacia sono riportati nelle Tabelle 8 e 9.

a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

b Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): completa risposta ematologica (CHR) (LMC cronica): WBC ≤ limite superiore della norma, piastrine <450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, <5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico <20%, e assenza di coinvolgimento extramidollare.

c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (>0%–35%). MCyR (0%– 35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.

d Criteri della risposta molecolare maggiore: definiti come BCR-ABL/trascritto di controllo ≤0,1% con la RQ- PCR in campioni di sangue periferico.

Tabella 9: Efficacia a lungo termine di Dasatinib Sandoz in uno studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale: pazienti con LMC in fase cronica resistenti o intolleranti a imatiniba

Risposta molecolare maggiore

Sopravvivenza libera da progressioneb

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a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

b La progressione è stata definita come aumento della conta dei WBC, perdita di CHR o MCyR, aumento ≥30% delle metafasi Ph+, malattia in fase accelerata/blastica confermata o morte. La PFS è stata analizzata sul principio intent-to-treat e i pazienti sono stati seguiti per eventi inclusa la terapia susseguente.

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che hanno mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 93% (95% CI: [88% – 98%]).

L'efficacia è stata valutata anche in pazienti intolleranti a imatinib. In questa popolazione di pazienti che ha ricevuto 100 mg una volta al giorno, la MCyR è stata raggiunta nel 77% e la CCyR nel 67%.

Studio 2

Nello Studio condotto nella LMC in fase avanzata e LLA Ph+ l'obiettivo primario era MaHR. In totale 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 140 mg una volta al giorno o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range 0,03–31 mesi).

La schedula una volta al giorno ha dimostrato un'efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all'obiettivo primario sull'efficacia (differenza in MaHR 0,8%; intervallo di confidenza del 95%[-7,1% – 8,7%]); comunque, il regime di 140 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità. Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 10.

a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

b Criteri di risposta ematologica (tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL)

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CHR: WBC ≤ limite superiore della norma (ULN) istituzionale, ANC ≥1.000/mm3, piastrine ≥100.000/mm3, nessuna presenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, ≤ 5% di blasti nel midollo osseo, < 5% di mielociti più metamielociti nel sangue periferico, < 20% di basofili nel sangue periferico e nessun coinvolgimento extramidollare.

NEL: stessi criteri della CHR ma ANC tra ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine tra ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.

c MCyR comprende sia le risposte complete (0% Ph+ metafasi) che le parziali (> 0%-35%).

CI = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.

In pazienti con LMC in fase accelerata trattati con 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR e la sopravvivenza globale mediana non sono state raggiunte e la PFS mediana è stata di 25 mesi.

In pazienti con LMC in fase blastica mieloide trattati con il regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 8 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 8 mesi. In pazienti con LMC in fase blastica linfoide trattati con il regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 5 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 11 mesi.

In pazienti con LLA Ph+ trattati con un regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 7 mesi.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con dasatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia (BCR-ABL translocation)-positivo e con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia (BCR-ABL translocation)-positivo (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti.

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore. A seguito di somministrazione orale, l'aumento nell'esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all'aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno. L'emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5–6 ore.

I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib, 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell'AUC media del dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell'AUC media del dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull'esposizione.

Distribuzione

Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 l) suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro , è stato approssimativamente del 96%.

Biotrasformazione

Dasatinib è largamente metabolizzato nell'uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti. A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante.

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La concentrazione plasmatica e l'attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto. CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti. A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l'89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l'85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell'urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.

Compromissione epatica e renale

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di dasatinib è stato valutato su 8 soggetti con compromissione epatica moderata che avevano ricevuto una dose da 50 mg e su 5 soggetti con compromissione epatica grave che avevano ricevuto una dose da 20 mg confrontati a volontari sani che avevano ricevuto una dose di dasatinib da 70 mg. La Cmax media e l'AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 47% e dell'8% nei soggetti con insufficienza epatica moderata confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale. In soggetti con insufficienza epatica grave, la Cmax media e l'AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 43% e del 28% confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo

su topi, ratti, scimmie e conigli.

Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico. La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l'intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con incidenza più bassa nelle scimmie. Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici. Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.

I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo. In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti. In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l'aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.

L'attività in vitro di dasatinib nell'analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).

Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell'intervallo dell'intervallo QT o nella forma dell'onda elettrocardio­grafica. Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un'analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo.

Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di Ovaio di Criceto Cinese (CHO) in divisione.

In uno studio sullo sviluppo embrionale precoce e sulla fertilità nel ratto, dasatinib non ha influenzato la fertilità maschile o femminile ma ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelli di esposizione clinica nell'uomo. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha, allo stesso modo, indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti così come alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli. Questi effetti si sono

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verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna, indicando che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall'impianto sino al completamento dell'organogenesi.

Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l'assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo. In vivo, dasatinib è stato considerato non-fototossico dopo una somministrazione singola orale su topi femmina glabri con esposizione 3 volte superiore all'esposizione umana a seguito di somministrazione della dose terapeutica raccomandata (in base all'AUC).

In uno studio di carcinogenicità a 2 anni, ai ratti sono state somministrate dosi orali di dasatinib pari a 0,3; 1, e 3 mg/kg/die. La dose più alta ha deteminato un livello di esposizione plasmatica (AUC) equivalente all'esposizione nell'uomo nell'intervallo di dose iniziale raccomandato da 100 a 140 mg al giorno. Nelle femmine trattate con un' alta dose è stato notato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza combinata di carcinoma a cellule squamose e papilloma nell'utero e nella cervice e nei maschi trattati con una bassa dose è stato notato adenoma prostatico. La rilevanza per l'uomo di quanto riscontrato negli studi di carcinogenicità sui ratti non è nota.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E460)

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa

Polivinile alcool (E1203)

Titanio diossido (E171)

Talco (E553b)

Gliceril monostearato (E471)

Sodio laurilsolfato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg compresse rivestite con film

Blister in Aluminio-OPA/Alu/PVC (blister calendarizzato o divisibile per dose unitaria)

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con un tappo in polipropilene con chiusura a prova di bambino ed un contenitore plastico (HDPE) che contiene gel di silice.

Scatola che contiene 56 compresse rivestite con film in 4 blister calendarizzati da 14 compresse rivestite con film ciascuno

Scatola che contiene 60 × 1 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria

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Scatola che contiene un flacone da 60 compresse rivestite con film

Dasatinib Sandoz 80 mg, 100 mg, 140 mg compresse rivestite con film

Blister in Aluminio-OPA/Alu/PVC (blister divisibile per dose unitaria)

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con un tappo in polipropilene con chiusura a prova di bambino ed un contenitore plastico (HDPE) che contiene gel di silice.

Scatola che contiene 30 × 1 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria.

Scatola che contiene un flacone da 30 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Le compresse rivestite con film hanno un nucleo rivestito con un film per evitare l'esposizione del personale sanitario alla sostanza attiva. Tuttavia, in caso le compresse rivestite con film siano inavvertitamente schiacciate o rotte, il personale sanitario deve indossare guanti monouso per chemioterapia così da minimizzare il rischio di esposizione cutanea.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

L.go U. Boccioni 1

21040 Origgio (VA)

Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046281010– „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Con Calendario

046281022– „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister

Al/Opa/ Al/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

046281034– „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Flacone

Hdpe

046281046– „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Con Calendario

046281059– „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

046281061– „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Flacone

Hdpe

046281073– „70 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Con Calendario

046281085– „70 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

046281097– „70 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Flacone

Hdpe

046281109– „80 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

046281111– „80 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Flacone

Hdpe

046281123– „100 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister

Al/Opa/Al/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

046281135– „100 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Flacone

046281147– „140 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister

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Al/Opa/Al/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

046281150– „140 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Flacone

Hdpe

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29/03/2019