DARUNAVIR TEVA B.V. - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Darunavir Teva B.V. 800 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di colore rosso, di forma ovale, con linea di incisione su di un lato e con impresso “800”sull’altro lato, con dimensioni di circa 21 mm x 10 mm.

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Darunavir Teva B.V., somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 (virus dell’immunode­ficienza umana), in associazione con altri antiretrovirali.

Darunavir Teva B.V., co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti affetti da virus dell’immunode­ficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Teva B.V.800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici, a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che siano:

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere somministrata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Teva B.V., i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatorefar­macocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni eraccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir ocon cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

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Posologia

Darunavir Teva B.V.deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinalianti­retrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Teva B.V., è necessario consultare ilRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.

Altre forme farmaceutiche o dosaggi potrebbero essere più adeguati alla somministrazione nella popolazione pediatrica o in pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse di darunavir.

Pazienti adulti naïve alla ART

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta algiorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunta con il cibo. Darunavir Teva B.V. 800 mg compresse può essere utilizzato per ottenere il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno40 kg)

La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una voltaal giorno, da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavirin bambini di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavirin bambinidi età inferiore ai 18 anni.

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

* drv-ram: v11i, v32i, l33f, i47v, i50v, i54m, i54l, t74p, l76v, i84v e l89v

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Teva B.V. e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma appena possibile la dose prescritta di Darunavir Teva B.V. e cobicistat o ritonavir insieme a del cibo. Nel caso in cui

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siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir,l’in­tervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi il darunavir deve essereutilizzato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica.Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Darunavir non deve pertanto essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobi­cistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre ad un modesto aumento della creatinina sierica e ad una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (ad es. fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipovoxil.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir Teva B.V.non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai15 kg)

Non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia in questa popolazione.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg,porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Dal momento che darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 × 106 cellule/l, la stessa indicazione di darunavir 800 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.

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* drv-ram: v11i, v32i, l33f, i47v, i50v, i54m, i54l, t74p, l76v, i84v e l89v

Per le raccomandazioni sulla dose nei bambini fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto relativi ad altri dosaggi di darunavir in compresse.

Darunavir non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione non è stata stabilita la dose su un numero sufficiente di pazienti.Darunavir non deve essere usato nei bambini con meno di 3 anni di età per motivi di sicurezza.

Gravidanza e periodo successivo al parto

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir durante la gravidanza o nel periodo successivo al parto. Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere darunavir con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Il trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato acausa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

– Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

– Rifampicina e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erbadi San Giovanni (Hypericum perforatum ), potenti induttori del CYP3A4.Ci si aspetta che la co-somministrazione riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat,il che può portare aduna perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat, quando non potenziato con ritonavir:

– Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A è controindicato,dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico.

I potenti induttori del CYP3A includono ad es: carbamazepina,fe­nobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir sia con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A,il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat)­.Questi principi attivi comprendono ad esempio: – alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici);

– amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina

sistemica(anti­aritmici/anti­anginosi);

– astemizolo, terfenadina (antiistaminici);

– colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (antigotta)(vedere paragrafo 4.5);

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– alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina);

– elbasvir/grazo­previr (antivirali ad azione diretta contro il virus dell’epatite C);

– cisapride (pro-cinetici gastrointestinali);

– lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/ne­urolettici) (vedere paragrafo 4.5);

– triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di

midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5);

– sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil(inibitori della PDE-5);

– simvastatina e lovastatina (inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5);

– ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico e in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2).Prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve pertanto consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influitosigni­ficativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistato di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico èconcentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lospiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in mono-somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una opiù mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 × 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da ≥2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B(vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.Deve essere usata cautela in donne in gravidanza trattate contemporaneamente con medicinali che possono ulteriormente ridurre l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età uguale o superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o che sono in trattamento altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

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Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), mentre la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializza­zione.Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica).Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenentedaru­navir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B oC, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, inclusereazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravidisturbi epatici concomitanti. Darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da gravecompromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir liberodarunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di gradolieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/rito­navir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere

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paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobi­cistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir e cobicistat vengono somministrati in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei edemartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (IP). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gliIP è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di fastidio, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave, all’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria verso patogeni opportunisti asintomatici o residui, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (precedentemente noto come Pneumocystis carinii ).È necessario valutare qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con prodotti medicinali

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

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Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziatocon ritonavir o con cobicistat:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobi­cistat e potenti induttori del CYP3A è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobi­cistat con lopinavir/rito­navir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di SanGiovanni (Hypericum perforatum ) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine ditrasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobi­cistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi può essere necessario ridurre la dose del medicinale somministrato in concomitanza.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/rito­navir,questi ultimi devono essere somministrati alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ad altri dosaggi di darunavir in compresse (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp) (vedere paragrafi4.3 e 4.5)

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir e altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat(vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che induconol’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzionedelle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando aduna perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire le clearance di darunavir e ritonavir, il che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella seguente tabella delle interazioni (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal CYP3A e, pertanto, la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in un’esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavirpotenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobi­cistat con medicinali che sonopotenti induttori del CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).La co-somministrazione di darunavir/cobi­cistat con deboli/moderati induttori del CYP3A (ad es.efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata(vedere tabella delle interazioni seguente).

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Per la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione sopra).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori del CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente da CYP3A e/o CYP2D6, o trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo5.2). Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromiCYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/rito­navir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo)può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dalCYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro , la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone,re­paglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-p (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co-somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia iparametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a ritonavir (vedere paragrafo5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oUGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

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Diversi studi di interazione (indicati con #nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%.

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

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Documento reso disponibile da AIFA il 23/10/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI

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ANTIMICOBATTERICI

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† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro IP dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedi paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir deve essere impiegatoin gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se il darunavir sia escreto nel latte materno.Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato chedarunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/g­iorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabilela capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti sono stati riportati casi di capogiri durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613 soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg, due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggettiè stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta algiorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/rito­navir600/100 mg, due volte al giorno, nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezionedella nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di lieve intensità. Non sono stati identificati nuovi dati sullasicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media deltrattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg, una volta al giorno, è stata di 162,5 settimane.

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Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216–130 con darunavir/cobi­cistat (N = 313 pazienti naïveal trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportateerano diarrea (28%), nausea (23%), ederuzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito,ipersen­sibilità (a farmaci), sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione, eruzione cutanea e vomito.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza.Nell’am­bito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing

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Reazioni avverse osservate con darunavir/cobi­cistat nei pazienti adulti

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*queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobi­cistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobi­cistat.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le primequattro settimane di trattamento e si è risolta con la continuazione della terapia. In caso di sviluppo di reazionicutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che haesaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta algiorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della comparsa di eruzione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza altrattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senzaraltegravir o raltegravir senza darunavir/rito­navir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata alfarmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità)erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmacoerano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Leeruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano digravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo4.4).

Parametri metabolici

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Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochi­nasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportaticon l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzatostadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Lafrequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapiaantire­trovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezionioppor­tunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come lamalattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possonoverificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofilici trattati con gli inibitori dellaproteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati disicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche(vedere paragrafo 5.1):

kg,infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevutodarunavir in compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altrifarmaci antiretrovirali.

(16partecipanti da 15 kg a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali,che hanno ricevuto darunavir in forma di sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione a altri agenti antiretrovirali.

kg,infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir comecompresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione a altri agentiantiretro­virali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservatonella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione aritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienticoinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche albasale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedereparagra­fo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinaleè importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione riportato al sito.

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4.9 sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione concobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosisingole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazionein compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, ènecessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivato per favorire l’eliminazione delprincipio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi,codice ATC:J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1(KD 4.5 × 10–12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIVnelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali matureinfettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi dilaboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettrodi isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che varianoda <0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del rangedi concentrazione che provoca tossicità cellulare,che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 èrisultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere inpresenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni chemostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzionidi amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virusemergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile con l’insorgenza di queste mutazioni sullaproteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisicombinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più mutazioni associate a resistenza (RAM) a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, sequeste mutazioni comparivano durante il trattamento.

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Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40.Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno chesviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sonorimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sonotrattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità aiIP in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

aalgoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1

RNA<400 copie/ml)

bIAS-USA liste

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobi­cistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevanodaru­navir/cobicis­tat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo dimutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216–130.

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aFallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale e ≥ 50 copie/ml allasettimana-8; rebound : HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNAdal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita.

bListe IAS-USA

cNello studio GS-US216–130 il fenotipo al basale non era disponibile.

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir,ata­zanavir, indinavir, lopinavir, nelfinir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che ivirus resistenti alla maggior parte degli IP, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216–130 non è stata osservata resistenza crociata con altriinibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio diFase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario didarunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni sucobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat unavolta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216–130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato lafarmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazientiadulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hannoricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta algiorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

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Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che allo screening del genotipo non presentavano RAM perdarunavir e avevano HIV-1 RNA ≥1.000 copie/ml. Latabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216–130:

aImputazioni secondo l’algoritmo TLOVR bImputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir unavolta al giorno in pazienti naïve alla ART

La conferma di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisidei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS , randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, inpazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/rito­navir800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volteal giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso comprendente tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta algiorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studioARTEMIS:

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aDati basati sull’analisi alla settimana 48

bDati basati sull’analisi alla settimana 96

cImputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR

dBasato sull’approssi­mazione normale della differenza nella % di risposta

eImputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati comevariazione uguale a 0

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/rito­navir, definita comepercentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata (con ilmargine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che OnProtocol (OP) nell’analisi alla settimana 48. Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamentonello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nellostudio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir unavolta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazientiprece­dentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening chenon presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L'analisi di efficacia si basa su 48settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci hanno utilizzato un regime ottimizzato dibase (OBR) ≥2 NRTI.

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ODIN

aImputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

bBasati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

cSottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX dDifferenza di medie

eImputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta algiorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, èstata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) adarunavir/ri­tonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg in mono-somministrazione giornaliera in pazienti precedentemen­tetrattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate aresistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+<100 × 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti consottotipi di HIV 1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART con età da 12 a <18 anni e peso corporeo di almeno40 kg

DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità edefficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamentocon ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1.Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazionea altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della caricavirale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10rispetto al basale.

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aAttribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR.

bAi Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stataattribuita

una variazione uguale a 0.

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici precedentemente trattati con ART fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir compresse e 100 mg/ml sospensione orale.

Gravidanza e periodo successivo al parto

Darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in associazione aun regime di base è stato valutato in uno studio clinico che ha coinvolto 34 donne in gravidanza (17 in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel periodo successivo al parto. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo dello studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione da madre a figlio nei bambini nati da 29 donne in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati rilevati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti affetti da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir,sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione adarunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani.L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani,può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienticon infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica equindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A,aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delleCaratteris­tiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massimaplasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola del solo darunavir da 600 mg è stata di circa il37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno.L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singoladose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno(vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir inpresenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazi­oneaccompagna­ta da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir eaccompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

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Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1-glicoproteina acida plasmatica.

Dopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di88,1 ± 59,0 l (Media ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (Media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg duevolte al dì.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes - HLM)indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir èampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4.Uno studio clinico con darunavir-14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte dellaradioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta alal principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi didarunavir. Tutti hanno mostrato un’attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavircontro l’HIV del ceppo wild type.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di 14C-darunavir e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il13,9% della dose somministrata di 14C-darunavir rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Darunavirimmo­dificato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamen­tenelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore quandosomministrato in associazione a ritonavir.

Leclearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza diritonavir a basso dosaggio sono state rispettivamente di 32,8 l/h e di 5,9 l/h.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg,mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeorisultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia condarunavir/ri­tonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazientipe­diatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a<20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione didarunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/rito­navir600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazientipe­diatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg,ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta algiorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hannoricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera puòessere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo dialmeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelliplasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 × 106 cellule/l (vedereparagra­fo 4.2).

* drv-ram: v11i, v32i, l33f, i47v, i50v, i54m, i54l, t74p, l76v, i84v e l89v

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazientipe­diatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a<20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavirche era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir

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800/100 mguna volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazionede­ll’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizionea darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornalierodi darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo dialmeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni diresistenza associata a darunavir (DRV-RAM*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA< 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 × 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2).

* drv-rams: v11i, v32i, l33f, i47v, i50v, i54m, i54l, t74p, l76v, i84v e l89v

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che ilprofilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel rangedi età (da 18 a 75 anni) valutatonei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti dietà superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir(16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamenteri­levante.

Dannorenale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir-14C con ritonavir,hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisifarma­cocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non èstato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderatacompro­missione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sullasomminis­trazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è statodimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione­epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh,n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir liberoerano rispettivamente più alte di circa il 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh). La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essereutilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sullafarmacoci­netica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e periodo successivo al parto

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ri­tonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al periodo succesivo al parto. Comunque, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attiva), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al periodo successivo al parto, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al al periodo successivo al parto.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il periodo successivo al parto.

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an=10 per AUC12h

bescludendo valori di Cmin al di sotto di LLOQ, n=10 per periodo successivo al parto

an=12 per il periodo successivo al parto, n=15 per il secondo trimestre n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il periodo successivo al parto; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano rispettivamente inferiori del 19% e 17% e superiori del 2%, se comparati con il periodo successivo al parto.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il periodo successivo al parto; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC12h e Cmin relativi a darunavir totale erano rispettivamente inferiori del 31%, 35% e 50%, se comparati con il periodo successivo al parto.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici diesposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e neicani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati soloeffetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano ilsistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontratauna diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumentidel tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumentodegli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavirha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incrementodell’in­cidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con ilsolo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino aesposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza ditossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con iltrattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte)di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli

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didosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli,in caso di monosomministra­zione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir.I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’usonell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoliprima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hannomanifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allat­tamento e una ridotta sopravvivenza deipiccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli allasostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamentoè stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani rattiche hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23–26, è stato osservato un aumento della mortalità conconvulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 dietà. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità deglienzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è statoosservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dosesingola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 dietà, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredoenzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essereusato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane­somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieridi 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dosedipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine dientrambe le specie.Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione didarunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altraneoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati neiroditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir airatti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormonetiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più altetestate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte (nei topi), 0,7 e1 volta (nei ratti), rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sonostate osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi lamutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test delmicronucleo in vivo nei topi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E 460)

Silice colloidale anidra (E 551)

Copovidone

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Crospovidone (E 1202)

Calcio fosfato dibasico anidro (E 341)

Magnesio stearato (E 470b)

Rivestimento della compressa :

Polivinile alcool – parzialmente idrolizzato

Macrogol

Talco (E 553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Flaconi: 24 mesi

Blister: 24 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister:Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Flaconi: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni blister in PVC/ACL/PVC-alluminio contenenti 10, 30, 60, 90 o 100 compresse rivestite con film.

Blister perforati a dose unitaria in PVC/ACL/PVC-alluminio contenenti 30×1, 60×1, 90×1 o 100×1 compresse rivestite con film.

Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE), dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino, con o senza essiccante, contenente 30, 90 (3×30) o 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5 – 2031GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045028014 – „800 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028026 – „800 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028038 – „800 mg compresse rivestite con film“ 30 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028040 – „800 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028053 – „800 mg compresse rivestite con film“ 60 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028065 – „800 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

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045028077 – „800 mg compresse rivestite con film“ 90 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028089 – „800 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028091 – „800 mg compresse rivestite con film“ 100 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028103 – „800 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in flacone HDPE

045028115 – „800 mg compresse rivestite con film“ 30 X 3 compresse in flacone HDPE

045028127 – „800 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in flacone HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: