COLISTIMETATO SODICO ALTAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

COLISTIMETATO SODICO ALTAN 1 milione di UI polvere per soluzione iniettabile o per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

COLISTIMETATO SODICO ALTAN 1 milione UI:

Ogni flaconcino contiene 1 milione di unità internazionali (UI), che sono equivalenti a circa 80 mg di colistimetato sodico.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione

Polvere bianca.

4.

4.1

COLISTIMETATO SODICO ALTAN è indicato negli adulti e nei bambini, neonati inclusi, per il trattamento di infezioni gravi dovute a determinati patogeni Gram-negativi in pazienti per i quali le opzioni terapeutiche sono limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell’infezione e della risposta clinica. Devono essere rispettate le linee guida terapeutiche.

La dose è espressa in unità internazionali (UI) di colistimetato sodico (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA).

Posologia

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Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (vedere paragrafo 4.4):

Adulti e adolescenti

Dose di mantenimento: 9 milioni UI/die suddivisi in 2–3 dosi.

Nei pazienti in condizioni critiche deve essere somministrata una dose di carico di 9 milioni di UI (MUI).

L’intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito.

I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l’esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita.

La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o compromessa, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale.

Compromissione renale

La dose deve essere modificata in presenza di compromissione renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati.

Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo.

Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min:

si consigliano due somministrazioni giornaliere.

MUI = milioni di UI

Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua

La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno-venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)fil­tration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi terapeutici possono essere presi in considerazione.

Emodialisi

Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2–2,3 MUI/die).

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Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica.

Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

CVVHF/CVVHDF

Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere.

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra colistimetato sodico a questi pazienti.

Anziani

Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale.

Popolazione pediatrica

I dati a sostegno del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea.

Bambini ≤40 kg

75.000–150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

È stato segnalato l’uso di dosi >150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica.

Non sono disponibili dati sull’uso o sull’entità di dosi di carico in bambini in condizioni critiche.

Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale compromessa.

Somministrazione intratecale e intraventricolare

Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti:

Via intraventricolare

125.000 UI/die

Le dosi somministrate per vie intratecale non devono superare quelle consigliate per l’uso intraventricolare.

Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per la via di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini.

Modo di somministrazione

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Somministrare COLISTIMETATO SODICO ALTAN per via endovenosa tramite infusione lenta della durata di 30–60 minuti.

In soluzione acquosa, il colistimetato sodico è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita in condizioni di assoluta asepsi (vedere paragrafo 6.6).

Nell’UE, la dose di colistimetato sodico (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L’etichetta riporta il numero di UI per flaconcino.

In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell’uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA).

La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi.

Tabella di conversione per CMS

Potenza nominale della sostanza farmacologica = 12.500 UI/mg

4.3

Ipersensibilità al colistimetato sodico e alla polimixina B o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando possibile, si consideri la somministrazione congiunta di colistimetato sodico per via endovenosa con un altro agente antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza.

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Sono disponibili solo dati clinici limitati sull’efficacia e la sicurezza del colistimetato sodico somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocineti­ci/farmacodina­mici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l’uso di dosi elevate (>6 MUI/die), per l’uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica). Il colistimetato sodico deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei.

Emottisi

L’emottisi è una complicazione della fibrosi cistica ed è più frequente negli adulti. L’uso di colistimetato sodico in pazienti con emottisi clinicamente significativa deve essere intrapreso o continuato solo se i benefici del trattamento sono ritenuti superiori ai rischi di induzione di ulteriore emorragia.

Nefrotossicità

È stata segnalata compromissione della funzione renale, solitamente in seguito all’uso di dosi endovenose o intramuscolari superiori a quelle raccomandate in pazienti con funzione renale normale o mancata riduzione del dosaggio endovenoso o intramuscolare in pazienti con compromissione renale o quando usato in concomitanza con altri medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). L’effetto è solitamente reversibile con l’interruzione della terapia.

Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di colistimetato sodico deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale.

Si raccomanda cautela qualora si somministri colistimetato sodico a lattanti di età inferiore a 1 anno, perché in questa fascia d’età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l’effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del colistimetato sodico a colistina.

Ipersensibilità

In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato sodico deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

Neurotossicità

È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di colistimetato sodico, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata

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riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale, inducono effetti neurotossici come parestesia faciale, debolezza muscolare, vertigine, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. I pazienti devono essere monitorati in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

L’uso concomitante con miorilassanti non depolarizzanti o antibiotici con effetti neurotossici simili può altresì causare neurotossicità. La riduzione della dose di colistimetato sodico può alleviare i sintomi.

Miastenia grave

Il colistimetato sodico riduce notoriamente il rilascio presinaptico dell’acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave.

Somministrazione intramuscolare

Dopo somministrazione intramuscolare di colistimetato sodico sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di colistimetato sodico.

Somministrazione intratecale o intraventri­colare

Il colistimetato sodico somministrato per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. La somministrazione intratecale o intraventricolare del colistimetato sodico nel trattamento della meningite non è stata valutata sistematicamente in studi clinici ed è supportata solo da segnalazioni di singoli casi clinici. I dati a sostegno della posologia sono molto limitati. L’effetto avverso osservato più comunemente dopo somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (vedere paragrafo 4.8).

Porfiria

Il colistimetato sodico deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.

Patologie associate a Clostridium difficile

Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibatterici e possono manifestarsi anche con il colistimetato sodico. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso del colistimetato sodico (vedere paragrafo 4.8).

Deve essere valutata l’opportunità di interrompere la terapia e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Resistenza microbica

Durante l’uso clinico è stata segnalata resistenza acquisita al colistimetato sodico nel mucoide di Pseudomonas aeruginosa. Nei pazienti trattati a

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lungo termine deve essere eseguito un test di sensibilità, nel corso d visite mediche regolari o ogni qualvolta il paziente manifesti un’esacerbazione (vedere paragrafo 5.1).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante di colistimetato sodico per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere intrapreso con grande cautela.

Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre formulazioni di colistimetato sodico, perché l’esperienza in merito è scarsa ed esiste il rischio di tossicità cumulativa.

Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del colistimetato sodico al principio attivo colistina non è caratterizzato. Anche il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il colistimetato sodico né la colistina hanno indotto l’attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani.

Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra COLISTIMETATO SODICO ALTAN in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale.

A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono colistimetato sodico, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento congiunto con colistimetato sodico e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla riproduzione. Questo medicinale deve essere somministrato in donne in gravidanza solo se i benefici superano i rischi potenziali.

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza di colistimetato sodico in gravidanza. È stato evidenziato che il colistimetato sodico attraversa la barriera

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placentare e conseguentemente esiste il potenziale di tossicità fetale in caso di somministrazione durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Il colistimetato sodico viene escreto nel latte materno, pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dopo la somministrazione parenterale di colistimetato sodico è stata riferita neurotossicità, caratterizzata da capogiri, confusione o disturbi visivi.

I pazienti devono essere avvisati di astenersi dal guidare o utilizzare macchinari qualora si manifestino questi effetti.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono riportate di seguito in forma tabulare, secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA e per frequenza:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La reazione avversa riferita più comunemente in seguito a somministrazione endovenosa è la compromissione della funzionalità renale, più raramente l’insufficienza renale, in genere successivamente all’uso di dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con funzionalità renale normale o alla mancata riduzione della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale oppure quando il farmaco è usato in concomitanza con altri antibiotici nefrotossici. L’effetto è solitamente reversibile con l’interruzione della terapia, ma raramente può essere necessario un intervento terapeutico (dialisi).

È stato segnalato che concentrazioni sieriche elevate di colistimetato sodico, che possono essere associate a sovradosaggio o alla mancanza di riduzione della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale, inducono effetti neurotossici quali parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, linguaggio indistinto, instabilità vasomotoria, disturbi visivi, confusione, psicosi e apnea. L’uso concomitante con miorilassanti non depolarizzanti o antibiotici con effetti neurotossici simili può altresì causare neurotossicità. La riduzione della dose di colistimetato sodico può alleviare i sintomi.

È nota la comparsa di reazioni di ipersensibilità quali eruzione cutanea o angioedema. Nel caso in cui si manifestino queste reazioni, interrompere il trattamento con colistimetato sodico.

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio può causare apnea, debolezza muscolare, e danno renale.

Non è disponibile un antidoto.

La gestione del sovradosaggio prevede un trattamento di supporto e misure destinate ad aumentare la clearance del colistimetato sodico, quali induzione di una diuresi osmotica con mannitolo, dialisi peritoneale o emodialisi prolungata.

5. proprietà farmacologiche

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5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici, polimixine.

Codice ATC: J01XB01

Meccanismo d’azione

La colistina è un antibatterico polipeptidico ciclico appartenente al gruppo delle polimixine. L’azione delle polimixine si basa sul danneggiamento della membrana cellulare e i conseguenti effetti fisiologici sono letali per i batteri. Le polimixine sono selettive per i batteri aerobi Gram-negativi dotati di una membrana esterna idrofobica.

Resistenza

I batteri resistenti si distinguono per le modifiche ai gruppi fosfato del lipopolisaccaride che sono sostituiti con etanolamina o ammino-arabinosio. I batteri Gram-negativi naturalmente resistenti, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia , presentano una sostituzione completa del lipide fosfato con etanolamina o ammino-arabinosio.

Ci si attende una resistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d’azione della polimixina è diverso da quello di altri antibatterici, la resistenza a colistina e polimixina dovuta al solo meccanismo descritto sopra non dovrebbe indurre resistenza nei confronti di altre classi di farmaci.

Correlazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

È stato osservato che le polimixine presentano un effetto battericida concentrazione-dipendente sui batteri sensibili. Si ritiene che fAUC/ MIC sia correlata all’efficacia clinica.

Sensibile (S) Resistente

(R)a

ae

spp

a Le concentrazioni limite sono valide per una posologia di 2–3 MUI x 3.

Può essere necessaria una dose di carico (9 MUI).

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie ed è consigliabile avere informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il parere di un esperto quando la

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prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità del medicinale, almeno in alcuni tipi di infezione.

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (in passato Alcaligenes xylosoxidans )

Organismi intrinsecamente resistenti

Burkholderia cepacia and related species

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le informazioni sulla farmacocinetica del colistimetato sodico (CMS) e della colistina sono limitate. Alcuni dati indicano che, nei pazienti in condizioni critiche, la farmacocinetica è differente da quella osservata in pazienti con squilibri fisiologici meno gravi e in volontari sani. I dati seguenti si basano su studi condotti con il metodo HPLC per determinare le concentrazioni plasmatiche di CMS/colistina.

Dopo infusione di colistimetato sodico, il profarmaco inattivo è convertito alla sostanza attiva colistina. Le concentrazioni plasmatiche di picco della colistina sono state osservate con un ritardo massimo di 7 ore dopo somministrazione di colistimetato sodico in pazienti in condizioni critiche.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della colistina in volontari sani è basso e corrisponde approssimativamente al liquido extracellulare. Il volume di distribuzione aumenta in misura rilevante nei soggetti in condizioni critiche. Il legame con le proteine è moderato e diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel liquido cerebrospinale è minima, ma aumenta in presenza di infiammazione meningea.

Sia il CMS che la colistina presentano una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosaggio clinicamente rilevante.

Eliminazione

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Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Si stima che il 30 % circa del colistimetato sodico sia convertito a colistina nei soggetti sani; la sua clearance è dipendente dalla clearance della creatinina e una percentuale maggiore di CMS è convertita a colistina in caso di riduzione della funzione renale. Nei pazienti con funzione renale fortemente ridotta (clearance della creatinina <30 ml/min), la percentuale di conversione potrebbe raggiungere il 60–70 %. Il CMS è eliminato principalmente per via renale tramite filtrazione glomerulare. Nei soggetti sani, il 60 %-70 % del CMS è escreto immodificato nelle urine entro 24 ore.

L’eliminazione della sostanza attiva colistina è caratterizzata solo in parte. La colistina è ampiamente riassorbita nel tubulo renale e può essere eliminata sia per via non renale sia tramite metabolismo renale, con il rischio di accumulo nei reni. La clearance della colistina è ridotta in caso di compromissione renale, verosimilmente a causa di un’aumentata conversione del CMS.

L’emivita della colistina in soggetti sani e in soggetti con fibrosi cistica ammonta, rispettivamente, a circa 3 h e 4 h, con una clearance totale di circa 3 L/h. Nei pazienti in condizioni critiche l’emivita è prolungata a circa 9–18 h.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi di potenziale mutageno o cancerogeno.

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla riproduzioni nel ratto ad una dose di 9,3 mg/kg/die (0,30 volte la dose massima giornaliera per l’uomo espressa come mg/mm2).

Tuttavia, gli studi animali sono insufficienti per valutare gli effetti sulla riproduzione.

Nei conigli, il colistimetato sodico somministrato per via intramuscolare durante l’organogenesi in dosi di 4,15 e 9,3 mg/kg ha determinato piede torto congenito rispettivamente nel 2,6 e nel 2,9% dei feti. Queste dosi corrispondono a 0,25 e 0,55 volte la dose massima giornaliera per l’uomo espressa in mg/mm2. Si è inoltre verificato un maggiore riassorbimento alla dose di 9,3 mg/kg. Il colistimetato sodico non è stato teratogeno nel ratto a 4,15 o 9,3 mg/kg. Queste dosi corrispondono a 0,13 e 0,30 volte la dose massima giornaliera per l’uomo espressa in mg/mm2.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 incompatibilità

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Si deve evitare di mescolare soluzioni contenenti colistimetato sodico con altre infusioni o soluzioni iniettabili.

L’aggiunta ad altri antibiotici quali eritromicina, tetraciclina o cefalotina a soluzioni di colistimetato sodico possono portare a precipitazione.

6.3 periodo di validità

COLISTIMETATO SODICO ALTAN 1 milione di UI: 24 mesi.

L’idrolisi del colistimetato aumenta in maniera significativa dopo la ricostituzione e diluizione al di sotto della sua concentrazione micellare critica di 80.000 IU per ml.

Per le soluzioni per iniezioni in bolo la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura/ricos­tituzione/dilu­izione precluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Le soluzioni iniettabili diluite oltre il volume originario del flaconcino e/o con una concentrazione < 80.000 IU/ml devono essere usate immediatamente.

Il volume somministrato di soluzione per somministrazione intratecale on intraventricolare non deve superare 1 ml (concentrazione ricostituita di 125.000 UI/ml). La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/di­luizione del prodotto vedere paragrafo 6.3.

Non usare questo medicinale se si notano segni di deterioramento.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Si presenta in confezioni contenenti 10 flaconcini in vetro di tipo I da 10 ml, con tappo di tipo I in bromobutile e cappuccio in alluminio.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Uso endovenoso

Iniezione in bolo

Ricostituire il contenuto del flaconcino con non più di 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio al 0,9%.

La dose massima che può essere somministrata come iniezione endovenosa è di 2 MUI diluiti in 10 ml somministrati nell’arco di un minimo di 5 minuti.

Infusione

Il contenuto del flaconcino ricostituito può essere diluito, solitamente con 50 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml e somministrato nell’arco di circa 30 minuti.

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere trasparente e priva di particelle. Se si osservano particelle in sospensione la soluzione deve essere gettata via.

Via intratecale e intraventricolare

Il volume somministrato non deve superare 1 ml (concentrazione ricostituita 125.000 UI/ml). Il prodotto ricostituito deve essere somministrato immediatamente.

Durante la ricostituzione, agitare delicatamente per evitare la comparsa di schiuma.

La soluzione è monouso. Gettare via la soluzione non utilizzata. I rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharma Ltd.

2 Harbour Square, Crofton Road Dun Laoghaire

Dublino

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 045972015 – 1.000.000 I.U. Polvere Per Soluzione Iniettabile o Per

Infusione" 10 Flaconcini In Vetro

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE