CLARITROMICINA TEVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Claritromicina Teva Italia 500 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di claritromicina.

Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 102,18 mg di lattosio come lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato.

Compressa ovale rivestita con film, di colore da giallo chiaro a giallo, con impresso “C” su un lato e “500” sull’altro.

Lunghezza: 21,0 mm Larghezza: 10,2 mm Spessore: 5,6 – 7,5mm

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Claritromicina Teva Italia è indicata negli adulti e nei bambini di età superiore ai 12 anni per il trattamento delle seguenti infezioni causate da batteri sensibili.

– Polmonite acquisita in comunità

– Esacerbazione acuta di bronchite cronica

– Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

– Faringite batterica

– Infezioni della cute e dei tessuti molli (entità da lieve a moderata)

E’ opportuno tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti: La dose usuale raccomandata di Claritromicina Teva Italia negli adulti è una compressa da 500 mg a rilascio prolungato al giorno.

Nei casi di infezioni più gravi, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse da 500 mg a rilascio prolungato al giorno. La durata usuale del trattamento va dai 6 ai 14 giorni.

Danno renale

In pazienti affetti da danno renale con un valore della clearance della creatinina minore di 30 ml/min, il dosaggio di claritromicina deve essere dimezzato, ad es. 250 mg una volta al giorno, o 250 mg due volte al giorno nelle infezioni gravi. In questi pazienti il trattamento non deve essere prolungato per più di 14 giorni. Dal momento che la compressa non può essere suddivisa e la dose di 500 mg al giorno non può essere ridotta, la claritromicina in compresse a rilascio modificato non deve essere somministrata a questa popolazione di pazienti. Claritromicina in compresse a rilascio immediato può essere utilizzata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

L’uso di Claritromicina Teva Italia non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Bambini dai 12 anni in su: come per gli adulti.

Bambini sotto i 12 anni d’età:

L’uso di Claritromicina Teva Italia non è adatto nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo inferiore a 30 kg.

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica (granulato per sospensione orale) o altre formulazioni di claritromicina più appropriate.

Modo di somministrazione:

Le compresse devono essere inghiottite intere e assunte con il cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo claritromicina, agli antibiotici della classe dei macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Poiché non è possibile ridurre la dose rispetto ai 500mg al giorno, Claritromicina Teva Italia è controindicata nei pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 30ml/min. Per questo gruppo di pazienti possono essere utilizzate tutte le altre forme farmaceutiche.

E’ controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: astemizolo, cisapride, pimozide, terfenadina dal momento che possono indurre un prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).

E’ controindicata la concomitante somministrazione con ticagrelor o ranolazina.

E’ controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina, poiché può condurre a tossicità da ergot.

La claritromicina non deve essere usata nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato) o aritmia cardiaca ventricolare, incluse torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La claritromicina non deve essere somministrata contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) a causa del maggior rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione con danno renale.

Come con altri forti inibitori del CYP3A4, claritromicina non deve essere usato nei pazienti che assumono colchicina.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il medico non deve prescrivere la claritromicina alle donne in gravidanza senza prima aver considerato il rapporto tra benefici e rischi, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

E’ consigliata cautela nei pazienti con grave danno renale (vedere paragrafo 4.2).

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La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato. Questo antibiotico deve quindi essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Cautela deve anche essere esercitata quando la claritromicina viene somministrata ai pazienti con danno renale da moderato a grave. Claritromicina Teva Italia è controindicata nei pazienti con clearance della creatinina < 30ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono avere avuto patologia epatica pre-esistente o possono avere assunto altri medicinali epatotossici. I pazienti dovranno interrompere il trattamento e contattare il medico se compaiono segni e sintomi di patologia epatica, quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore all’addome.

E’ stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi, con un intervallo di gravità compreso tra moderato e rischioso per la vita. E’ stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) con l’uso della maggior parte degli agenti antibatterici, compresa la claritromicina, che può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre ad una proliferazione eccessiva del C. difficile. In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD (diarrea da Clostridium difficile ). Questi pazienti devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che il CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l’assunzione di agenti antibatterici. Quindi la sospensione del trattamento deve avvenire senza tener conto dell’indicazione terapeutica. Deve essere effettuato un test microbico e iniziato un trattamento adeguato. Va evitata la somministrazione di agenti antiperistaltici.

Nei pazienti sottoposti a terapia con claritromicina è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi di miastenia grave.

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di colchicina e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzo­diazepine, come triazolam e midazolam (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici, in particolare aminoglicosidi. E’ quindi consigliabile un monitoraggio della funzionalità vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Prolungamento dell’intervallo QT

Durante il trattamento con macrolidi, tra cui claritromicina, sono stati osservati un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, queste situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (comprese torsioni di punta), claritromicina deve essere usato con cautela nei seguenti pazienti:

– pazienti con malattia coronarica, insufficienza cardiaca grave, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante.

– Pazienti con disturbi elettrolitici, come ipomagnesiemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3).

– Pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali che portano ad un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

– La somministrazione concomitante di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

– La claritromicina non deve essere usata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato, o storia di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3).

in previsione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità prima di prescrivere la claritromicina per il trattamento delle polmoniti acquisite in

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comunità. Nelle polmoniti acquisite in ospedale, la claritromicina deve essere somministrata in combinazione con antibiotici addizionali appropriati.

queste infezioni sono molto spesso provocate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes , i quali possono entrambi essere resistenti ai macrolidi. Quindi è necessario effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non possano essere utilizzati antibiotici betalattamici (ad es. allergie), è preferibile utilizzare altri antibiotici, come clindamicina. Attualmente i macrolidi giocano un ruolo fondamentale in alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum , acne vulgaris, erisipela e in quelle situazioni in cui non può essere instaurata una terapia a base di penicillina.

Nel caso in cui si verificassero gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere immediatamente adottato un trattamento idoneo.

La claritromicina deve essere utilizzata con cautela quando somministrata contemporaneamente a farmaci in grado di indurre l’enzima del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Devono essere esercitate precauzioni nel prescrivere claritromicina con altre statine. E’ stata riportata rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e statine.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata delle statine. Può essere considerato l'uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può causare una ipoglicemia significativa. E’ raccomandato un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).

C’è il rischio di gravi emorragie ed un aumento significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è co-somministrata con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati in quei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina ed agenti anticoagulanti.

L’utilizzo di una qualsiasi terapia antibiotica, come la claritromicina, per trattare le infezioni da H. pylori può provocare l’insorgenza di batteri farmaco-resistenti.

Come con altri antibiotici, l’uso prolungato di claritromicina può provocare una colonizzazione con un aumento del numero di batteri non sensibili e funghi. Se si verificano sovrainfezioni, occorrerà adottare idonee terapie.

E’ necessario porre attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra claritromicina ed altri macrolidi, come ad esempio lincomicina e clindamicina.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit da Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso dei seguenti medicinali è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica:

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Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina

Nei pazienti che ricevevano contemporaneamente claritromicina e cisapride, sono stati riportati elevati livelli di cisapride. Ciò può comportare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).

E’ stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli di terfenadina che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali QT prolungato, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la concomitante somministrazione di claritromicina e terfenadina ha portato ad un incremento di due-tre volte del livello sierico del metabolita acido della terfenadina e ad un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato a nessun effetto clinico rilevante. Effetti simili sono stati associati alla somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.

Ergotamina/di­idroergotamina

Alcune segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo ed ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. E’ controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina e di questi medicinali (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

L'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono state ricevute segnalazioni di rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. Può essere considerato l'uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

I farmaci che inducono il CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo porta a dei livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell’efficacia terapeutica. Inoltre, può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione dell’induttore del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche il foglio illustrativo dell’inibitore del CYP3A somministrato). La concomitante somministrazione di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina, una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina, associati ad un maggiore rischio di uveite.

E’ stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino le concentrazioni di claritromicina circolante; può essere necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o può essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

I forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici.

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Etravirina

L'esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, risultavano aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha un’attività ridotta verso il Mycobacterium avium complex (MAC), l’azione generale contro questo patogeno può risultare alterata; pertanto devono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina per il trattamento del MAC.

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima media allo stato stazionario di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e 500 mg di claritromicina ogni dodici ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della Cmax della claritromicina pari al 31%, un aumento della Cmin del 182% ed un aumento della AUC del 77%. E’ stata notata una inibizione, praticamente completa, della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzionalità renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Tuttavia, in pazienti con insufficienza renale, deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con clearance della creatinina (CLCR) compresa tra 30 e 60 ml/minuto, il dosaggio della claritromicina deve essere ridotto del 50%. In pazienti nei quali CLCR <30 ml/minuto il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 75%. Non somministrare contemporaneamente più di 1 g/giorno di claritromicina con ritonavir.

Simili aggiustamenti posologici devono essere considerati per quei pazienti con funzionalità renale ridotta ai quali viene somministrato ritonavir come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo seguente, Interazioni farmacologiche bi-direzionali).

Interazioni basate sul CYP3A

La somministrazione concomitante di claritromicina la quale, come è noto, inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che possono potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza. La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti a terapia con altri farmaci noti come substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.

Possono essere considerati aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

I farmaci o classi di farmaci noti o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso isozima CYP3A sono: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma l’elenco non è completo. Altri farmaci che interagiscono con un meccanismo simile attraverso altri isozimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.

Antiaritmici

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Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione di questi farmaci in concomitanza a claritromicina è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardio­grafico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Le concentrazioni sieriche di chinidina e disopiramide devono essere monitorate durante la terapia con claritromicina.

Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.

Ipoglicemizzanti orali/insulina

Con alcuni agenti ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, l’uso concomitante di claritromicina può risultare in un’inibizione dell’enzima CYP3A che può condurre ad ipoglicemia. E’ raccomandato un attento monitoraggio del glucosio.

Omeprazolo

Soggetti adulti sani hanno ricevuto claritromicina (500 milligrammi ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 mg/die). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0–24, ed il t1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, dell’89% e del 34%) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito dalla concomitante somministrazione di claritromicina. È molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

Risultati di studi clinici indicano che i livelli plasmatici di teofillina e carbamazepina circolante possono subire un modesto ma statisticamente significativo (p ≤ 0,05) aumento quando questi siano somministrati contemporaneamente alla claritromicina. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Tolterodina

La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.

Triazolobenzo­diazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa e di 7 volte in seguito alla somministrazione di questo farmaco per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina deve essere evitata. Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina, il paziente dovrà essere sottoposto ad un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento del dosaggio. Le stesse precauzioni devono essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.

Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo i potenziali effetti farmacologici che ciò può determinare a carico del Sistema Nervoso Centrale.

Altre interazioni farmacologiche

Aminoglicosidi

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici, in particolare con gli amminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter , P-glicoproteina (Pgp). E’ noto che la claritromicina ed altri macrolidi inibiscono il CYP3A e la Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’ efflux transporter , P-glicoproteina (Pgp). E’ noto che la claritromicina è in grado di inibire la Pgp. Quando la claritromicina e la digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nel corso della vigilanza post-marketing nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di diossina devono essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.

Zidovudina

La concomitante somministrazione di claritromicina in compresse e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo stato stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, è opportuno sfalsare le due somministrazioni per permettere un intervallo di almeno 4 ore. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina sia assunta come sospensione contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per via endovenosa.

Fenitoina e valproato

Ci sono state relazioni spontanee o pubblicate di interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci non considerati essere metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Determinazioni dei livelli sierici sono raccomandate per questi farmaci quando somministrati concomitantemente alla claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei livelli sierici.

Atazanavir

La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù della larga finestra terapeutica della claritromicina, non è necessario procedere ad alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina va da 30 a 60 ml/min), il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina è < di 30 ml/min, il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Si

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sconsiglia la somministrazione di dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.

Bloccanti dei canali del calcio

Si raccomanda cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e inibitori dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem), a causa del rischio di ipotensione. L’interazione tra questi farmaci può far aumentare sia le concentrazioni plasmatiche di claritromicina che quelle dei bloccanti dei canali del calcio. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che assumevano claritromicina e verapamil in concomitanza.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A, e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo, mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori basali di AUC e Cmax che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir da solo. I valori relativi all’AUC ed alla Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina da sola. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina.

Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ri­tonavir. Nel momento in cui saquinavir venisse somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina.

E’ stato dimostrato che la claritromicina non interagisce con i contraccetti­vi orali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina per l’utilizzo nelle donne in stato di gravidanza. Sulla base dei risultati variabili ottenuti da studi su topi, ratti, conigli e scimmie, non può essere esclusa la possibilità di effetti dannosi sullo sviluppo embrio-fetale. Di conseguenza, l’uso in gravidanza non è raccomandato senza un’attenta valutazione del rischio/benefi­cio.Allattamen­to

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina per l’utilizzo durante l'allattamento dei neonati. La claritromicina è escreta nel latte materno umano. Pertanto, nei bambini allattati potrebbero verificarsi diarrea e infezioni fungine delle membrane delle mucose che possono richiedere l’interruzione dell’allattamento. Anche la possibilità di sensibilizzazione deve essere considerata. La claritromicina deve inoltre essere usata solo se i benefici per la madre sono superiori ai potenziali rischi per il neonato.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all’effetto della claritromicina sulla fertilità negli umani. Nei ratti, i dati disponibili limitati non indicano effetti sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non ci sono dati relativi agli effetti della claritromicina sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari. Il rischio di capogiri, vertigini, confusione e perdita di orientamento, che può verificarsi in seguito alla somministrazione, deve essere tenuto presente prima che il paziente guidi o utilizzi macchinari.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia a base di claritromicina sia per i pazienti adulti che per i pazienti pediatrici sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazioni del gusto. Queste reazioni avverse sono di solito di media intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto per gli antibiotici macrolidici (vedere sezione b del paragrafo 4.8).

Non c’è una differenza significativa nell’incidenza di tali reazioni avverse gastrointestinali, durante gli studi clinici, tra pazienti con o senza infezioni da micobatteri pre-esistenti.

b. Tabella delle reazioni avverse

La seguente tabella mostra le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e l’esperienza postmarketing relative alla claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere per soluzione per iniezione, compresse a rilascio esteso e compresse a rilascio modificato.

Le reazioni avverse considerate possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate in base alla classificazione sistemica organica, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non nota (reazioni avverse da esperienza post-marketing; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in base ad un ordine di gravità decrescente, nei casi in cui quest’ultima può essere definita.

Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017

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1 Le reazioni avverse da farmaci riportate solo per la formulazione Polvere per Soluzione per Iniezione

2 Le reazioni avverse da farmaci riportate solo per la formulazione Compresse a Rilascio Esteso

3 Le reazioni avverse da farmaci riportate solo per la formulazione Granulato per Sospensione Orale

4 Le reazioni avverse da farmaci riportate solo per la formulazione Compresse a Rilascio Immediato 5,8,10,11,12Vedere sezione a)

6,7,9Vedere sezione c)

c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La flebite e il dolore relativi alla sede di iniezione, il dolore relativo alla sede della puntura e l’infiammazione della sede di iniezione sono specifici per la formulazione endovenosa di claritromicina.

In casi molto rari, è stata riportata insufficienza epatica ad esito fatale ed è generalmente associata a gravi malattie latenti e/o terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere prestata speciale attenzione alla diarrea, dal momento che sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) con l’utilizzo di quasi tutti gli agenti antibatterici inclusa la claritromicina, e può variare da una diarrea di grado lieve ad una colite ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso in cui si verificassero gravi reazioni acute di ipersensibilità, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, il trattamento con claritromicina deve essere interrotto immediatamente e deve essere instaurata urgentemente una terapia idonea (vedere paragrafo 4.4).

Come per altri macrolidi, in concomitanza con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia e torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, di severità variabile da grado lieve fino a pericolosa per la vita. Di conseguenza è importante tenere in considerazione questa diagnosi in quei pazienti che manifestano diarrea in seguito a somministrazione di agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4).

In alcuni casi di rabdomiolisi riportati la claritromicina era stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina , specialmente in pazienti anziani e/o in pazienti con insufficienza renale, alcuni dei quali con esito fatale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Sono stati riportati rari casi di ipoglicemia, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti trattati in concomitanza con agenti ipoglicemizzanti o insulina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Sono stati riportati casi post-marketing di interazione farmacologica ed effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) (ad es. sonnolenza confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce di monitorare il paziente nel caso aumentassero gli effetti farmacologici a livello del SNC (vedere paragrafo 4.5).

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C’è il rischio di grave emorragia e aumento significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è somministrata in concomitanza con warfarin. L’INR e il tempo di protrombina devono essere monitorati frequentemente in quei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Sono stati riportati rari casi in cui le compresse a rilascio esteso di claritromicina sono state ritrovate nelle feci, molti dei quali si sono verificati in pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (incluso ileostomia o colostomia) o funzionali con tempi di transito GI ridotti. In molti casi, il ritrovamento di residui delle compresse è avvenuto contestualmente al manifestarsi di diarrea. Si consiglia ai pazienti che hanno trovato residui della compressa nelle feci e non hanno avuto alcun miglioramento delle condizioni di optare per una formulazione diversa di claritromicina (ad esempio sospensione) o per un altro antibiotico.

Popolazione speciale: Reazioni Avverse in pazienti immunocompromessi (vedere sez. e).

d. Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica di claritromicina a bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica. Non sono disponibili dati sufficienti per consigliare un regime di dosaggio per l’uso della formulazione EV della claritromicina in pazienti al di sotto dei 18 anni d’età.

Ci si aspetta che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse siano equiparabili a quelle che si verificano negli adulti.

e. Altre popolazioni speciali

Pazienti immunocompromessi

In pazienti affetti da AIDS e immunocompromessi trattati per infezioni da Micobatteri con un alto dosaggio di claritromicina per lunghi periodi è stato difficile distinguere le reazioni avverse probabilmente associate alla somministrazione di claritromicina dalle manifestazioni associate al Virus da Immunodeficienza Umana (HIV) o alla malattia intercorrente.

Nei pazienti adulti, la reazione avversa più frequentemente riportata da pazienti trattati con dosi giornaliere totali pari a 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, perversione del gusto, dolore addominale, diarrea, rash, flatulenza, cefalea, stipsi, disturbi dell’udito, aumento dei valori SGOT (Transaminasi Glutammico-Ossalacetica Sierica) e SGPT (Transaminasi Glutammico-Piruvica Sierica). Reazioni addizionali a minor frequenza includono dispnea, insonnia e secchezza delle fauci. L’incidenza era comparabile per quei pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma erano generalmente 3–4 volte più frequenti in quei pazienti che ricevevano una dose giornaliera totale di claritromicina pari a 4000 mg.

In questi pazienti immunocompromessi, le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando quei valori al di fuori dei livelli anormali considerati seri per il test specifico (ad es. limiti superiori e inferiori). Sulla base di questi criteri, circa il 2% o il 3% dei pazienti che avevano assunto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno mostravano valori estremamente elevati di SGOT e SGPT, e livelli estremamente bassi di globuli bianchi e conta piastrinica. Una più bassa percentuale di pazienti inclusa in questi due gruppi di dosaggio ha mostrato anche elevati valori di azotemia. Un’incidenza lievemente più elevata dei normali valori è stata notata in pazienti trattati con 4000 mg di claritromicina al giorno per tutti i parametri esclusa la formula leucocitaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale dell’Agenzia Italiana del Farmaco:

4.9 sovradosaggio

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Sintomi:

Le segnalazioni ricevute indicano che, in caso di assunzione di alte dosi di claritromicina, si possono verificare disturbi gastro-intestinali. Un paziente che soffriva di disturbo bipolare ha ingerito 8 grammi di claritromicina manifestando alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia, ipossiemia.

Gestione

Le reazioni avverse che si manifestano in caso di sovradosaggio devono essere trattate con l’immediata eliminazione del farmaco non assorbito e opportune terapie di sostegno. Come per altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non risultano essere intaccati in maniera apprezzabile tramite emodialisi o dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica : Macrolidi

Codice ATC: J01F A09

Meccanismo d’azione

La claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Esercita la sua azione antibatterica legando la subunità ribosomiale 50s dei batteri sensibili e inibisce la sintesi proteica. È altamente potente contro un’ampia varietà di organismi gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi. Le concentrazioni minime inibenti (CMI) della claritromicina sono generalmente 2 volte più basse rispetto alle CMI dell’eritromicina.

Il metabolita 14-idrossi della claritromicina ha anche attività antimicrobica. Le CMI di questo metabolita sono uguali o 2 volte più alte delle CMI del composto originario, tranne per H. influenzae dove il metabolita 14-idrossi è 2 volte più attivo del composto originario.

Relazioni farmacocinetiche / farmacodinamiche

La claritromicina è ampiamente distribuita nei tessuti del corpo e nei fluidi. A causa dell’elevata penetrazione nei tessuti, le concentrazioni intracellulari sono più alte rispetto alle concentrazioni sieriche.

I parametri farmacodinamici più importanti per prevedere l’attività dei macrolidi non sono stati definitivamente stabiliti. Il tempo sopra la CMI (T/CMI) può correlarsi meglio all’efficacia della claritromicina, tuttavia poiché le concentrazioni di claritromicina raggiunte nei tessuti respiratori e nei fluidi dell’epitelio di rivestimento sono superiori a quelle nel plasma, usando parametri basati sulle concentrazioni plasmatiche, la risposta relativa alle infezioni del tratto respiratorio può non essere corretta.

Meccanismi di resistenza

I meccanismi di resistenza contro gli antibiotici macrolidi includono l’alterazione del sito bersaglio dell’antibiotico o si basano sulla modificazione e/o l’efflusso attivo dell’antibiotico. Lo sviluppo di resistenza può essere mediato attraverso cromosomi o plasmidi, essere indotto o esistere costitutivamente. Batteri resistenti ai macrolidi generano enzimi che conducono a metilazione dei residui di adenina sull’RNA ribosomiale e di conseguenza a inibizione del legame dell’antibiotico al ribosoma. Organismi resistenti ai macrolidi evidenziano generalmente resistenza crociata alle lincosamidi e alla streptogramina B basata su metilazione del sito di legame ribosomiale. Anche la claritromicina appartiene ai forti induttori di questo enzima. Inoltre, i macrolidi hanno un’azione batteriostatica che si manifesta con l’inibizione di peptidil-transferasi ribosomiale.

Esiste una completa resistenza crociata tra claritromicina, eritromicina e azitromicina. Stafilococchi meticillina-resistenti e Streptococcus pneumoniae penicillina-resistente sono resistenti ai macrolidi come la claritromicina.

Valori soglia:

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I seguenti valori soglia per la claritromicina, separando gli organismi sensibili dagli organismi resistenti, sono stati definiti dal Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) 2010–04–27 (v

1.1)

A. I valori soglia non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni della CMI di specie specifiche. Sono da utilizzare solo per specie non menzionate nella tabella o nelle note a piè di pagina. Tuttavia, i dati farmacodinamici per il calcolo dei valori soglia non correlati alla specie relativi a macrolidi, lincosamini e streptogramine non sono incisivi, perciò IE.

B. L’eritromicina può essere usata per determinare la sensibilità dei batteri elencati agli altri macrolidi (azitromicina, claritromicina e roxitromicina)

C. La claritromicina viene usata per l’eradicazione dell’H. pylori (CMI ≤0,25 mg/L per wild type isolati).

D. La correlazione tra le CMI del macrolide ed il risultato clinico è scarsa per H. influenzae. Pertanto, i valori soglia per i macrolidi ed i relativi antibiotici sono stati determinati per definire la categoria wild type di H. influenzae avente sensibilità intermedia.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo ed è auspicabile avere informazioni locali sul tipo di resistenza, in particolare per il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è aumentata in misura tale che l’efficacia dell’agente è incerta perlomeno in alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili (ie resistenza < 10 % in tutti gli Stati Membri UE)

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Streptococcus gruppo F

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Microorganismi anaerobi

Clostridium spp., other than C. difficile

Altri microorganismi

Mycoplasma pneumoniae

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Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema (ie resistenza ≥ 10 % in almeno 1 Stato Membro UE)

Micro-organismi aerobi Gram-positivi

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus gruppo A, C, G

Streptococcus gruppo B

Streptococcus viridans

Enterococcus spp+

Staphylococcus aureus, sensibili alla meticillina e resistente alla meticillina+

Staphylococcus epidermidis+

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Haemophilus influenzae

Helicobacter pylori

Microorganismi anaerobi

Batteroidi spp.

Peptococcus/Pep­tostreptococcus spp.

Microorganismi con resistenza innata

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp.

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Micro-organismi anaerobi

Fusobacterium spp.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La farmacocinetica della claritromicina a rilascio prolungato, somministrata oralmente, è stata studiata in pazienti adulti e confrontata con la claritromicina 250 mg e 500 mg compresse a rilascio immediato. Quando sono state somministrate eguali dosi totali quotidiane, l'entità dell'assorbimento è stata equivalente. La biodisponibilità assoluta è circa il 50%. A seguito di dosaggi multipli, è stato riscontrato un leggero o nessun accumulo e la metabolizzazione non è cambiata in nessuna specie. Sulla base dei risultati di assorbimento equivalente sono applicabili in vitro e in vivo i seguenti dati della formulazione a rilascio prolungato.

In vitro: I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% ca. alle concentrazioni di 0,45 – 4,5 microgrammi/ml. Una diminuzione del legame al 41% alla concentrazione di 45,0 microgrammi /ml fa ipotizzare che i siti del legame possono saturarsi, ciò comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontane dai livelli terapeutici.

Distribuzione

La claritromicina penetra adeguatamente in diversi comparti, con un volume di distribuzione previsto di 200400 l. La claritromicina produce concentrazioni in alcuni tessuti diverse volte superiori ai livelli della sostanza in circolo. È stato riscontrato un aumento di tali livelli sia nel tessuto tonsillare sia nel tessuto polmonare. La claritromicina penetra anche la mucosa gastrica.

Biotrasformazione ed eliminazione

La claritromicina viene metabolizzata ampiamente e rapidamente nel fegato. Il metabolismo coinvolge principalmente N-dealchilazione, ossidazione e idrossilazione stereospecifica alla posizione C 14.

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Il comportamento farmacocinetico della claritromicina non è lineare. In pazienti a stomaco pieno ai quali sono stati somministrati 500mg/die di claritromicina a rilascio modificato, il picco della concentrazione plasmatica allo stato stazionario della claritromicina e del 14-OH claritromicina sono stati rispettivamente di 1,3 microgrammi /ml e 0,48 microgrammi /ml. Quando il dosaggio è stato aumentato fino a 1000mg/die, i valori delle concentrazioni, allo stato stazionario, sono stati, rispettivamente di 2,4 microgrammi /ml e 0,67 microgram­mi /ml.

L'emivita di eliminazione del farmaco e del metabolita sono stati, rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore. A più alte concentrazioni, l'emivita apparente sia della claritromicina che del suo metabolita idrossilato tende ad essere più lunga.

La dose di claritromicina viene escreta per via urinaria (40% ca.) e per via fecale (ca il 30%).

Popolazioni particolari

Danno renale: la funzionalità renale ridotta determina un aumento dei livelli plasmatici di claritromicina e dei livelli del metabolita attivo nel plasma

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi con dose ripetuta è stato riscontrato che la tossicità della claritromicina era correlata alla dose e alla durata del trattamento. L’organo bersaglio primario è stato il fegato in tutte le specie, con lesioni epatiche che sono state osservate entro 14 giorni in cani e scimmie. I livelli sistemici di esposizione correlati a questi effetti tossici non sono noti in dettaglio, ma le dosi tossiche mg/kg erano notevolmente superiori alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento dei pazienti.

Non sono stati riscontrati effetti mutageni in test in vitro o in vivo con claritromicina.

Studi sulla fertilità e la riproduzione nei ratti non hanno dimostrato effetti indesiderati. Studi di teratogenesi nei ratti (Wistar (per os) e Sprague-Dawley (per os e e.v.)), nei conigli New Zealand White e in scimmie Cynomolgous non sono riusciti a dimostrare alcuna teratogenicità della claritromicina. Tuttavia, un ulteriore studio simile in ratti Sprague-Dawley ha documentato una bassa incidenza (6%) di anomalie cardiovascolari che sono risultate dovute ad espressione spontanea di mutamenti genetici. Due studi sui topi hanno rilevato un’incidenza variabile (3–30%) di palatoschisi e perdite di embrioni sono state osservate nelle scimmie ma solo a livelli di dosi che erano chiaramente tossici per le madri.

Non sono stati riportati altri risultati tossicologici considerati rilevanti per il livello di dose raccomandata per il trattamento dei pazienti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro

Sodio e calcio alginato

Sodio alginato

Lattosio monoidrato

Povidone K-30

Talco

Acido stearico

Magnesio Stearato

Vanillina

Opadry II 31F32870 Giallo contenente:Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Polietilene glicole

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017

6.2 incompatibilità

Nessuna nota.

6.3 periodo di validità

[PVC/PVdC confezione blister in alluminio]

21 mesi.

[OPA/AL/PVC/AL confezione blister]

24 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

[PVC/PVdC confezione blister in alluminio]

Non conservare a temperature superiori ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.

[OPA/AL/PVC/AL confezione blister]

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

PVC/PVdC confezioni blister in alluminio trasparente o OPA/AL/PVC/AL confezioni blister contenenti 5, 6, 7, 10, 14, & 20 compresse e 1 compressa in confezione a dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 040584017 500 mg compresse a rilascio prolungato, 5 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040584029 500 mg compresse a rilascio prolungato, 6 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040584031 500 mg compresse a rilascio prolungato, 7 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040584043 500 mg compresse a rilascio prolungato, 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040584056 500 mg compresse a rilascio prolungato, 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040584068 500 mg compresse a rilascio prolungato, 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 040584070 500 mg compresse a rilascio prolungato, 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL monodose

AIC n. 040584082 500 mg compresse a rilascio prolungato, 5 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 040584094 500 mg compresse a rilascio prolungato, 6 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 040584106 500 mg compresse a rilascio prolungato, 7 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 040584118500 mg compresse a rilascio prolungato, 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 040584120 500 mg compresse a rilascio prolungato, 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 040584132 500 mg compresse a rilascio prolungato, 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 040584144 500 mg compresse a rilascio prolungato, 1 compressa in blister OPA/AL/PVC/AL monodose

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Documento reso disponibile da AIFA il 01/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ata della prima autorizzazione: 28 /11/2012 ata del rinnovo più recente: