1. denominazione del medicinale

Cisatracurio Kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile / per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 2,68 mg di cisatracurio besilato equivalente a 2 mg di cisatracurio.

1 fiala da 2,5 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 6,7 mg di cisatracurio besilato equivalente a 5 mg di cisatracurio.

1 fiala da 5 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 13,4 mg di cisatracurio besilato equivalente a 10 mg di cisatracurio.

1 fiala da 10 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 26,8 mg di cisatracurio besilato equivalente a 20 mg di cisatracurio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile / per infusione.

La soluzione chiara va da incolore a giallo pallido o giallo-verdastro con un pH di 3,0 – 3,8.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Cisatracurio Kabi è indicato per l’utilizzo durante le procedure chirurgiche e altre procedure negli adulti e bambini dall’età di un mese in su. Cisatracurio Kabi è indicato anche per l’utilizzo negli adulti che richiedono terapia intensiva. Cisatracurio Kabi può essere utilizzato come coadiuvante all’ anestesia generale o alla sedazione nell’unità di terapia intensiva (UTI) per rilassare la muscolatura scheletrica e facilitare l’intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Cisatracurio Kabi deve essere somministrato solo da un anestesista o altro medico che ha familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari o sotto la sua supervisione.

Devono essere disponibili attrezzature per l’intubazione tracheale e il mantenimento della ventilazione polmonare e un’adeguata ossigenazione arteriosa.

E’ raccomandato il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Cisatracurio Kabi per adattare il dosaggio alle esigenze individuali.

Posologia

- Uso mediante iniezione in bolo endovenoso

Dosaggio negli adulti

Intubazione endotracheale

La dose raccomandata del cisatracurio per l'intubazione negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. L'intubazione endotracheale può essere compiuta 120 secondi dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi a seguito dell'induzione dell'anestesia con propofol.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

Dosi più elevate ridurranno il tempo di insorgenza del blocco neuromuscolare.

La seguente tabella riassume i dati farmacodinamici medi quando cisatracurio è stato somministrato a dosi di 0,1–0,4 mg/kg (peso corporeo) a pazienti adulti sani durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam) o con propofol.

* T1 Risposta come singola contrazione o primo componente della serie di quattro del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.

L'anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare il tempo di efficacia clinica di una dose iniziale del cisatracurio fino al 15%.

Mantenimento

Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento del cisatracurio. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, fornisce circa 20 minuti aggiuntivi di blocco neuromuscolare clinicamente efficace. Dosi supplementari consecutive non determinano un accumulo dell'effetto del blocco neuromuscolare.

Recupero spontaneo

Quando si evidenzia il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose del cisatracurio somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o con propofol i tempi medi per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.

Reversibilità

Il blocco neuromuscolare a seguito di somministrazione del cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di un agente antagonista che comporti un recupero di T1 del 10%.

Dosaggio nei pazienti pediatrici

Intubazione endotracheale (pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età)

Come per gli adulti, la dose del cisatracurio raccomandata nell'intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5–10 secondi. L'intubazione endotracheale può essere condotta nei 120 secondi successivi alla somministrazione del cisatracurio.

La tabella sotto riportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose.

Cisatracurio non è stato studiato per l'intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici. Esistono dati limitati circa l'utilizzo del cisatracurio in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirurgici di una certa importanza o di lunga durata.

Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età, il cisatracurio ha una più breve durata clinica efficace e un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quelli osservati negli adulti sottoposti a simili condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni

Quando non è richiesto l'impiego del cisatracurio per l'intubazione: può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. Nella tabella sottostante vengono riportati i dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni:

La somministrazione del cisatracurio dopo quella del suxametonio non è stata studiata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5).

L'alotano può prolungare la durata clinicamente efficace di una dose del cisatracurio fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull'uso del cisatracurio in bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburi alogenati. Tuttavia tali agenti possono prolungare la durata di efficacia clinica di una dose del cisatracurio.

Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni)

Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento del cisatracurio. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti. Dosi supplementari consecutive del cisatracurio non determinano un accumulo dell'effetto del blocco neuromuscolare.

Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia, dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni, suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l'efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l'anestesia con oppioidi.

Recupero spontaneo

Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose del cisatracurio somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.

Reversibilità

Il blocco neuromuscolare prodotto dal cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% e del pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione dell’agente antagonista con un recupero medio di T1 del 13%.

– Uso mediante infusione endovenosa

Dosaggio negli adulti e bambini dai 2 ai 12 anni.

Il mantenimento del blocco neuromuscolare è ottenuto con l'infusione di Cisatracurio Kabi. Una velocità di infusione iniziale di 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T1 tra l'89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, una velocità di

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

infusione di 1–2 µg/kg/min (0,06–0,12 mg/kg/ora) deve essere idonea a mantenere il blocco in questo intervallo nella maggior parte dei pazienti.

Una riduzione della velocità di infusione fino al 40% può essere necessaria quando il cisatracurio è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5).

La velocità di infusione dipende dalla concentrazione del cisatracurio nella soluzione di infusione, dal grado desiderato di blocco neuromuscolare e dal peso del paziente. La tabella seguente fornisce delle linee guida per l’infusione di Cisatracurio Kabi non diluito.

Velocità di infusione di Cisatracurio Kabi

L'infusione continua del cisatracurio a velocità costante non è stata associata con l'incremento progressivo o la riduzione dell'effetto bloccante neuromuscolare.

Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, dopo la sospensione dell'infusione procede ad una velocità paragonabile a quella osservata dopo la somministrazione di una singola iniezione in bolo.

- Uso mediante iniezione in bolo endovenoso e/o mediante infusione endovenosa

Dosaggio negli adulti

Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Cisatracurio Kabi può essere somministrato mediante dose in bolo e/o infusione in pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva.

Una velocità iniziale di infusione di 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti in unità di terapia intensiva. Si può presentare un'ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 µg/kg/min [(intervallo da 0,5 a 10,2 µg/kg (peso corporeo)/min (da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora)].

Il tempo medio per il recupero completo spontaneo dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è stato di circa 50 minuti.

Il profilo del recupero dopo infusioni del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.

Dosaggio nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, si può presentare una insorgenza ritardata.

Dosaggio nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione renale normale ma si può presentare una insorgenza ritardata.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica all’ultimo stadio non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione epatica normale ma si può presentare una insorgenza leggermente più rapida.

Dosaggio nei pazienti con malattie cardiovascolari

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York Heart Association) sottoposti a un intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico (CABG), il cisatracurio, nelle dosi studiate [fino a 0,4 mg/kg (8×ED95) incluse], non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico. Tuttavia, esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia.

Dosaggio nei neonati (con meno di 1 mese di età)

L’impiego del cisatracurio nei neonati non è raccomandato in quanto non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Cisatracurio Kabi è per somministrazione endovenosa.

Cisatracurio Kabi non contiene conservanti ed è per un solo utilizzo.

Il medicinale deve essere controllato visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere usata solo se chiara e incolore o pressoché da incolore a giallo chiaro o giallo verdastro, praticamente priva di particelle e se il contenitore non è danneggiato. Se l’aspetto è cambiato o se il contenitore è danneggiato, il prodotto deve essere scartato.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6..

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al cisatracurio, all’atracurio o all’acido benzensolfonico.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Informazioni specifiche sul prodotto

Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha alcun effetto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Si deve usare cautela quando si somministra il cisatracurio a pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri agenti bloccanti neuromuscolari poichè è stato segnalato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra agenti bloccanti neuromuscolari.

Il cisatracurio non ha significative proprietà di blocco gangliare o vagale. Pertanto il cisatracurio non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l'intervento chirurgico.

Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari hanno presentato un notevole aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg è raccomandata in questi pazienti.

Gravi anomalie acido-base e/o degli elettroliti nel siero possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti agli agenti bloccanti neuromuscolari.

Non ci sono informazioni sull'utilizzo del cisatracurio in neonati di età inferiore ad un mese poiché esso non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi sui suini predisposti all'ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome.

Non sono stati effettuati studi con il cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28°C). La velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento chirurgico in queste condizioni può essere significativamente ridotta.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; comunque la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il cisatracurio è somministrato a questi pazienti.

Cisatracurio Kabi è ipotonico e non deve essere applicato nella linea di infusione di una trasfusione ematica.

Pazienti nei reparti di Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell'atracurio, è stata associata ad ipotensione transitoria e, in alcune specie, ad effetti eccitatori cerebrali. Nelle

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specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in UTI a seguito di infusione prolungata di atracurio.

In accordo con la ridotta velocità di infusione di cisatracurio richiesta, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle dopo infusione di atracurio.

Ci sono state rare segnalazioni di crisi convulsive in pazienti in unità di terapia intensiva che hanno ricevuto l’atracurio ed altri agenti.

Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia).

Una relazione causale con la laudanosina non è stata stabilita.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Molti farmaci hanno dimostrato di influenzare l'entità e/o la durata dell'azione degli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti, compresi i seguenti:

Effetto aumentato:

– con medicinali anestetici come l'alotano, l'enflurano e l'isoflurano (vedere paragrafo 4.2) e la ketamina,

– con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti,

– con altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, le polimixine, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina),

– con antiaritmici (inclusi il propranololo, i bloccanti del canale del calcio, la lidocaina, la procainamide, la chinidina),

– con diuretici (inclusi furosemide e possibilmente tiazidi, mannitolo e acetazolamide),

– con sali di magnesio e di litio,

– con agenti bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio).

Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o di fatto indurre una sindrome miastenica; può verificarsi un aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tali agenti comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può determinare un blocco complesso e prolungato che può essere difficile da antagonizzare con gli anticolineste­rasici.

Effetto ridotto

Un effetto ridotto è stato osservato dopo somministrazione cronica precedente di fenitoina o carbamazepina.

Il trattamento con anticolineste­rasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio il donepezil, può accorciare la durata e ridurre l'entità del blocco neuromuscolare con il cisatracurio.

Nessun effetto

La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente a dosi in bolo del cisatracurio o sulla velocità di infusione necessaria.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del cisatracurio in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Cisatracurio Kabi non deve essere somministrato a donne in gravidanza.

Allattamento

Non ci sono informazioni riguardanti l'escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano.

Non si può escludere il rischio per il lattante. A causa della breve emivita, non ci si aspetta un’influenza sul lattante se la madre ricomincia ad allattare dopo che gli effetti della sostanza sono terminati. Come precauzione l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi.

Fertilità

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

4.7

Cisatracurio Kabi come tutti gli altri anestetici può avere una grande influenza sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. I pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari dopo anestesia con il cisatracurio.

Il fattore temporale deve essere deciso individualmente dal medico.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nelle seguenti categorie:

Disturbi del sistema immunitario:

Molto rari: reazioni anafilattiche

Reazioni anafilattiche di vario grado di gravità sono state osservate dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente, reazioni anafilattiche gravi sono state segnalate nei pazienti che ricevono il cisatracurio in associazione con uno o più agenti anestetici.

Patologie cardiache:

Comuni: Bradicardia

Patologie vascolari:

Comuni: Ipotensione

Non comuni: Arrossamenti cutanei

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comuni: Broncospasmo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comuni: Eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto rare: Miopatia, debolezza muscolare

Sono stati segnalati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all'uso prolungato di miorilassanti in pazienti gravi ricoverati in Unità di Terapia Intensiva. La maggior parte dei pazienti venivano contemporaneamente trattati con corticosteroidi. Questi eventi sono stati segnalati raramente in associazione con il cisatracurio e non è stata stabilita una relazione causale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni

Si prevede che il principale segno del sovradosaggio con il cisatracurio sia rappresentato da una paralisi muscolare prolungata con le relative conseguenze.

Trattamento

È essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l'ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata. Sarà necessaria una sedazione completa, poiché il cisatracurio non altera lo stato

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

di coscienza. Il recupero può essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici non appena è evidente il recupero spontaneo.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, agenti ad azione periferica; altro composto d’ammonio quaternario Codice ATC: M03AC11

Il cisatracurio è un rilassante dei muscoli scheletrici di durata intermedia non depolarizzante benzilisochino­linico.

Studi clinici condotti nell’uomo indicano che il cisatracurio non è associato a rilascio di istamina dose-dipendente anche fino a dosi pari a 8 x ED95.

Meccanismo d’azione

Il cisatracurio si lega ai recettori colinergici della placca terminale motoria antagonizzando l'azione dell'acetilcolina e causando il blocco competitivo della trasmissione neuromuscolare. Questa azione è facilmente antagonizzata dagli agenti anticolinesterasici come la neostigmina o l'edrofonio.

La ED95 (la dose necessaria per produrre una riduzione del 95% nella risposta di contrazione dell'adduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio è stimata 0,05 mg per kg di peso corporeo durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam).

La ED95 del cisatracurio nei bambini durante l’anestesia con alotano è 0,04 mg/kg.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

Il cisatracurio viene degradato nel corpo in laudanosina e nel metabolita monoquaternario acrilato attraverso l’eliminazione di Hofmann (un processo chimico) che avviene a pH e temperatura fisiologici. Il metabolita monoquaternario acrilato viene idrolizzato da esterasi non specifiche plasmatiche e forma il metabolita alcool monoquaternario. L'eliminazione del cisatracurio è prevalentemente organo indipendente, ma fegato e reni sono i principali siti per la clearance dei suoi metaboliti. Questi metaboliti non possiedono attività bloccante neuromuscolare.

Farmacocinetica nei pazienti adulti

La farmacocinetica non compartimentale del cisatracurio è indipendente dalla dose nell’intervallo studiato (da 0,1 a 0,2 mg/kg ovvero da 2 a 4 volte l'ED95). Modelli di farmacocinetica confermano e estendono questi risultati fino a 0,4 mg/kg (8 volte l'ED95). I parametri farmacocinetici dopo dosi di 0,1 e 0,2 mg/kg del cisatracurio somministrate a pazienti chirurgici adulti sani sono riassunti nella tabella seguente:

Farmacocinetica nei pazienti anziani

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio tra pazienti anziani e pazienti giovani adulti. Anche il profilo del recupero è invariato.

Farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale/epatica

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio tra pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio o malattia epatica all’ultimo stadio e pazienti adulti sani. Anche il profilo del recupero è invariato.

Farmacocinetica durante le infusioni

La farmacocinetica del cisatracurio dopo infusione del cisatracurio è simile a quella dopo iniezione in bolo singolo. Il profilo del recupero dopo l'infusione del cisatracurio è indipendente dalla durata dell'infusione ed è simile a quello seguente l’iniezione in bolo singolo.

Farmacocinetica nei pazienti in Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La farmacocinetica del cisatracurio in pazienti in unità di terapia intensiva che ricevono infusioni prolungate è simile alla farmacocinetica in pazienti chirurgici adulti sani che ricevono infusioni o iniezioni in bolo singolo. Il profilo del recupero dopo le infusioni del cisatracurio in pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.

Le concentrazioni dei metaboliti sono più elevate in pazienti in unità di terapia intensiva con funzione renale e/o epatica anormale (vedere paragrafo 4.4). Questi metaboliti non contribuiscono al blocco neuromuscolare.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il cisatracurio non è risultato mutageno in un test in vitro di mutagenicità microbico condotto alla concentrazione fino a 5000 μg/piastra.

In uno studio citogenetico in vivo condotto sui ratti, non sono state riscontrate significative anomalie cromosomiche a dosi per via s.c. fino a 4 mg/kg.

Il cisatracurio è risultato mutageno in un saggio di mutagenicità in vitro su cellule di linfoma di topo, a concentrazioni di 40 µg/ml e superiori.

Una singola risposta mutagena positiva per una sostanza attiva utilizzata non frequentemente e/o per brevi periodi è di discutibile rilevanza clinica.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità. Gli studi di riproduzione condotti sui ratti non hanno rivelato alcun evento avverso del cisatracurio sullo sviluppo fetale.

Il risultato di uno studio sulla tolleranza locale intra-arteriosa nei conigli ha mostrato che l’iniezione del cisatracurio è ben tollerata e non sono stati riscontrati cambiamenti correlati al farmaco.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido benzensolfonico 1% (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Poiché il cisatracurio è stabile solo in soluzioni acide non deve essere miscelato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline, per esempio sodio tiopentone.

Non è compatibile con ketorolac, trometamolo o propofol emulsione iniettabile.

6.3 periodo di validità

Fiala chiusa: 2 anni

Periodo di validità dopo la prima apertura:

Il medicinale deve essere usato immediatamente dopo l’apertura della fiala.

Validità dopo diluizione:

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni dell’utilizzo sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore da 2°C a 8°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 – 8°C).

Non congelare.

Tenere le fiale nell’astuccio per proteggerle dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione e prima apertura del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni:

1 fiala X 2,5 ml

5 fiale X 2,5 ml

10 fiale X 2,5 ml 50 fiale X 2,5 ml 1 fiala X 5 ml

5 fiale X 5 ml

10 fiale X 5 ml

50 fiale X 5 ml

1 fiala X 10 ml

5 fiale X 10 ml

10 fiale X 10 ml

50 fiale X 10 ml

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Quando diluito a concentrazioni comprese tra 0,1 e 2 mg cisatracurio/ml, Cisatracurio Kabi è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 25°C in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e glucosio 50 mg/ml (5%) e in soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%).

Il Cisatracurio ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti farmaci perioperatori di uso comune, quando sono miscelati in condizioni che simulano la somministrazione di un’infusione endovenosa attraverso un dispositivo di iniezione ad „Y“: alfentanil cloridrato, droperidolo, fentanil citrato, midazolam cloridrato e sufentanil citrato. Quando vengono somministrati attraverso lo stesso ago o cannula altri agenti oltre al cisatracurio, è importante che ciascun farmaco venga eliminato facendo defluire un volume adeguato di fluido intravenoso idoneo, per esempio una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Via Camagre, 41

37063 Isola della Scala Verona

8. Numero (i) dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

9. Data di Prima Autorizzazione/Rin­novo dell’Autorizzazione

10. Data di Revisione del Testo

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

5. denominazione del medicinale

Cisatracurio Kabi 5 mg/ml soluzione iniettabile / per infusione

6. composizione qualitativa e quantitativa

Cisatracurio Kabi 5 mg/ml soluzione iniettabile / per infusione

1 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 6,7 mg di cisatracurio besilato equivalente a 5 mg di cisatracurio.

1 fiala da 30 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 201 mg di cisatracurio besilato equivalente a 150 mg di cisatracurio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

7. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile / per infusione.

Soluzione chiara da incolore a giallo pallido o giallo-verdastro con un pH di 3,0–3,8.

Osmolarità: 17 mOsmol/l

8. informazioni cliniche

8.1. indicazioni terapeutiche

Cisatracurio Kabi è indicato per l’utilizzo durante le procedure chirurgiche e altre procedure negli adulti e bambini dall’età di un mese in su. Cisatracurio Kabi è indicato anche per l’utilizzo negli adulti che richiedono terapia intensiva. Cisatracurio Kabi può essere utilizzato come coadiuvante all’anestesia generale o alla sedazione nell’unità di terapia intensiva (UTI) per rilassare la muscolatura scheletrica e facilitare l’intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica.

8.2. posologia e modo di somministrazione

Cisatracurio Kabi deve essere somministrato solo da un anestesista o altro medico che ha familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari o sotto la sua supervisione.

Devono essere disponibili attrezzature per l’intubazione tracheale e il mantenimento della ventilazione polmonare e un’adeguata ossigenazione arteriosa. E’ raccomandato il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Cisatracurio Kabi per adattare il dosaggio alle esigenze individuali.

Posologia

- Uso mediante iniezione in bolo endovenoso

Dosaggio negli adulti

Intubazione endotracheale

La dose raccomandata di cisatracurio per l'intubazione negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. L'intubazione endotracheale può essere compiuta 120 secondi dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi a seguito dell'induzione dell'anestesia con propofol.

Dosi più elevate ridurranno il tempo di insorgenza del blocco neuromuscolare.

La seguente tabella riassume i dati farmacodinamici medi quando cisatracurio è stato somministrato a dosi di 0,1–0,4 mg/kg (peso corporeo) a pazienti adulti sani durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam) o con propofol.

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* T1 Risposta come singola contrazione o primo componente della serie di quattro del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.

L'anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare il tempo di efficacia clinica di una dose iniziale di cisatracurio fino al 15%.

Mantenimento

Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di cisatracurio. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, fornisce circa 20 minuti aggiuntivi di blocco neuromuscolare clinicamente efficace. Dosi supplementari consecutive non determinano un accumulo dell'effetto del blocco neuromuscolare.

Recupero spontaneo

Quando si evidenzia il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose di cisatracurio somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o con propofol i tempi medi per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.

Reversibilità

Il blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione di cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di un agente antagonista che comporti un recupero di T1 del 10%.

Dosaggio nei pazienti pediatrici

Intubazione endotracheale (pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età)

Come per gli adulti, la dose di cisatracurio raccomandata nell'intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5–10 secondi. L'intubazione endotracheale può essere condotta nei 120 secondi successivi alla somministrazione di cisatracurio.

La tabella sotto riportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose.

Cisatracurio non è stato studiato per l'intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici. Esistono dati limitati circa l'utilizzo di cisatracurio in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirurgici di una certa importanza o di lunga durata.

Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età il cisatracurio ha una più breve durata clinica efficace e un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quelli osservati negli adulti sottoposti a simili condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni

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Quando non è richiesto l'impiego di cisatracurio per l'intubazione può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. Nella tabella sottostante vengono riportati i dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni:

La somministrazione del cisatracurio dopo quella del suxametonio non è stata studiata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5).

L'alotano può prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di cisatracurio fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull'uso del cisatracurio in bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburi alogenati. Tuttavia tali agenti possono prolungare la durata di efficacia clinica di una dose di cisatracurio.

Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni)

Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di cisatracurio. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti. Dosi supplementari consecutive di cisatracurio non determinano un accumulo dell'effetto del blocco neuromuscolare.

Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l'efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l'anestesia con oppioidi.

Recupero spontaneo

Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose di cisatracurio somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.

Reversibilità

Il blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% e del pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione dell’agente antagonista con un recupero medio di T1 del 13%.

- Uso mediante infusione endovenosa

Dosaggio negli adulti e bambini dai 2 ai 12 anni.

Il mantenimento del blocco neuromuscolare è ottenuto con l'infusione di Cisatracurio Kabi. Una velocità di infusione iniziale di 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T 1 tra l'89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, una velocità di infusione di 1–2 µg/kg/min (0,06–0,12 mg/kg/ora) deve essere idonea a mantenere il blocco in questo intervallo nella maggior parte dei pazienti.

Una riduzione della velocità di infusione fino al 40% può essere necessaria quando il cisatracurio è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5).

La velocità di infusione dipende dalla concentrazione di cisatracurio nella soluzione di infusione, dal grado desiderato di blocco neuromuscolare e dal peso del paziente. La tabella seguente fornisce delle linee guida per l’infusione di Cisatracurio Kabi non diluito.

Velocità di infusione di Cisatracurio Kabi 5mg/ml*:

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* E’ disponibile Cisatracurio Kabi nel dosaggio 2mg/ml e può essere usato nei pazienti con peso corporeo inferiore.

L'infusione continua di cisatracurio a velocità costante non è stata associata con l'incremento progressivo o la riduzione dell'effetto bloccante neuromuscolare.

Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare dopo la sospensione dell'infusione procede ad una velocità paragonabile a quella osservata dopo la somministrazione di una singola iniezione in bolo.

- Uso mediante iniezione in bolo endovenoso e/o mediante infusione endovenosa

Dosaggio negli adulti

Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Cisatracurio Kabi può essere somministrato mediante dose in bolo e/o infusione in pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva.

Una velocità iniziale di infusione di 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti in unità di terapia intensiva. Si può presentare un'ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 µg/kg/min [(intervallo da 0,5 a 10,2 µg/kg (peso corporeo)/min (da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora)].

Il tempo medio per il recupero completo spontaneo dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è stato di circa 50 minuti.

Velocità di infusione di Cisatracurio Kabi 5mg/ml non diluito:

Il profilo del recupero dopo infusioni del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.

Categorie speciali di pazienti

Dosaggio nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, si può presentare un effetto ritardato.

Dosaggio nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione renale normale ma si può presentare un effetto ritardato.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica all’ultimo stadio non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione epatica normale ma si può presentare un effetto leggermente più rapido.

Dosaggio nei pazienti con malattie cardiovascolari

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Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York Heart Association) sottoposti a un intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico (CABG), il cisatracurio, nelle dosi studiate [fino a 0,4 mg/kg (8×ED95) incluse], non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico. Tuttavia esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia.

Popolazione pediatrica

Dosaggio nei neonati (con meno di 1 mese di età)

L’impiego del cisatracurio nei neonati non è raccomandato in quanto l’uso in questa popolazione di pazienti non è stato studiato.

Modo di somministrazione

Cisatracurio Kabi è per uso endovenoso.

Cisatracurio Kabi non contiene conservanti ed è per un solo utilizzo come dose singola.

Il prodotto deve essere controllato visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere usata solo se chiara e incolore o pressoché da incolore a giallo chiaro o giallo verdastro, praticamente priva di particelle e se il contenitore non è danneggiato. Se l’aspetto è cambiato o se il contenitore è danneggiato, il prodotto deve essere scartato.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3. controin­dicazioni

Ipersensibilità al cisatracurio, all’atracurio o all’acido benzensolfonico.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Informazioni specifiche sul prodotto

Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha alcun effetto noto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Si deve usare cautela quando si somministra il cisatracurio a pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri agenti bloccanti neuromuscolari poichè è stato segnalato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra agenti bloccanti neuromuscolari.

Il cisatracurio non ha significative proprietà di blocco gangliare o vagale. Pertanto il cisatracurio non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l'intervento chirurgico.

Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari hanno presentato un notevole aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg è raccomandata in questi pazienti.

Gravi anomalie acido-base e/o degli elettroliti nel siero possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti agli agenti bloccanti neuromuscolari.

Non ci sono informazioni sull'utilizzo del cisatracurio in neonati di età inferiore ad un mese poiché esso non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi sui suini predisposti all'ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome.

Non sono stati effettuati studi con il cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28°C). La velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento chirurgico in queste condizioni può essere significativamente ridotta.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; tuttavia la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il cisatracurio è somministrato a questi pazienti. Cisatracurio Kabi è ipotonico e non deve essere applicato nella linea di infusione di una trasfusione ematica.

Pazienti in Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell'atracurio, è stata associata ad ipotensione transitoria e, in alcune specie, ad effetti eccitatori cerebrali. Nelle

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specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in UTI a seguito di infusione prolungata di atracurio.

In accordo con la ridotta velocità di infusione di cisatracurio richiesta, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle dopo infusione di atracurio.

Ci sono state rare segnalazioni di crisi convulsive in pazienti in unità di terapia intensiva che hanno ricevuto l’atracurio ed altri agenti.

Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia).

Una relazione causale con la laudanosina non è stata stabilita.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Molti farmaci hanno dimostrato di influenzare l'entità e/o la durata dell'azione degli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti, compresi i seguenti:

Effetto aumentato:

– con medicinali anestetici come l'alotano, l'enflurano e l'isoflurano (vedere paragrafo 4.2) e la ketamina,

– con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti,

– con altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, le polimixine, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina),

– con antiaritmici (inclusi il propranololo, i bloccanti del canale del calcio, la lidocaina, la procainamide, la chinidina),

– con diuretici (inclusi furosemide e probabilmente tiazidi, mannitolo e acetazolamide),

– con sali di magnesio e di litio,

– con agenti bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio).

Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o di fatto indurre una sindrome miastenica; può verificarsi un aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tali agenti comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può determinare un blocco complesso e prolungato che può essere difficile da antagonizzare con gli anticolineste­rasici.

Effetto ridotto:

Un effetto ridotto è stato osservato dopo somministrazione cronica precedente di fenitoina o carbamazepina.

Il trattamento con anticolineste­rasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio il donepezil, può accorciare la durata e ridurre l'entità del blocco neuromuscolare con il cisatracurio.

Nessun effetto:

La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente a dosi in bolo del cisatracurio o sulla velocità di infusione necessaria.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del cisatracurio in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Cisatracurio Kabi non deve essere somministrato a donne in gravidanza.

Allattamento

Non ci sono informazioni riguardanti l'escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano.

Non si può escludere il rischio per il lattante. A causa della breve emivita, non ci si aspetta un’influenza sul lattante se la madre ricomincia ad allattare dopo che gli effetti della sostanza sono terminati. Come precauzione l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi.

Fertilità

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Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Cisatracurio Kabi come tutti gli altri anestetici può avere una grande influenza sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. I pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari dopo anestesia con il cisatracurio.

Il fattore temporale deve essere deciso individualmente dal medico.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nelle seguenti categorie:

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, agenti ad azione periferica; altro composto d’ammonio quaternario Codice ATC: M03AC11

Il cisatracurio è un rilassante dei muscoli scheletrici di durata intermedia non depolarizzante benzilisochino­linico.

Studi clinici condotti nell’uomo indicano che il cisatracurio non è associato a rilascio di istamina dose-dipendente anche fino a dosi pari a 8 x ED95.

Meccanismo d’azione

Il cisatracurio si lega ai recettori colinergici della placca motoria terminale antagonizzando l'azione dell'acetilcolina e causando il blocco competitivo della trasmissione neuromuscolare. Questa azione è facilmente antagonizzata dagli agenti anticolinesterasici come la neostigmina o l'edrofonio.

La ED95 (la dose necessaria per produrre una riduzione del 95% nella risposta di contrazione dell'adduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio stimata è 0,05 mg per kg di peso corporeo durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam).

La ED95 del cisatracurio nei bambini durante l’anestesia con alotano è 0,04 mg/kg.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

Il cisatracurio viene degradato nel corpo in laudanosina e nel metabolita monoquaternario acrilato attraverso l’eliminazione di Hofmann (un processo chimico) che avviene a pH e temperatura fisiologici. Il metabolita monoquaternario acrilato viene idrolizzato da esterasi non specifiche plasmatiche e forma il metabolita alcool monoquaternario. L'eliminazione del cisatracurio è prevalentemente organo indipendente, ma fegato e reni sono i principali siti per la clearance dei suoi metaboliti. Questi metaboliti non possiedono attività bloccante neuromuscolare.

Farmacocinetica nei pazienti adulti

La farmacocinetica non compartimentale del cisatracurio è indipendente dalla dose nell’intervallo studiato (da 0,1 a 0,2 mg/kg ovvero da 2 a 4 volte l'ED95). Modelli di farmacocinetica confermano e estendono questi risultati fino a 0,4 mg/kg (8 volte l'ED95). I parametri farmacocinetici dopo dosi di 0,1 e 0,2 mg/kg del cisatracurio somministrate a pazienti chirurgici adulti sani sono riassunti nella tabella seguente:

Farmacocinetica nei pazienti anziani

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio in pazienti anziani e pazienti giovani adulti. Anche il profilo di recupero è invariato.

Farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale/epatica

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio in pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio o con malattia epatica all’ultimo stadio e pazienti adulti sani. Anche il profilo di recupero è invariato.

Farmacocinetica durante le infusioni

La farmacocinetica del cisatracurio dopo infusione del cisatracurio è simile a quella dopo iniezione in bolo singolo. Il profilo di recupero dopo l'infusione del cisatracurio è indipendente dalla durata dell'infusione ed è simile a quello seguente l’iniezione in bolo singolo.

Farmacocinetica nei pazienti in Unità di Terapia Intensiva (UTI)

La farmacocinetica del cisatracurio in pazienti in unità di terapia intensiva che ricevono infusioni prolungate è simile alla farmacocinetica in pazienti chirurgici adulti sani che ricevono infusioni o iniezioni in bolo singolo. Il profilo di recupero dopo le infusioni del cisatracurio in pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.

Le concentrazioni dei metaboliti sono più elevate in pazienti in unità di terapia intensiva con funzione renale e/o epatica anormale (vedere paragrafo 4.4). Questi metaboliti non contribuiscono al blocco neuromuscolare.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il cisatracurio non è risultato mutageno in un test in vitro di mutagenicità microbico condotto alla concentrazione fino a 5000 μg/piastra.

In uno studio citogenetico in vivo condotto sui ratti non sono state riscontrate significative anomalie cromosomiche a dosi fino a 4 mg/kg per via s.c..

Il cisatracurio è risultato mutageno in un saggio di mutagenicità in vitro su cellule di linfoma di topo a concentrazioni di 40 µg/ml e superiori.

Una singola risposta mutagena positiva per una sostanza attiva utilizzata non frequentemente e/o per brevi periodi è di discutibile rilevanza clinica.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità. Gli studi di riproduzione condotti sui ratti non hanno rivelato alcun evento avverso del cisatracurio sullo sviluppo fetale.

Il risultato di uno studio sulla tolleranza locale intra-arteriosa nei conigli ha mostrato che l’iniezione del cisatracurio è ben tollerata e non sono stati riscontrati cambiamenti correlati al farmaco.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido benzensolfonico 1% (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Poiché il cisatracurio è stabile solo in soluzioni acide non deve essere miscelato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline, per esempio sodio tiopentone.

Non è compatibile con ketorolac, trometamolo o propofol emulsione iniettabile.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso: 2 anni

Periodo di validità dopo la prima apertura:

Il medicinale deve essere usato immediatamente dopo l’apertura del flaconcino.

Validità dopo diluizione:

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore da 2°C a 8°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Tenere i flaconcini nell’astuccio per proteggerli dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione e prima apertura del medicinale vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore di tipo I da 30 ml chiuso con tappo in gomma alobutilica di tipo I e con chiusura in alluminio o con strappo in alluminio o con coperchio di plastica.

Confezioni:

1 flaconcino

5 flaconcini

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Quando diluito a concentrazioni comprese tra 0,1 e 2 mg cisatracurio/ml, Cisatracurio Kabi è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 25°C in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e glucosio 50 mg/ml (5%) e in soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%).

Il Cisatracurio ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti farmaci perioperatori di uso comune, quando sono miscelati in condizioni che simulano la somministrazione di un’infusione endovenosa attraverso un dispositivo di iniezione ad „Y“: alfentanil cloridrato, droperidolo, fentanil citrato, midazolam cloridrato e sufentanil citrato. Quando vengono somministrati attraverso lo stesso ago o cannula usati per il cisatracurio altri agenti, è importante che ciascun farmaco venga eliminato facendo defluire un volume adeguato di fluido intravenoso idoneo, per esempio una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Via Camagre, 41

37063 Isola della Scala Verona

8. Numero (i) dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

039892132 – „5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE“ 1 FLACONCINO IN VETRO DA 30 ML

039892144 – „5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE“ 5 FLACONCINI IN VETRO DA 30 ML

9. Data di Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

10. Data di Revisione del Testo

Documento reso disponibile da AIFA il 28/03/2017

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

5. denominazione del medicinale

Cisatracurio Kabi 5 mg/ml soluzione iniettabile / per infusione

6. composizione qualitativa e quantitativa

Cisatracurio Kabi 5 mg/ml soluzione iniettabile / per infusione

1 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 6,7 mg di cisatracurio besilato equivalente a 5 mg di cisatracurio.

1 fiala da 30 ml di soluzione iniettabile / per infusione contiene 201 mg di cisatracurio besilato equivalente a 150 mg di cisatracurio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

7. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile / per infusione.

Soluzione chiara da incolore a giallo pallido o giallo-verdastro con un pH di 3,0–3,8.

Osmolarità: 17 mOsmol/l

8. informazioni cliniche

8.1. indicazioni terapeutiche

Cisatracurio Kabi è indicato per l’utilizzo durante le procedure chirurgiche e altre procedure negli adulti e bambini dall’età di un mese in su. Cisatracurio Kabi è indicato anche per l’utilizzo negli adulti che richiedono terapia intensiva. Cisatracurio Kabi può essere utilizzato come coadiuvante all’anestesia generale o alla sedazione nell’unità di terapia intensiva (UTI) per rilassare la muscolatura scheletrica e facilitare l’intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica.

8.2. posologia e modo di somministrazione

Cisatracurio Kabi deve essere somministrato solo da un anestesista o altro medico che ha familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari o sotto la sua supervisione.

Devono essere disponibili attrezzature per l’intubazione tracheale e il mantenimento della ventilazione polmonare e un’adeguata ossigenazione arteriosa. E’ raccomandato il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Cisatracurio Kabi per adattare il dosaggio alle esigenze individuali.

Posologia

- Uso mediante iniezione in bolo endovenoso

Dosaggio negli adulti

Intubazione endotracheale

La dose raccomandata di cisatracurio per l'intubazione negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. L'intubazione endotracheale può essere compiuta 120 secondi dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi a seguito dell'induzione dell'anestesia con propofol.

Dosi più elevate ridurranno il tempo di insorgenza del blocco neuromuscolare.

La seguente tabella riassume i dati farmacodinamici medi quando cisatracurio è stato somministrato a dosi di 0,1–0,4 mg/kg (peso corporeo) a pazienti adulti sani durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam) o con propofol.

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* T1 Risposta come singola contrazione o primo componente della serie di quattro del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.

L'anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare il tempo di efficacia clinica di una dose iniziale di cisatracurio fino al 15%.

Mantenimento

Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di cisatracurio. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, fornisce circa 20 minuti aggiuntivi di blocco neuromuscolare clinicamente efficace. Dosi supplementari consecutive non determinano un accumulo dell'effetto del blocco neuromuscolare.

Recupero spontaneo

Quando si evidenzia il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose di cisatracurio somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o con propofol i tempi medi per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.

Reversibilità

Il blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione di cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di un agente antagonista che comporti un recupero di T1 del 10%.

Dosaggio nei pazienti pediatrici

Intubazione endotracheale (pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età)

Come per gli adulti, la dose di cisatracurio raccomandata nell'intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5–10 secondi. L'intubazione endotracheale può essere condotta nei 120 secondi successivi alla somministrazione di cisatracurio.

La tabella sotto riportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose.

Cisatracurio non è stato studiato per l'intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici. Esistono dati limitati circa l'utilizzo di cisatracurio in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirurgici di una certa importanza o di lunga durata.

Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età il cisatracurio ha una più breve durata clinica efficace e un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quelli osservati negli adulti sottoposti a simili condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni

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Quando non è richiesto l'impiego di cisatracurio per l'intubazione può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. Nella tabella sottostante vengono riportati i dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni:

La somministrazione del cisatracurio dopo quella del suxametonio non è stata studiata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5).

L'alotano può prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di cisatracurio fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull'uso del cisatracurio in bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburi alogenati. Tuttavia tali agenti possono prolungare la durata di efficacia clinica di una dose di cisatracurio.

Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni)

Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di cisatracurio. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti. Dosi supplementari consecutive di cisatracurio non determinano un accumulo dell'effetto del blocco neuromuscolare.

Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l'efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l'anestesia con oppioidi.

Recupero spontaneo

Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, il tempo necessario sino al completo recupero è indipendente dalla dose di cisatracurio somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.

Reversibilità

Il blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione cisatracurio è facilmente reversibile con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% e del pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione dell’agente antagonista con un recupero medio di T1 del 13%.

- Uso mediante infusione endovenosa

Dosaggio negli adulti e bambini dai 2 ai 12 anni.

Il mantenimento del blocco neuromuscolare è ottenuto con l'infusione di Cisatracurio Kabi. Una velocità di infusione iniziale di 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T 1 tra l'89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, una velocità di infusione di 1–2 µg/kg/min (0,06–0,12 mg/kg/ora) deve essere idonea a mantenere il blocco in questo intervallo nella maggior parte dei pazienti.

Una riduzione della velocità di infusione fino al 40% può essere necessaria quando il cisatracurio è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5).

La velocità di infusione dipende dalla concentrazione di cisatracurio nella soluzione di infusione, dal grado desiderato di blocco neuromuscolare e dal peso del paziente. La tabella seguente fornisce delle linee guida per l’infusione di Cisatracurio Kabi non diluito.

Velocità di infusione di Cisatracurio Kabi 5mg/ml*:

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* E’ disponibile Cisatracurio Kabi nel dosaggio 2mg/ml e può essere usato nei pazienti con peso corporeo inferiore.

L'infusione continua di cisatracurio a velocità costante non è stata associata con l'incremento progressivo o la riduzione dell'effetto bloccante neuromuscolare.

Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare dopo la sospensione dell'infusione procede ad una velocità paragonabile a quella osservata dopo la somministrazione di una singola iniezione in bolo.

- Uso mediante iniezione in bolo endovenoso e/o mediante infusione endovenosa

Dosaggio negli adulti

Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Cisatracurio Kabi può essere somministrato mediante dose in bolo e/o infusione in pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva.

Una velocità iniziale di infusione di 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti in unità di terapia intensiva. Si può presentare un'ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 µg/kg/min [(intervallo da 0,5 a 10,2 µg/kg (peso corporeo)/min (da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora)].

Il tempo medio per il recupero completo spontaneo dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è stato di circa 50 minuti.

Velocità di infusione di Cisatracurio Kabi 5mg/ml non diluito:

Il profilo del recupero dopo infusioni del cisatracurio nei pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.

Dosaggio nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, si può presentare un effetto ritardato.

Dosaggio nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione renale normale ma si può presentare un effetto ritardato.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica all’ultimo stadio non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti è stato osservato un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzione epatica normale ma si può presentare un effetto leggermente più rapido.

Dosaggio nei pazienti con malattie cardiovascolari

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Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York Heart Association) sottoposti a un intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico (CABG), il cisatracurio, nelle dosi studiate [fino a 0,4 mg/kg (8×ED95) incluse], non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico. Tuttavia esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia.

Popolazione pediatrica

Dosaggio nei neonati (con meno di 1 mese di età)

L’impiego del cisatracurio nei neonati non è raccomandato in quanto l’uso in questa popolazione di pazienti non è stato studiato.

Cisatracurio Kabi è per uso endovenoso.

Cisatracurio Kabi non contiene conservanti ed è per un solo utilizzo come dose singola.

Il prodotto deve essere controllato visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere usata solo se chiara e incolore o pressoché da incolore a giallo chiaro o giallo verdastro, praticamente priva di particelle e se il contenitore non è danneggiato. Se l’aspetto è cambiato o se il contenitore è danneggiato, il prodotto deve essere scartato.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al cisatracurio, all’atracurio o all’acido benzensolfonico.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Informazioni specifiche sul prodotto

Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha alcun effetto noto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Si deve usare cautela quando si somministra il cisatracurio a pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri agenti bloccanti neuromuscolari poichè è stato segnalato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra agenti bloccanti neuromuscolari.

Il cisatracurio non ha significative proprietà di blocco gangliare o vagale. Pertanto il cisatracurio non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l'intervento chirurgico.

Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari hanno presentato un notevole aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg è raccomandata in questi pazienti.

Gravi anomalie acido-base e/o degli elettroliti nel siero possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti agli agenti bloccanti neuromuscolari.

Non ci sono informazioni sull'utilizzo del cisatracurio in neonati di età inferiore ad un mese poiché esso non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi sui suini predisposti all'ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome.

Non sono stati effettuati studi con il cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28°C). La velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento chirurgico in queste condizioni può essere significativamente ridotta.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; tuttavia la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il cisatracurio è somministrato a questi pazienti. Cisatracurio Kabi è ipotonico e non deve essere applicato nella linea di infusione di una trasfusione ematica.

Pazienti in Unità di Terapia Intensiva (UTI)

Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell'atracurio, è stata associata ad ipotensione transitoria e, in alcune specie, ad effetti eccitatori cerebrali. Nelle

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specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in UTI a seguito di infusione prolungata di atracurio.

In accordo con la ridotta velocità di infusione di cisatracurio richiesta, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle dopo infusione di atracurio.

Ci sono state rare segnalazioni di crisi convulsive in pazienti in unità di terapia intensiva che hanno ricevuto l’atracurio ed altri agenti.

Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia).

Una relazione causale con la laudanosina non è stata stabilita.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Molti farmaci hanno dimostrato di influenzare l'entità e/o la durata dell'azione degli agenti bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti, compresi i seguenti:

Effetto aumentato:

– con medicinali anestetici come l'alotano, l'enflurano e l'isoflurano (vedere paragrafo 4.2) e la ketamina,

– con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti,

– con altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, le polimixine, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina),

– con antiaritmici (inclusi il propranololo, i bloccanti del canale del calcio, la lidocaina, la procainamide, la chinidina),

– con diuretici (inclusi furosemide e probabilmente tiazidi, mannitolo e acetazolamide),

– con sali di magnesio e di litio,

– con agenti bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio).

Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o di fatto indurre una sindrome miastenica; può verificarsi un aumento della sensibilità agli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tali agenti comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può determinare un blocco complesso e prolungato che può essere difficile da antagonizzare con gli anticolineste­rasici.

Effetto ridotto:

Un effetto ridotto è stato osservato dopo somministrazione cronica precedente di fenitoina o carbamazepina.

Il trattamento con anticolineste­rasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio il donepezil, può accorciare la durata e ridurre l'entità del blocco neuromuscolare con il cisatracurio.

Nessun effetto:

La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente a dosi in bolo del cisatracurio o sulla velocità di infusione necessaria.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del cisatracurio in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Cisatracurio Kabi non deve essere somministrato a donne in gravidanza.

Allattamento

Non ci sono informazioni riguardanti l'escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano.

Non si può escludere il rischio per il lattante. A causa della breve emivita, non ci si aspetta un’influenza sul lattante se la madre ricomincia ad allattare dopo che gli effetti della sostanza sono terminati. Come precauzione l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cisatracurio Kabi.

Fertilità

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Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Cisatracurio Kabi come tutti gli altri anestetici può avere una grande influenza sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. I pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari dopo anestesia con il cisatracurio.

Il fattore temporale deve essere deciso individualmente dal medico.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nelle seguenti categorie:

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, agenti ad azione periferica; altro composto d’ammonio quaternario Codice ATC: M03AC11

Il cisatracurio è un rilassante dei muscoli scheletrici di durata intermedia non depolarizzante benzilisochino­linico.

Studi clinici condotti nell’uomo indicano che il cisatracurio non è associato a rilascio di istamina dose-dipendente anche fino a dosi pari a 8 x ED95.

Meccanismo d’azione

Il cisatracurio si lega ai recettori colinergici della placca motoria terminale antagonizzando l'azione dell'acetilcolina e causando il blocco competitivo della trasmissione neuromuscolare. Questa azione è facilmente antagonizzata dagli agenti anticolinesterasici come la neostigmina o l'edrofonio.

La ED95 (la dose necessaria per produrre una riduzione del 95% nella risposta di contrazione dell'adduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio stimata è 0,05 mg per kg di peso corporeo durante l’anestesia con oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam).

La ED95 del cisatracurio nei bambini durante l’anestesia con alotano è 0,04 mg/kg.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

Il cisatracurio viene degradato nel corpo in laudanosina e nel metabolita monoquaternario acrilato attraverso l’eliminazione di Hofmann (un processo chimico) che avviene a pH e temperatura fisiologici. Il metabolita monoquaternario acrilato viene idrolizzato da esterasi non specifiche plasmatiche e forma il metabolita alcool monoquaternario. L'eliminazione del cisatracurio è prevalentemente organo indipendente, ma fegato e reni sono i principali siti per la clearance dei suoi metaboliti. Questi metaboliti non possiedono attività bloccante neuromuscolare.

Farmacocinetica nei pazienti adulti

La farmacocinetica non compartimentale del cisatracurio è indipendente dalla dose nell’intervallo studiato (da 0,1 a 0,2 mg/kg ovvero da 2 a 4 volte l'ED95). Modelli di farmacocinetica confermano e estendono questi risultati fino a 0,4 mg/kg (8 volte l'ED95). I parametri farmacocinetici dopo dosi di 0,1 e 0,2 mg/kg del cisatracurio somministrate a pazienti chirurgici adulti sani sono riassunti nella tabella seguente:

Farmacocinetica nei pazienti anziani

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio in pazienti anziani e pazienti giovani adulti. Anche il profilo di recupero è invariato.

Farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale/epatica

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio in pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio o con malattia epatica all’ultimo stadio e pazienti adulti sani. Anche il profilo di recupero è invariato.

Farmacocinetica durante le infusioni

La farmacocinetica del cisatracurio dopo infusione del cisatracurio è simile a quella dopo iniezione in bolo singolo. Il profilo di recupero dopo l'infusione del cisatracurio è indipendente dalla durata dell'infusione ed è simile a quello seguente l’iniezione in bolo singolo.

Farmacocinetica nei pazienti in Unità di Terapia Intensiva (UTI)

La farmacocinetica del cisatracurio in pazienti in unità di terapia intensiva che ricevono infusioni prolungate è simile alla farmacocinetica in pazienti chirurgici adulti sani che ricevono infusioni o iniezioni in bolo singolo. Il profilo di recupero dopo le infusioni del cisatracurio in pazienti in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.

Le concentrazioni dei metaboliti sono più elevate in pazienti in unità di terapia intensiva con funzione renale e/o epatica anormale (vedere paragrafo 4.4). Questi metaboliti non contribuiscono al blocco neuromuscolare.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il cisatracurio non è risultato mutageno in un test in vitro di mutagenicità microbico condotto alla concentrazione fino a 5000 μg/piastra.

In uno studio citogenetico in vivo condotto sui ratti non sono state riscontrate significative anomalie cromosomiche a dosi fino a 4 mg/kg per via s.c..

Il cisatracurio è risultato mutageno in un saggio di mutagenicità in vitro su cellule di linfoma di topo a concentrazioni di 40 µg/ml e superiori.

Una singola risposta mutagena positiva per una sostanza attiva utilizzata non frequentemente e/o per brevi periodi è di discutibile rilevanza clinica.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità. Gli studi di riproduzione condotti sui ratti non hanno rivelato alcun evento avverso del cisatracurio sullo sviluppo fetale.

Il risultato di uno studio sulla tolleranza locale intra-arteriosa nei conigli ha mostrato che l’iniezione del cisatracurio è ben tollerata e non sono stati riscontrati cambiamenti correlati al farmaco.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido benzensolfonico 1% (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Poiché il cisatracurio è stabile solo in soluzioni acide non deve essere miscelato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline, per esempio sodio tiopentone.

Non è compatibile con ketorolac, trometamolo o propofol emulsione iniettabile.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso: 2 anni

Periodo di validità dopo la prima apertura:

Il medicinale deve essere usato immediatamente dopo l’apertura del flaconcino.

Validità dopo diluizione:

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore da 2°C a 8°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Tenere i flaconcini nell’astuccio per proteggerli dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione e prima apertura del medicinale vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore di tipo I da 30 ml chiuso con tappo in gomma alobutilica di tipo I e con chiusura in alluminio o con strappo in alluminio o con coperchio di plastica.

Confezioni:

1 flaconcino

5 flaconcini

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Quando diluito a concentrazioni comprese tra 0,1 e 2 mg cisatracurio/ml, Cisatracurio Kabi è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 25°C in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e glucosio 50 mg/ml (5%) e in soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%).

Il Cisatracurio ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti farmaci perioperatori di uso comune, quando sono miscelati in condizioni che simulano la somministrazione di un’infusione endovenosa attraverso un dispositivo di iniezione ad „Y“: alfentanil cloridrato, droperidolo, fentanil citrato, midazolam cloridrato e sufentanil citrato. Quando vengono somministrati attraverso lo stesso ago o cannula usati per il cisatracurio altri agenti, è importante che ciascun farmaco venga eliminato facendo defluire un volume adeguato di fluido intravenoso idoneo, per esempio una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Via Camagre, 41

37063 Isola della Scala Verona

8. Numero (i) dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

9. Data di Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione