CINACALCET ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Cinacalcet Accord 30 mg compresse rivestite con film

Cinacalcet Accord 60 mg compresse rivestite con film.

Cinacalcet Accord 90 mg compresse rivestite con film.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa rivestita con film contiene 67,2 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contie ne 134,3 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 202,0 mg di lattosio monoidrato.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore verde chiaro, ovale, biconvessa di 9,6–10 mm di lunghezza con inciso ‘C’ su un lato e ‘30’ sull’altro lato.

Compressa rivestita con film di colore verde chiaro, ovale, biconvessa di 12,312,7 mm di l unghezza con inciso ‘C’ su un lato e ‘60’ sull’altro lato.

Compressa rivestita con film di colore verde chiaro, ovale, biconvessa di 14,05 14,45 mm di lunghezza con inciso ‘C’ su un lato e ‘90’ sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’iperpara­tiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da malattia renale in stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.

Cinacalcet Accord può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti con:

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4.2 posologia e modo di somministrazioneiperparatiroidismo secondario:

Adulti e anziani (> 65 anni)

La dose iniziale raccomandata per gli adulti è di 30 mg una volta al giorno. La dose di Cinacalcet Accord deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane fino a una dose massima giornaliera di 180 mg, al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) nel saggio del paratormone intatto (iPTH). La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cinacalcet Accord. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet Accord, o dopo una modifica della dose, il PTH deve essere misurato entro 1–4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all’incirca ogni 1–3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Cinacalcet Accord non altera il rapporto tra iPTH e biPTH.

Durante l’aumento graduale della dose i livelli di calcio sierici devono essere misurati frequentemente, e comunque entro una settimana dall’inizio del trattamento con Cinacalcet Accord, o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalità, si dovranno prendere appropriate misure, inclusa la modifica della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Cinacalcet Accord non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 4.4).

Passaggio da etelcalcetide a Cinacalcet Accord

Non sono stati studiati nei pazienti il passaggio da etelcalcetide a Cinacalcet Accord e il periodo di wash-out

appropriato. Nei pazienti che hanno interrotto etelcalcetide, Cinacalcet Accord non deve essere iniziato prima del completamento di almeno tre sessioni di emodialisi successive, momento in cui deve essere misurato il calcio sierico.

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Assicurarsi che i livelli di calcio sierico siano all'interno del range di normalità prima di iniziare il trattamento con Cinacalcet Accord (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario

Adulti e anziani (> 65 anni)

La dose iniziale di Cinacalcet Accord raccomandata nell’adulto è di 30 mg due volte al giorno. La dose di Cinacalcet Accord deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane, con la sequenza posologica di 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno, come necessario, per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma, o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.

Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet Accord, o dopo una modifica della dose, si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, il calcio sierico dovrà essere misurato ogni 23 mesi. A seguito della titolazione di Cinacalcet Accord fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con Cinacalcet Accord (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Cinacalcet Accord non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet Accord deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per uso orale. Si raccomanda di assumere Cinacalcet Accord durante i pasti, o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte intere e non divise.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Il trattamento con Cinacalcet Accord non deve essere iniziato in pazienti con un livello di calcio sierico (corretta per l’albumina) più basso del limite inferiore del range di normalità.

In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con Cinacalcet Accord, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Le manifestazioni dell’ipocalcemia possono includere parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. In pazienti trattati con cinacalcet sono stati riportati casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da nota sindrome congenita del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT.

Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio del trattamento, o l’aggiustamento della dose di Cinacalcet Accord. Una volta stabilita la dose di mantenimento, il calcio sierico deve essere misurato approssimativamente una volta al mese.

Nel caso in cui i livelli di calcio sierico scendano sotto gli 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e/o si manifestino sintomi di ipocalcemia, si consiglia di seguire la seguente procedura:

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Approssimativamente il 30% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinacalcet non è indicato nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi. Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato che pazienti con malattia renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, avevano un rischio aumentato di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con malattia renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Negli studi clinici sono state osservate convulsioni nell’1,4% dei pazienti trattati con cinacalcet e nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza.

In studi di farmacovigilanza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non può essere completamente esclusa e che può essere mediata da riduzioni dei livelli sierici di calcio. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si è verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si è verificata insufficienza cardiaca.

Se i livelli di PTH sono soppressi in modo cronico, al di sotto del limite superiore di normalità di circa 1,5 volte, con la determinazione del i PTH, è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell’osso. Se i livelli di PTH scendono al di sotto del target raccomandato nei pazienti trattati con cinacalcet, si deve ridurre la dose di Cinalcalcet Accord e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.

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Nei pazienti con malattia renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.

A causa dei livelli plasmatici di cinacalcet, potenzialmente superiori di 2–4 volte nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classificazione di Child–Pugh), Cinacalcet Accord deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazionecinacalcet viene metabolizzato in parte dall’enzima cyp3a4. la somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di ketoconazolo, un potente inibitore del cyp3a4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. una correzione della dose di cinacalcet accord potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con cinacalcet accord inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima.

I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è del 36–38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L’effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.

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Carbonato di calcio : la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1.500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg tre volte al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Medicinali metabolizzati dall’enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza, nel caso in cui si somministri Cinacalcet Accord contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina).

Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0– 4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.

Destrometorfano : dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l’AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori estesi CYP2D6.

Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).

Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l’assenza di autoinduzione, in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti, indicano che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post–natale. negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull’embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto, a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). cinacalcet accord deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con Cinacalcet Accord.

Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Negli studi condotti sugli animali, non ci sono stati effetti sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, determinate reazioni avverse possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito.

b) Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto rare (< 1/10.000).

L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza post–marketing è la seguente:

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†vedere paragrafo 4.4

*vedere paragrafo C

c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l’utilizzo post-marketing di cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili.

Durante la sorveglianza della sicurezza post-marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili.

Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post-marketing di cinacalcet, le frequenze di

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questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

d) Popolazione pediatrica

Cinacalcet Accord non è indicato per l’utilizzo in pazienti pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di cinacalcet nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Un evento con esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza.

Il sovradosaggio di Cinacalcet Accord può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poichè cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l’emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Omeostasi del calcio, preparati antiparatiroidei. Codice ATC: H05BX01.

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH). Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH. La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.

La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet.

Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell’intervallo fra le somministrazioni.

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Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) con iperparatiroidismo secondario, non controllato, sottoposti a dialisi, sono stati condotti tre studi clinici, in doppio cieco e controllati verso placebo, della durata di 6 mesi (n = 1.136). I dati demografici e le valutazioni basali erano rappresentativi della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario. Le concentrazioni medie basali di iPTH nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo. Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con steroli della vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’iPTH, del prodotto calcio–fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo, rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi. In ognuno degli studi, l’endpoint primario (la proporzione di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet, rispetto al 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. All’incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ≥ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato coerente in tutto lo spettro dei livelli basali di iPTH. Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.

Le riduzioni dell’iPTH e il prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi. Cinacalcet ha ridotto l’iPTH, il prodotto Ca x P, i livelli di calcio e fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P, dalla modalità di dialisi (PD vs HD), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di steroli della vitamina D.

La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N–telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea). In un’analisi post-hoc dei dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan–Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.

Studi clinici in pazienti con CKD ed HPT secondario, non in corso di dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e HPT secondario in dialisi. Non sono state tuttavia ancora stabilite l'efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi. Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi, trattati con cinacalcet, ciò potrebbe essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events), era uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto al fine di valutare gli effetti di cinacalcet HCl vs placebo sulla riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari in 3.883 pazienti con HPT secondario e CKD sottoposti a dialisi. Lo studio non ha raggiunto l’obiettivo primario di dimostrare una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause, o di eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, ospedalizzazione per angina instabile, compromissione cardiaca o eventi vascolari periferici (HR 0,93; IC al 95%: 0,85 –1,02; p = 0,112). In un’analisi secondaria, dopo aggiustamento per le caratteristiche al basale, l’HR per l’endpoint primario composito e risultato 0,88; IC al 95%: 0,79 – 0,97.

In uno studio clinico, 46 pazienti adulti (29 con carcinoma paratiroideo, 17 con HPT primario e ipercalcemia grave che non avevano risposto o avevano controindicazioni alla paratiroidectomia) hanno ricevuto cinacalcet fino a 3 anni (in media 328 giorni i pazienti con carcinoma paratiroideo e 347 giorni i pazienti con HPT primario). Cinacalcet è stato somministrato in dosi da 30 mg due volte al giorno fino a 90 mg quattro volte al giorno. L’endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media è diminuita da 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,5 mmol/l a 3,1 mmol/l) mentre nei pazienti con HPT primario la calcemia è diminuita da 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l a 2,6 mmol/l). Diciotto dei 29 pazienti (62%) con carcinoma paratiroideo e 15 su 17 pazienti (88%) con HPT primario hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

In uno studio controllato verso placebo della durata di 28 settimane, sono stati inclusi 67 pazienti con iperparatiroidismo primario candidati a una paratiroidectomia, sulla base dei valori di calcio sierico totale corretto > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ma ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmo/l), ma che non potevano essere sottoposti a paratiroidectomia. Cinacalcet è stato somministrato inizialmente alla dose di 30 mg due volte al giorno, aumentata poi gradualmente per mantenere una concentrazione di calcio sierico totale corretto entro il normale range. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con cinacalcet, rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha raggiunto una concentrazione media di calcio sierico totale corretto ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) e una diminuzione rispetto al basale ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) della concentrazione media di calcio sierico totale corretto (75,8% contro 0% e 84,8 % contro 5,9 %, rispettivamente).

5.2 proprietà farmacocinetichedopo somministrazione orale di cinacalcet accord, la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet viene raggiunta in circa 2-6 ore. in base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta, in soggetti a digiuno, pari a circa il 20-25%. la somministrazione di cinacalcet accord con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50-80%. gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.

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L’assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della scarsa solubilità.

Il volume di distribuzione è elevato (circa 1.000 litri), indicando un'ampia distribuzione. Cinacalcet è legato alle proteine plasmatiche per circa il 97% e si distribuisce in modo minimo negli eritrociti.

Dopo l’assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un'emivita iniziale di circa 6 ore e un'emivita terminale di 30–40 ore. I livelli di cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo. La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo.

Cinacalcet viene metabolizzato da molteplici enzimi, prevalentemente dal CYP3A4 e dal CYP1A2 (il contributo del CYP1A2 non è stato ancora caratterizzato clinicamente). I principali metaboliti circolanti sono inattivi.

In base ai dati in vitro , cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6, ma alle concentrazioni raggiunte nella clinica non è un inibitore di altri enzimi CYP, inclusi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e non è un induttore di CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet è stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione. L’escrezione renale dei metaboliti è stata la via di eliminazione prevalente della radioattività. Circa l'80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.

La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range di dose da 30 a 180 mg una volta al giorno.

Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2–6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet. In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell'intervallo fra le somministrazioni giornaliere.

Negli studi clinici su cinacalcet i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell'intervallo di dosaggio.

Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all’età.

Insufficienza renale : il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale è simile a quello rilevato in volontari sani.

Insufficienza epatica: la compromissione epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC media di cinacalcet è stata all'incirca 2 volte più elevata in soggetti con compromissione moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con compromissione grave. Nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave l'emivita media di cinacalcet è più lunga rispettivamente del 33% e del 70%.

Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dalla compromissione epatica. Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Genere: la clearance di cinacalcet nelle donne potrebbe essere più bassa che negli uomini. Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al genere.

Popolazione pediatrica: la farmacocinetica di cinacalcet è stata studiata in 12 pazienti pediatrici (6–17 anni) con CKD sottoposti a dialisi che hanno ricevuto una singola dose orale di 15 mg. I valori medi della AUC e di Cmax (23,5 (range 7,22–77,2) ng*hr/ml e 7,26 (range 1,80–17,4) ng/ml, rispettivamente) erano approssimativamente entro il 30% della media dei valori per la AUC e Cmax osservati in uno studio singolo in adulti sani, che avevano ricevuto una dose singola di 30 mg (33,6 (range 4,75–66,9) ng*hr/ml e 5,42 (range 1,41–12,7) ng/ml, rispettivamente). A causa dei limitati dati disponibili nei soggetti pediatrici, non si può escludere la possibilità di esposizioni più elevate in soggetti più leggeri/più giovani rispetto a soggetti più pesanti/più grandi. La farmacocinetica in soggetti pediatrici dopo dosi multiple non è stata studiata.

Fumo: la clearance di cinacalcet è piu elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente a causa dell'induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Il fatto che un paziente inizi o smetta di fumare potrebbe influenzare i livelli plasmatici di cinacalcet e rendere pertanto necessaria una correzione della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cinacalcet non si è dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell'uomo per il trattamento dell'HPT secondario (180 mg al giorno). In base ai dati della AUC, la dose non teratogena nel ratto è stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell'HPT secondario. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell'uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all'incirca la metà di quelli sopra indicati).

Nelle ratte gravide è stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell’assunzione di alimenti alla dose più elevata. Nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un'ipocalcemia grave. E’ stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2022

Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno. I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell'ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali. Cataratta e opacità del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata. Nei roditori è nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia.

In studi in vitro , i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali Katp sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori rispetto alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali. La rilevanza clinica non è nota, tuttavia, la possibilità che cinacalcet agisca su questi target secondari non può essere completamente esclusa.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Amido preglatinizzato (mais) Crospovidone

Magnesio stearato

Talco

Nucleo della compressa Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Triacetina

Ferro ossido giallo (E172)

Lacca indaco carminio (E132)

6.2 incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/A­lluminio contenente 14, 28 e 84 compresse.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2022

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelo­na, Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045169012 – „30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169024 – „30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169036 – „30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169048 – „60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169051 – „60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169063 – „60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169075 – „90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169087 – „90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

045169099 – „90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

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