CEFTRIAXONE BIOPHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 1 g/ 3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare

2. composizione qualitativa e quantitativa

CEFTRIAXONE BIOPHARMA l g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare

Un flaconcino di polvere contiene:

principio attivo: ceftriaxone bisodico 3,5 H20 1,193 g pari a ceftriaxone l g;

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

1g polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere e solvente per soluzione iniettabile

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ceftriaxone Biopharma è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dalla nascita):

Meningite

batterica

Polmonite acquisita in comunità

Polmonite acquisita in ospedale

Otite media acuta

Infezioni intraddominali

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)

Infezioni delle ossa e delle articolazioni

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Gonorrea

Sifilide

Endocardite batterica

Ceftriaxone Biopharma può essere impiegato:

Nel trattamento di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti.

Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusi i neonati da 15 giorni di vita.

Nella profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica.

Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associata a, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate.

Ceftriaxone Biopharma deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali non rientri nel suo spettro d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Po s o l o g i a

La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente.

Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervallo raccomandato.

Adul ti e bambi ni al di s opra di 12 anni di età (≥ 50 kg)

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Meningite batterica

Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato.

* * Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 1–2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Ceftriaxone Biopharma può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1–2 g per 3 giorni.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 2 g in singola somministrazione preoperatoria.

Gonorrea

500 mg somministrati come dose singola intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

P opo l a z i o n e pe d i a tri ca

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi

dell'intervallo di dose raccomandato.

* * Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Ceftriaxone Biopharma può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 50–80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ceftriaxone Biopharma è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato.

Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/Kg. Indicazioni per i neonati di 0–14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 50 mg/kg.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20–50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.

Sifilide

La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

D u r a t a d e ll a t e r a p i a

La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48–72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.

Pazi enti anzi ani

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente.

P a z i e n ti con a l t e r a z i o ne d e l l a f un z i o n a lit à ep a ti c a

Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa.

Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazi enti con alterazi one dell a f unzi onalit à renal e

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno.

Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.

P a z i e n ti con g r a v e a lt e r a zi one d e l l a f u n zi o na l it à ep a ti ca e r ena le

Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.

M odo di s ommi nist razi one

Ceftriaxone Biopharma può essere somministrato tramite iniezione intramuscolare profonda. Le iniezioni intramuscolari devono essere somministrate in profondità in un muscolo sufficientemente grande e non si deve iniettare più di 1 g nella stessa sede

Poiché si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa (vedere paragrafo 4.3). Si devono tenere in considerazione le informazioni riportate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell’intervento chirurgico.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato in caso di:

Neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)

Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita):

– con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame della bilirubina venga compromesso

– se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2).

* Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.

Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

R ea z i on i d i i p e rs e n s i b i l it à

Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti beta-lattamici.

Sono state riferite gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di

Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di questi eventi non è nota (vedere paragrafo 4.8).

I nt er a z io n e con altr i pr od ott i c ont ene nti c al c io

Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.

In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione.

Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra (vedere paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).

Popol azi one pedi at ri ca

La sicurezza e l’efficacia di Ceftriaxone Biopharma nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ceftriaxone Biopharma è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.3).

A ne m ia e m o l it i c a i mm un o – m ed i a t a

In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso Ceftriaxone Biopharma, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Ceftriaxone Biopharma, sia in adulti sia in bambini, sono stati riferiti gravi casi di anemia emolitica, tra cui casi fatali.

Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia.

T ratt ament o a l ungo ter mi ne

Durante il trattamento prolungato si deve eseguire un esame emocromocitometrico a intervalli regolari.

C olit e /Cr e s cit a e cc e s si v a dei m icr o or g ani s mi non s en s ibili

Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili.

Gr ave i nsuffi ci enza renal e ed epati ca

In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’effcacia (vedere paragrafo 4.2).

I n t e rf e r en z e con l e a n a l i s i s i e r o l o g i c h e

Poiché Ceftriaxone Biopharma può determinare risultati falsi positivi, può verifcarsi una interferenza con il test di Coombs. Ceftriaxone Biopharma può determinare anche risultati falsi positivi nei test della galattosemia (vedere paragrafo 4.8).

I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con Ceftriaxone Biopharma deve essere eseguita con metodica enzimatica (vedere paragrafo 4.8).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sodi o

Ogni grammo di Ceftriaxone Biopharma contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono un regime dietetico ad apporto di sodio controllato.

Spe t tr o an t i b a t t e r i co

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare la somministrazione di un antibiotico aggiuntivo.

Us o dell a l idocai na

Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altri informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

L i t i a s i b i l i a r e

Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografe della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.8).

S t a s i b i li a r e

In pazienti trattati con Ceftriaxone Biopharma, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso un ruolo di Ceftriaxone Biopharma quale agente o cofattore scatenante della precipitazione biliare.

Li ti asi renale

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapporto benefcio/rischio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di Ceftriaxone Biopharma o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2).

La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone.

Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandato dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota.

Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni tra ceftriaxone per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, il test di Coombs può comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone, come altri antibiotici, può dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguita con metodica enzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e potenti diuretici (quali la furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

G r a v i dan z a

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano efetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primo trimestre, soltanto se il benefcio supera il rischio.

All at tamento

Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il benefcio della terapia per la madre.

Fe r t i l i tà

Dagli studi di riproduzione non sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Efetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.

4.8 Efetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici.

Per la classifcazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100 – < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000 – < 1/100)

Raro (≥ 1/10000 – < 1/1000)

Non nota (la frequenza non può essere defnita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a Sulla base delle segnalazioni post-commercializza­zione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo afdabile la frequenza, che viene pertanto defnita „Non nota“.

b Vedere paragrafo 4.4

I n f e z i on i ed i n f e st a z i o ni

Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4).

P r e c i p it a z i o n e d e l s a le d i ca l c i o – ce ft r i axo n e

Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile interrompendo l’assunzione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).

È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).

Se g nal a zi one de lle r ea zi o ni a vv er se sos p ett e

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto

beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04.

Mec c an i s m o d ’ a z i one

Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica.

Resi st enza

La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi:

V al or i s o g lia d e lle a n a li s i di s e n sibil ità

I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica), sono i seguenti:

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a. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla cefoxitina.

b. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla penicillina.

c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento.

d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1.

Eficacia clinica verso patogeni specifici

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geografcamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti.

Aer obi Gr am-posi ti vi:

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£

Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£

Streptococcus pyogenes (Gruppo A)

Streptococcus agalactiae (Gruppo B)

Streptococcus pneumoniae

Streptococchi del gruppo viridans

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Borrelia burgdorferi

Haemophilus influenzae

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Haemophilus para-infuenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoea

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Providencia spp.

Treponema pallidum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

A e r ob i G r a m – po s it i v i:

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis+

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli%

%

Klebsiella pneumoniae %

Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerobi: Bacteroides spp.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococ­cus spp.

Clostridium perfringens

Organismi intrinsecamente resistenti

A e r ob i G r a m – po s it i v i:

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

A nae r o b i :

Clostridium difficile

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A l t r i:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone.

+ grado di resistenza > 50% in almeno una regione

%

Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti

5.2 proprietà farmacocinetiche

A sso r b i m en t o

Dopo iniezione intramuscolare i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono circa la metà di quelli osservati dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose per via intramuscolare di 1 g è di circa 81 mg/l e si raggiunge in 2–3 ore dopo la somministrazione.

L’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella della somministrazione endovenosa di una dose equivalente.

Dis tri buzi one

Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7–12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax ) dell’8–15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, in funzione della via di somministrazione.

P ene tr a zi one i n t e s s u ti p a r ti c o l a ri

Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4–6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedere paragrafo 4.6).

Legame protei co

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare della concentrazione (fno all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

B i o t r a s f o r m a z i o ne

Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eli mi nazi one

La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 1022 ml/min. La clearance renale è 5–12 ml/min. Il 50–60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodifcata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40–50 % è escreto in forma immodifcata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adulti è di circa 8 ore.

P azi e n t i con a l t er a zi o ne d e l l a f un zi o n a l i t à ep a ti c a o r e na l e

In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa.

L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteico e da un corrispondente aumento della clearance non renale di ceftriaxone totale.

In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale.

P a z i e n ti an z i a n i

Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti.

Popol azi one pedi atri ca

L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione

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glomerulare e alterato legame proteico. Nel corso dell’infanzia, l’emivita risulta più bassa rispetto ai neonati o agli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto a quelli osservati negli adulti.

L i ne a r it à / N on l i n e a r i t à

La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero (non legato).

Rel azi one f ar macoci neti ca/f ar macodinami ca

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole specie bersaglio (ossia: %T > MIC).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio- ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione, né genotossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ceftriaxone.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: la fala solvente contiene soluzione acquosa di lidocaina all’1%.

6.2 incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

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Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).

6.3 periodo di validità

Scadenza della confezione integra correttamente conservata: 2 anni

Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell 'utilizzatore. La stabilità chimica e fsica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra+2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fssato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.

CEFTRIAXONE BIOPHARMA l g /3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare:

l flaconcino di polvere + 1 fala solvente da 3,5 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il prodotto non utilizzato e i rifuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Biopharma S.r.l. – Via Paolo Mercuri, 8 – 00193 Roma – Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 1 g/3,5 ml polvere e solvente iniettabile per uso intramuscolare:

1 flaconcino di polvere + 1 fala solvente n°035814021

per soluzione

AIC

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 2 g polvere per soluzione per infusione

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2. composizione qualitativa e quantitativa

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 2 g polvere per soluzione per infusione

Un flaconcino contiene:

principio attivo:·ceftriaxone bisodico 3,5 H20 2,386 g pari a ceftriaxone 2 g.

3. forma farmaceutica

2g polvere per soluzione per infusione Polvere per soluzione per infusione

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ceftriaxone Biopharma è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dalla nascita):

Meningite

batterica

Polmonite acquisita in comunità

Polmonite acquisita in ospedale

Otite media acuta

Infezioni intraddominali

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)

Infezioni delle ossa e delle articolazioni

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Gonorrea

Sifilide

Endocardite batterica

Ceftriaxone Biopharma può essere impiegato:

Nel trattamento di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti.

Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusi i neonati da 15 giorni di vita.

Nella profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico.

Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica.

Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associata a, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate.

Ceftriaxone Biopharma deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali non rientri nel suo spettro d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Po s o l o g i a

La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente.

Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervallo raccomandato.

Adul ti e bambi ni al di s opra di 12 anni di età (≥ 50 kg)

Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato.

** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:

Otite media acuta

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Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 1–2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Ceftriaxone Biopharma può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1–2 g per 3 giorni.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico

2 g in singola somministrazione preoperatoria.

Gonorrea

500 mg somministrati come dose singola intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

P opo l a z i o n e pe d i a tri ca

considerazione i valori massimi

dell'intervallo di dose raccomandato.

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Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti.

Nella batteriemia documentata devono essere presi in

Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Ceftriaxone Biopharma può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 50–80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Ceftriaxone Biopharma è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

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Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato.

Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/Kg. Indicazioni per i neonati di 0–14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 50 mg/kg.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20–50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.

Sifilide

La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

D u r a t a d e ll a t e r a p i a

La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48–72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.

Pazi enti anzi ani

I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente.

P a z i e n ti con a l t e r a z i o ne d e l l a f un z i o n a lit à ep a ti c a

Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa.

Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Pazi enti con alterazi one dell a f unzi onalit à renal e

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno.

Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.

P a z i e n ti con g r a v e a lt e r a zi one d e l l a f u n zi o na l it à ep a ti ca e r ena le

Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.

M odo di s ommi nist razi one

Ceftriaxone Biopharma può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via di somministrazione preferenziale) o mediante iniezione endovenosa lenta della durata di 5 minuti. L’iniezione endovena intermittente deve essere effettuata nell’arco di 5 minuti preferibilmente nelle grandi vene. Dosi endovena di 50 mg/kg o più nei bambini fno a 12 anni devono essere somministrate mediante infusione. Nei neonati, per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le iniezioni intramuscolari devono essere efettuate quando non risulti possibile praticare la via endovenosa o nel caso in cui questa fosse la meno appropriata per il paziente. Per somministrazioni a dosi superiori a 2 g deve essere utilizzata la via di somministrazione endovenosa.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3).

I diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer o di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio- ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni contenenti calcio (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 6.2).

Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell’intervento chirurgico.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato in caso di:

Neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)

Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita):

– con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame della bilirubina venga compromesso

– se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2).

* Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.

Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

R ea z i on i d i i p e rs e n s i b i l it à

Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti beta-lattamici.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sono state riferite gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di

Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di questi eventi non è nota (vedere paragrafo 4.8).

I nt er a z io n e con altr i pr od ott i c ont ene nti c al c io

Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.

In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione.

Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra (vedere paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).

Popol azi one pedi at ri ca

La sicurezza e l’efficacia di Ceftriaxone Biopharma nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica.

Ceftriaxone Biopharma è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.3).

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

A ne m ia e m o l it i c a i mm un o – m ed i a t a

In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso Ceftriaxone Biopharma, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Ceftriaxone Biopharma, sia in adulti sia in bambini, sono stati riferiti gravi casi di anemia emolitica, tra cui casi fatali.

Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia.

T ratt ament o a l ungo ter mi ne

Durante il trattamento prolungato si deve eseguire un esame emocromocitometrico a intervalli regolari.

C olit e /Cr e s cit a e cc e s si v a dei m icr o or g ani s mi non s en s ibili

Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili.

Gr ave i nsuffi ci enza renal e ed epati ca

In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’effcacia (vedere paragrafo 4.2).

I n t e rf e r en z e con l e a n a l i s i s i e r o l o g i c h e

Poiché Ceftriaxone Biopharma può determinare risultati falsi positivi, può verifcarsi una interferenza con il test di Coombs. Ceftriaxone Biopharma può determinare anche risultati falsi positivi nei test della galattosemia (vedere paragrafo 4.8).

I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con Ceftriaxone Biopharma deve essere eseguita con metodica enzimatica (vedere paragrafo 4.8).

Sodi o

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ogni grammo di Ceftriaxone Biopharma contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono un regime dietetico ad apporto di sodio controllato.

Spe t tr o an t i b a t t e r i co

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare la somministrazione di un antibiotico aggiuntivo.

Us o dell a l idocai na

Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altri informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

L i t i a s i b i l i a r e

Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografe della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.8).

S t a s i b i li a r e

In pazienti trattati con Ceftriaxone Biopharma, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso un ruolo di Ceftriaxone Biopharma quale agente o cofattore scatenante della precipitazione biliare.

Li ti asi renale

Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapporto benefcio/rischio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di Ceftriaxone Biopharma o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2).

La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone.

Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandato dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota.

Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni tra ceftriaxone per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, il test di Coombs può comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone, come altri antibiotici, può dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguita con metodica enzimatica. Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e potenti diuretici (quali la furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

G r a v i dan z a

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano efetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primo trimestre, soltanto se il benefcio supera il rischio.

All at tamento

Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il benefcio della terapia per la madre.

Fe r t i l i tà

Dagli studi di riproduzione non sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Efetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.

4.8 Efetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici.

I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici.

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Per la classifcazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100 – < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000 – < 1/100)

Raro (≥ 1/10000 – < 1/1000)

Non nota (la frequenza non può essere defnita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso Patologie dell’orecc o e del labirinto

Cefalea

Capogiri

e

Ipersensibil itàb

Convulsioni

Vertigini

Patologie respiratori e, toraciche

Broncospasmo

e mediastini che

Patologie gastrointestin ali

Diarreab

Feci molli

Nausea

Vomito

Patologie epatobiliari

Aumento

degli enzimi

Pancreatiteb Stomatite Glossite Formazione di precipitato

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a Sulla base delle segnalazioni post-commercializza­zione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo afdabile la frequenza, che viene pertanto defnita „Non nota“.

b Vedere paragrafo 4.4

I n f e z i on i ed i n f e st a z i o ni

Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4).

P r e c i p it a z i o n e d e l s a le d i ca l c i o – ce ft r i axo n e

Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile interrompendo l’assunzione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).

È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).

Se g nal a zi one de lle r ea zi o ni a vv er se sos p ett e

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto

beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04.

Mec c an i s m o d ’ a z i one

Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica.

Resi st enza

La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi:

V a lori s o g lia d el le a n a lis i di s e n sibil ità

I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica), sono i seguenti:

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a. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla cefoxitina.

b. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla penicillina.

c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento.

d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1.

Eficacia clinica verso patogeni specifici

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geografcamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti.

Aer obi Gr am-posi ti vi:

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£

Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£

Streptococcus pyogenes (Gruppo A)

Streptococcus agalactiae (Gruppo B)

Streptococcus pneumoniae

Streptococchi del gruppo viridans

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Borrelia burgdorferi

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-infuenzae

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Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoea

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Providencia spp.

Treponema pallidum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

A e r ob i G r a m – po s it i v i:

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli%

%

Klebsiella pneumoniae

%

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi:

Bacteroides spp.

Fusobacterium

spp.

Peptostreptococ­cus spp.

Clostridium perfringens

Organismi intrinsecamente resistenti

A e r ob i G r a m – po s it i v i:

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

A nae r o b i :

Clostridium difficile

A l t r i:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone.

+ grado di resistenza > 50% in almeno una regione

%

Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti

5.2 proprietà farmacocinetiche

A sso r b i m en t o

Dopo somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Dis tri buzi one

Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7–12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax ) dell’8–15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, in funzione della via di somministrazione.

P ene tr a zi one i n t e s s u ti p a r ti c o l a ri

Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4–6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedere paragrafo 4.6).

Legame protei co

Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

riduce con l’aumentare della concentrazione (fno all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

B i o t r a s f o r m a z i o ne

Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eli mi nazi one

La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 1022 ml/min. La clearance renale è 5–12 ml/min. Il 50–60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodifcata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40–50 % è escreto in forma immodifcata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adulti è di circa 8 ore.

P azi e n t i con a l t er a zi o ne d e l l a f un zi o n a l i t à ep a ti c a o r e na l e

In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa.

L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteico e da un corrispondente aumento della clearance non renale di ceftriaxone totale.

In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale.

P a z i e n ti an z i a n i

Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti.

Popol azi one pedi atri ca

L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alterato legame proteico. Nel corso dell’infanzia, l’emivita risulta più bassa rispetto ai neonati o agli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto a quelli osservati negli adulti.

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L i ne a r it à / N on l i n e a r i t à

La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero (non legato).

Rel azi one f ar macoci neti ca/f ar macodinami ca

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole specie bersaglio (ossia: %T > MIC).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio- ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione, né genotossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ceftriaxone.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in

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concomitanza con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale (vedere

paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).

6.3 periodo di validità

Scadenza della confezione integra correttamente conservata: 2 anni

Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell 'utilizzatore. La stabilità chimica e fsica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra+2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fssato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 2 g polvere per soluzione per infusione: l flaconcino di polvere

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il prodotto non utilizzato e i rifuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biopharma S.r.l. – Via Paolo Mercuri, 8 – 00193 Roma – Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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CEFTRIAXONE BIOPHARMA 2 g polvere per soluzione per infusione: 1 flaconcino di polvere AIC

n°035814045

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

14 Ottobre 2004/ 14 Ottobre 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. denominazione del medicinale

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 1 g / 10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. composizione qualitativa e quantitativa

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 1 g /10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso

Un flaconcino di polvere contiene:

principio attivo: ceftriaxone bisodico 3,5 H20 1,193 g pari a ceftriaxone 1 g;

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

1g polvere e solvente per soluzione iniettabile

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ceftriaxone Biopharma è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dalla nascita):

Meningite

batterica

Polmonite acquisita in comunità

Polmonite acquisita in ospedale

Otite media acuta

Infezioni intraddominali

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)

Infezioni delle ossa e delle articolazioni

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Gonorrea

Sifilide

Endocardite batterica

Ceftriaxone Biopharma può essere impiegato:

Nel trattamento di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti.

Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusi i neonati da 15 giorni di vita.

Nella profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico.

Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica.

Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associata a, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate.

Ceftriaxone Biopharma deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali non rientri nel suo spettro d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Po s o l o g i a

La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente.

Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervallo raccomandato.

Adul ti e bambi ni al di s opra di 12 anni di età (≥ 50 kg)

Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato.

** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 1–2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Ceftriaxone Biopharma può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1–2 g per 3 giorni.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 2 g in singola somministrazione preoperatoria.

Gonorrea

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

500 mg somministrati come dose singola intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

P opo l a z i o n e pe d i a tri ca

considerazione i valori massimi

dell'intervallo di dose raccomandato.

** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti.

Nella batteriemia documentata devono essere presi in

Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici:

Otite media acuta

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ceftriaxone Biopharma può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 50–80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Ceftriaxone Biopharma è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato.

Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/Kg. Indicazioni per i neonati di 0–14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici:

Otite media acuta

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Ceftriaxone Biopharma 50 mg/kg.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20–50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria.

Sifilide

La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali.

D u r a t a d e ll a t e r a p i a

La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48–72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.

Pazi enti anzi ani

I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente.

P a z i e n ti con a l t e r a z i o ne d e l l a f un z i o n a lit à ep a ti c a

Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa.

Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazi enti con alterazi one dell a f unzi onalit à renal e

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno.

Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.

P a z i e n ti con g r a v e a lt e r a zi one d e l l a f u n zi o na l it à ep a ti ca e r ena le

Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

M odo di s ommi nist razi one

Ceftriaxone Biopharma può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via di somministrazione preferenziale) o mediante iniezione endovenosa lenta della durata di 5 minuti. L’iniezione endovena intermittente deve essere effettuata nell’arco di 5 minuti preferibilmente nelle grandi vene. Dosi endovena di 50 mg/kg o più nei bambini fno a 12 anni devono essere somministrate mediante infusione. Nei neonati, per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).. Le iniezioni intramuscolari devono essere efettuate quando non risulti possibile praticare la via endovenosa o nel caso in cui questa fosse la meno appropriata per il paziente. Per somministrazioni a dosi superiori a 2 g deve essere utilizzata la via di somministrazione endovenosa.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3).

I diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer o di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio- ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni contenenti calcio (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 6.2).

Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell’intervento chirurgico.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato in caso di:

Neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita):

– con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è

probabile che il legame della bilirubina venga compromesso – se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2).

* Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.

Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

R ea z i on i d i i p e rs e n s i b i l it à

Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti beta-lattamici.

Sono state riferite gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di

Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di questi eventi non è nota (vedere paragrafo 4.8).

I nt er a z io n e con altr i pr od ott i c ont ene nti c al c io

Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.

In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione.

Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra (vedere paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).

Popol azi one pedi at ri ca

La sicurezza e l’efficacia di Ceftriaxone Biopharma nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica.

Ceftriaxone Biopharma è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.3).

A ne m ia e m o l it i c a i mm un o – m ed i a t a

In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso Ceftriaxone Biopharma, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Ceftriaxone Biopharma, sia in adulti sia in bambini, sono stati riferiti gravi casi di anemia emolitica, tra cui casi fatali.

Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia.

T ratt ament o a l ungo ter mi ne

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Durante il trattamento prolungato si deve eseguire un esame emocromocitometrico a intervalli regolari.

C olit e /Cr e s cit a e cc e s si v a dei m icr o or g ani s mi non s en s ibili

Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili.

Gr ave i nsuffi ci enza renal e ed epati ca

In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’effcacia (vedere paragrafo 4.2).

I n t e rf e r en z e con l e a n a l i s i s i e r o l o g i c h e

Poiché Ceftriaxone Biopharma può determinare risultati falsi positivi, può verifcarsi una interferenza con il test di Coombs. Ceftriaxone Biopharma può determinare anche risultati falsi positivi nei test della galattosemia (vedere paragrafo 4.8).

I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con Ceftriaxone Biopharma deve essere eseguita con metodica enzimatica (vedere paragrafo 4.8).

Sodi o

Ogni grammo di Ceftriaxone Biopharma contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono un regime dietetico ad apporto di sodio controllato.

Spe t tr o an t i b a t t e r i co

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare la somministrazione di un antibiotico aggiuntivo.

Us o dell a l idocai na

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altri informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

L i t i a s i b i l i a r e

Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografe della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.8).

S t a s i b i li a r e

In pazienti trattati con Ceftriaxone Biopharma, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso un ruolo di Ceftriaxone Biopharma quale agente o cofattore scatenante della precipitazione biliare.

Li ti asi renale

Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapporto benefcio/rischio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di Ceftriaxone Biopharma o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2).

La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone.

Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandato dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota.

Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni tra ceftriaxone per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, il test di Coombs può comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone, come altri antibiotici, può dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguita con metodica enzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e potenti diuretici (quali la furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

G r a v i dan z a

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano efetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

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perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primo trimestre, soltanto se il benefcio supera il rischio.

All at tamento

Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il benefcio della terapia per la madre.

Fe r t i l i tà

Dagli studi di riproduzione non sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Efetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.

4.8 Efetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici.

I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici.

Per la classifcazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100 – < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000 – < 1/100)

Raro (≥ 1/10000 – < 1/1000)

Non nota (la frequenza non può essere defnita sulla base dei dati disponibili).

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a Sulla base delle segnalazioni post-commercializza­zione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo afdabile la frequenza, che viene pertanto defnita „Non nota“.

b Vedere paragrafo 4.4

I n f e z i on i ed i n f e st a z i o ni

Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4).

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P r e c i p it a z i o n e d e l s a le d i ca l c i o – ce ft r i axo n e

Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile interrompendo l’assunzione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).

È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4).

Se g nal a zi one de lle r ea zi o ni a vv er se sos p ett e

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04.

Mec c an i s m o d ’ a z i one

Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica.

Resi st enza

La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi:

I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica), sono i seguenti:

a. La sensibilità è stata dedotta in base alla sensibilità alla cefoxitina.

c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento.

d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1.

Eficacia clinica verso patogeni specifici

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geografcamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti.

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Escherichia coli%

% Klebsiella pneumoniae

% Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerobi:

Bacteroides spp.

Fusobacterium

spp.

Peptostreptococ­cus spp.

Clostridium perfringens

Organismi intrinsecamente resistenti

A e r ob i G r a m – po s it i v i:

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

A e r ob i G r a m – ne g a t i v i:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

A nae r o b i :

Clostridium difficile

A l t r i:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone.

+ grado di resistenza > 50% in almeno una regione %

Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti

5.2 proprietà farmacocinetiche

A sso r b i m en t o

Dopo somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

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Dis tri buzi one

Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7–12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax ) dell’8–15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, in funzione della via di somministrazione.

P ene tr a zi one i n t e s s u ti p a r ti c o l a ri

Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4–6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedere paragrafo 4.6).

Legame protei co

Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare della concentrazione (fno all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

B i o t r a s f o r m a z i o ne

Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eli mi nazi one

La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 1022 ml/min. La clearance renale è 5–12 ml/min. Il 50–60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodifcata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40–50 % è escreto in forma immodifcata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adulti è di circa 8 ore.

P azi e n t i con a l t er a zi o ne d e l l a f un zi o n a l i t à ep a ti c a o r e na l e

In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente

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aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa.

L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteico e da un corrispondente aumento della clearance non renale di ceftriaxone totale.

In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale.

P a z i e n ti an z i a n i

Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti.

Popol azi one pedi atri ca

L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alterato legame proteico. Nel corso dell’infanzia, l’emivita risulta più bassa rispetto ai neonati o agli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto a quelli osservati negli adulti.

L i ne a r it à / N on l i n e a r i t à

La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero (non legato).

Rel azi one f ar macoci neti ca/f ar macodinami ca

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole specie bersaglio (ossia: %T > MIC).

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio- ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione, né genotossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ceftriaxone.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: la fala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).

6.3 periodo di validità

Scadenza della confezione integra correttamente conservata: 2 anni

Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell 'utilizzatore. La stabilità chimica e fsica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra+2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AI C dei i 69 medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fssato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.

CEFTRIAXONE BIOPHARMA l g / 10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

l flaconcino di polvere + 1 fala solvente da 10 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il prodotto non utilizzato e i rifuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biopharma S.r.l. – Via Paolo Mercuri, 8 – 00193 Roma – Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

CEFTRIAXONE BIOPHARMA 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

1 flaconcino

di polvere + 1 fala solvente AIC n°035814033

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

14 Ottobre 2004/ 14 Ottobre 2009