CARVIPRESS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Carvipress 3,125 mg compresse

Carvipress 6,25 mg compresse

Carvipress 12,5 mg compresse

Carvipress 25 mg compresse

Carvipress 50 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa da 3,125 mg contiene: Carvedilolo 3,125 mg.

Una compressa da 6,25 mg contiene: Carvedilolo 6,25 mg.

Una compressa da 12,5 mg contiene: Carvedilolo 12,5 mg.

Una compressa da 25 mg contiene: Carvedilolo 25 mg.

Una compressa da 50 mg contiene: Carvedilolo 50 mg.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse divisibili per somministrazione orale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ ipertensione arteriosa essenziale.

Carvedilolo è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Può essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici.

Trattamento dell’angina pectoris.

Trattamento dello scompenso cardiaco.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido.

Non è necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, Carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza dei pasti per rallentare l’assorbimento e ridurre l’ incidenza di effetti posturali quali l’ipotensione ortostatica.

Adulti : il dosaggio consigliato per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio può essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un’unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno.

Anziani : la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potrà essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg, da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Adulti : il dosaggio raccomandato per l’ inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio consigliato è di 25 mg due volte al giorno.

Si raccomanda di non superare tale posologia.

Anziani : la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno. Successivamente la dose può essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a 25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare).

IL DOSAGGIO DEVE ESSERE PERSONALIZZATO ED IL PAZIENTE DEVE ESSERE ATTENTAMENTE SEGUITO DAL MEDICO DURANTE TUTTO IL PERIODO NECESSARIO PER IL RAGGIUNGIMENTO DEL DOSAGGIO ADEGUATO.

I pazienti devono sempre essere stabili dal punto di vista clinico e per i pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con Carvedilolo.

La dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 3,125 mg due volte al giorno almeno per due settimane. Se tale dosaggio è ben tollerato, la posologia può essere in seguito aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino alla dose più alta tollerata dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.

Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare eventuali segni di peggioramento dell’ insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di Carvedilolo o sospenderne temporaneamente l’assunzione.

Nell’ eventualità in cui il trattamento con Carvedilolo venga interrotto per più di due settimane, la terapia dovrà essere nuovamente iniziata con l’assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovrà essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni.

I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) può essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potrà successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di Carvedilolo. In tali circostanze, la dose di Carvedilolo non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati.

La tollerabilità e l’efficacia di Carvedilolo in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.

4.3 controindicazioni

Carvedilolo non deve essere usato in pazienti con:

Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Insufficienza cardiaca instabile/scom­pensata

Disfunzione epatica clinicamente manifesta

Blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado (a meno che sia stato posto un pacemaker permanente)

Bradicardia grave (˂ 50 bpm)

Malattia del nodo del seno (compreso blocco seno-atriale)

Ipotensione grave (pressione sistolica ˂85 mmHg)

Shock cardiogeno

Precedenti di broncospasmo o asma

Scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della “New York Heart Association”) non rispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l’usoin pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell’ insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante l’aumento della dose del carvedilolo. se questi sintomi si manifestano, il dosaggio dei diuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione dei segni clinici. occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l’assunzione. questi episodi non precludono la possibilità di una efficace successiva titolazione di carvedilolo.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in combinazione con glicosidi digitalici, in quanto entrambi i farmaci rallentano la conduzione AV.

Un peggioramento reversibile della funzione renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), con cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa, e/o insufficienza renale di base.

In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalità renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento del dosaggio di Carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalità renale.

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore per almeno le precedenti 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile almeno nelle ultime 24 ore.

Carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non assumono medicinali per via orale o inalatoria e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In pazienti con predisposizione al broncospasmo, si può manifestare sofferenza respiratoria come risultato di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante l’inizio della terapia con carvedilolo e durante i successivi aumenti di dosaggio del carvedilolo, la cui dose deve essere ridotta se venissero osservati sintomi di broncospasmo durante il trattamento.

Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con diabete mellito, in quanto i segni e i sintomi inziali di un’ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati.

Nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l’uso di carvedilolo può essere associato ad un peggioramento del controllo della glicemia.

Un regolare controllo della glicemia è pertanto necessario nei diabetici sia quando viene iniziata la terapia con carvedilolo sia quando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante deve essere aggiustata di conseguenza.

Carvedilolo deve essere impiegato con cautela nei pazienti con malattia vascolare periferica poiché i betabloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di un’ insufficienza arteriosa.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti che soffrono di disturbi circolatori periferici (es. fenomeno di Raynaud) poiché può verificarsi un aggravamento dei sintomi.

Carvedilolo può mascherare i sintomi di tireotossicosi.

Deve essere esercitata cautela in pazienti che devono sottoporsi a chirurgia generale, a causa della sinergia degli effetti inotropi negativi di carvedilolo e degli anestetici.

Carvedilolo può indurre bradicardia. Se la frequenza del polso del paziente si riduce a meno di 55 battiti al minuto, il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto.

Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo ai pazienti con storia di gravi reazioni di ipersensibilità ed a pazienti sottoposti a terapia di desensibilizza­zione, in quanto i betabloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche.

I pazienti con una storia di psoriasi associata a terapia con betabloccanti devono prendere carvedilolo solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Un attento monitoraggio elettrocardio­grafico (ECG) e della pressione arteriosa è necessario nei pazienti che ricevono contemporaneamente carvedilolo in associazione con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, a altri farmaci antiaritmici.

Nei pazienti con feocromocitoma, un agente alfa-bloccante deve essere somministrato prima di utilizzare un qualsiasi agente betabloccante. Sebbene carvedilolo abbia attività farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma.

I medicinali con attività beta-bloccante non selettiva possono provocare l’insorgenza di dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non è disponibile alcuna esperienza clinica con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l’attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Tuttavia bisogna usare cautela nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.

I portatori di lenti a contatto devono tener presente l’eventualità di una ridotta lacrimazione.

Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. La sospensione di carvedilolo deve avvenire gradualmente (nell’arco di due settimane).

Carvedilolo dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori esperienze cliniche.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di LAPP- lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazionedocumento reso disponibile da aifa il 10/06/2016

Carvedilolo è un substrato nonché un inibitore della Glicoproteina P. Pertanto la biodisponibilità di tutti quei farmaci trasportati dalla Glicoproteina P potrebbe essere aumentata in seguito alla somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità stessa del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della Glicoproteina P.

Gli inibitori così come gli induttori del CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereo selettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, portando ad un incremento o riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei due isomeri R e S-carvedilolo.

Sono riportati di seguito alcuni esempi osservati in pazienti o soggetti sani, tuttavia la lista non risulta ancora esaustiva.

Digossina: Le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa 15% quando digossina e carvedilolo sono somministrati in concomitanza. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un maggiore controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si regola o si sospende la terapia col carvedilolo (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).

Rifampicina: In uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina diminuiva le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente per l’induzione della Glicoproteina P che portava ad una riduzione dell’assorbimento intestinale di carvedilolo. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista ad esempio la rifampicina, poiché i livelli sierici di carvedilolo possono essere ridotti.

Cimetidina : Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con inbitori delle ossidasi a funzione mista ad esempio cimetidina, poiché i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.

Ciclosporina: Due studi condotti su pazienti con trapianti renali e cardiaci, a cui è stata somministrata ciclosporina orale, hanno evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina in seguito all’inizio del trattamento con carvedilolo.. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all’interno dell’intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell’ampia variabilità individuale nell’aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio di terapia con carvedilolo ed aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.

Amiodarone: In pazienti con insufficienza cardiaca, amiodarone diminuiva la clearance del S-carvedilolo probabilmente per inibizione del CYP2C9. La media della concentrazione plasmatica di R-carvedilolo non era alterata. Conseguentemente, c’è un potenziale rischio di aumento di effetto β-bloccante causato da un aumento della concentrazione plasmatica di S-carvedilolo.

Fluoxetina: In uno studio randomizzato cross-over, in 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la cosomministrazione di fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6, induceva una inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% dell’AUC media per l’enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state riscontrate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, pressione arteriosa o frequenza cardiaca.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Insulina o ipoglicemizzanti orali: Agenti con proprietà betabloccante possono potenziare l’azione ipoglicemizzante dell’insulina o degli ipoglicemizzan­ti orali.

I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandato un regolare controllo della glicemia.

Agenti che riducono le catecolamine: Pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina e gli inibitori della monoamino oassidasi) devono essere attentamente monitorati per segni di ipotensione e/o di bradicardia grave.

Digossina: L’uso combinato di β-bloccanti e digossina può provocare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventrico­lare (AV).

Verapamil, diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici : In combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso). In isolati casi sono stati osservati disturbi della conduzione (raramente con compromissioni emodinamiche) a seguito della somministrazione orale di Carvedilolo e diltiazem in associazione. Pertanto, come per gli altri farmaci beta-bloccanti, in caso di somministrazione in associazione di Carvedilolo e calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o di Carvedilolo ed antiaritmici di classe I, devono essere previsti ed effettuati un attento controllo dell’ECG e della pressione arteriosa. Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via endovenosa.

Clonidina: La somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà betabloccanti e clonidina deve essere interrotto, il betabloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina può essere interrotta diversi giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).

Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcioantagonisti del tipo verapamil o dilitiazem, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.

Antiipertensivi: Come osservato per altri agenti con attività betabloccante, carvedilolo può potenziare l’effetto di altri medicinali somministrati in associazione aventi azione antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori α1 ) o quella di farmaci per i quali l’ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti secondari indesiderati.

Agenti Anestetici: Particolare attenzione nel monitorare i segni vitali del paziente deve essere prestata durante l’anestesia a causa della sinergia fra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

FANS : Il concomitante uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e β-bloccanti può produrre un aumento della pressione sanguigna e una riduzione del controllo della pressione sanguigna stessa.

Broncodilatatori beta-agonisti : i farmaci β-bloccanti non cardioselettivi contrastano gli effetti broncodilatatori dei β-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Non è stata studiata la somministrazione di Carvedilolo in associazione a medicinali inotropi.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Non c’è adeguata esperienza clinica relativa all’utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi.

I betabloccanti riducono la perfusione placentare che può causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Si può verificare un aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze sostanziali di teratogenicità con carvedilolo (vedere anche paragrafo 5.3)

Studi sugli animali hanno mostrato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non è noto se carvedilolo è escreto nel latte materno umano.

L’allattamento al seno non è pertanto raccomandato durante l’assunzione di carvedilolo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti del carvedilolo sulla idoneità dei pazienti a guidare o a operare su macchinari.

A causa delle diverse e variabili reazioni individuali (es. capogiri, stanchezza), la capacità di guidare, di utilizzare macchinari o di lavorare senza un solido sostegno può essere compromessa. Ciò vale in particolare all’inizio del trattamento, dopo aumenti di dose, col cambiamento del medicinale e in combinazione con alcol.

4.8 effetti indesiderati

(a) Sintesi del profilo di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse non è dose-dipendente, con l’ eccezione di capogiri, visione anormale e bradicardia.

(b) Elenco delle reazioni avverse

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo è simile in tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte nel sottoparagrafo ©.

Le categorie di frequenza sono le seguenti:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 e ˂ 1/10

Non comune ≥ 1/1000 e ˂ 1/100

Raro ≥ 1/10.000 e ˂ 1/1.000

Molto raro ˂ 1/10.000

Infezioni ed infestazioni

Comune: bronchiti, polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Raro: trombocitopenia

Molto raro: leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità (reazione allergica)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo glicemico (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, umore depresso

Non comune: disturbi del sonno

Patologia del sistema nervoso

Molto comune: capogiri, cefalea

Non comune: pre-sincope, sincope, parestesia

Patologie dell’occhio

Comune: compromissione della visione, ridotta lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare

Patologie cardiache:

Molto comune: insufficienza cardiaca

Comune: bradicardia, edema, ipervolemia, eccesso di liquidi

Non comune: blocco atrio-ventricolare, angina pectoris

Patologie vascolari

Molto comune. Ipotensione

Comune: ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (estremità fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicazione intermittente e del fenomeno di Reynaud)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti

Raro: congestione nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali

Raro: secchezza delle fauci.

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento dell’alanina amminotransferasi (ALT), dell’ aspartato amminotransferasi (AST) e della gammaglutamil­transferasi (GGT)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non comune: reazioni cutanee (es. esantema allergico, dermatiti, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriasiche e lichen planus simili), alopecia

Molto raro: gravi reazioni avverse cutanee (es. Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale e alterazione della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e /o insufficienza renale basale, disturbi della minzione

Molto raro: incontinenza urinaria nelle donne

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (fatica)

Comune: dolore

( c ) Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Vertigini, sincope, mal di testa e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiore probabilità di verificarsi all’ inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell’ insufficienza cardiaca e della ritenzione dei liquidi durante l’aumento della dose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).

L’insufficienza cardiaca è un evento comunemente segnato sia in pazienti trattati con placebo che in pazienti trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto).

E’ stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale nella terapia con carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere paragrafo 4.4).

Come effetto di classe, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare il manifestarsi di un diabete latente, il peggioramento di un diabete manifesto e l’ inibizione della contro-regolazione del glucosio nel sangue.

Carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con l’interruzione del trattamento.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni

In caso di sovradosaggio si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Si possono, inoltre, presentare problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e crisi convulsive generalizzate.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Trattamento

In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e corretti, se necessario, in condizioni di terapia intensiva.

L’atropina (da 0,5 a 2 mg e.v. ) può essere utilizzata in caso di eccessiva bradicardia mentre, per sostenere la funzione ventricolare, si raccomanda glucagone per via endovenosa (inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5 mg/h per infusione a lungo termine) o simpaticomimetici da somministrare in funzione del peso corporeo e dell’ effetto ottenuto (dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina).

Se è richiesto un effetto inotropo positivo, si devono prendere in considerazione gli inibitori della fosfodiestera­si (PDE).

Se la vasodilatazione periferica domina il profilo di intossicazione si devono somministrare norfenefrina o noradrenalina monitorando continuamente la circolazione.

In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, si deve iniziare un trattamento con pace-maker.

In caso di broncospasmo, devono essere somministrati medicinali beta-simpaticomimetici (per aerosol o per via endovenosa) oppure aminofillina per via e-v. somministrata per iniezione o per infusione lenta.

In caso di crisi convulsive si raccomanda la somministrazione di diazepam o clonazepam per iniezione endovenosa lenta.

In caso di grave sovradosaggio con sintomi da schock, il trattamento di supporto deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, ossia fino a quando le condizioni del paziente si sono stabilizzate, in considerazione di un prolungamento dell’emivita di eliminazione e della ridistribuzione di carvedilolo dai compartimenti più profondi.

In

La durata della terapia con antidoti è correlata all’entità del sovradosaggio; la terapia e le misure di sostegno dovrebbero essere continuate fino a quando il paziente non si sia stabilizzato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici, codice ATC: C07AG02.

Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti.

Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.

Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana.

Carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’ enantiomero levogiro di Carvedilolo.

Carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno.

Le proprietà anti-ossidanti di Carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.

Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da Carvedilolo producono i seguenti effetti:

In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità fredde (spesso osservate con farmaci beta-bloccanti) rappresentano un evento raro.

Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che Carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.

In pazienti con scompenso cardiaco, Carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro.

Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.

In un ampio studio, multicentrico, doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non-ischemica, in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti).

I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p= 0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%).

Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p <0,00004).

Durante lo studio l’incidenza di eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’ inizio del trattamento, l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21,1%).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità assoluta di Carvedilolo nell’uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato. Carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%-99% del farmaco è

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica. L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60–75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.

L’emivita media di eliminazione di Carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore.

La clearance plasmatica è approssimativamente di 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti.

In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, Carvedilolo è estesamente metabolizzato con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile.

Carvedilolo è estesamente metabolizzato dal fegato; uno dei principali meccanismi di metabolizzazione è rappresentato dalla glucuroconiuga­zione. La demetilazione e l’ idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività beta-bloccante. Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di Carvedilolo in termini di attività beta-bloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a Carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di Carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di Carvedilolo.

La farmacocinetica di Carvedilolo si modifica con l’età; i livelli plasmatici di Carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità di Carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani.

Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20–30 ml/min) a grave (clearance della creatinina <20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull’ AUC) del 40–55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo), Carvedilolo non è risultato essere cancerogeno.

Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo.

La somministrazione di Carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre (> 200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi > 60 mg/kg (> 30 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole. E’ stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

6.

6.1 elenco degli eccipienti

Compresse da 3,125 mg:

saccarosio, lattosio monoidrato, polivinilpirro­lidone, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato, ferro ossido rosso.

Compresse da 6,25 mg:

saccarosio, lattosio monoidrato, polivinilpirro­lidone, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato, ferro ossido giallo.

Compresse da 12,5 mg:

saccarosio, lattosio monoidrato, polivinilpirro­lidone, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato, ferro ossido giallo, ferro ossido rosso.

Compresse da 25 mg:

saccarosio, lattosio monoidrato, polivinilpirro­lidone, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato.

Compresse da 50 mg:

saccarosio, lattosio monoidrato, polivinilpirro­lidone, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Nessuna.

6.3 periodo di validità

I seguenti periodi di validità si intendono per prodotto conservato nella confezione originale: compresse da 3,125 mg 3 anni compresse da 6,25 mg 3 anni compresse da 12,5 mg 4 anni compresse da 25 mg 5 anni

compresse da 50 mg 2 anni

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Le compresse devono essere conservate in luogo asciutto a temperatura non superiore a 30°C. Poiché potrebbero scolorire se esposte alla luce, se ne raccomanda la conservazione nella confezione chiusa.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/Al opaco.

28 compresse divisibili da 3,125 mg

14 compresse divisibili da 6,25 mg

28 compresse divisibili da 6,25 mg

56 compresse divisibili da 6,25 mg

28 compresse divisibili da 12,5 mg

56 compresse divisibili da 12,5 mg

30 compresse divisibili da 25 mg

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

56 compresse divisibili da 25 mg

15 compresse divisibili da 50 mg

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Visufarma S.p.A.

Via Canino, 21

00191 Roma

Prodotto su licenza Roche S.p.A. – Milano

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

Settembre 2007