CAPECITABINA MEDAC - foglio illustrativo, effetti collaterali, dosaggio

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Capecitabina medac 150 mg compresse rivestite con film

Capecitabina medac 300 mg compresse rivestite con film

Capecitabina medac 500 mg compresse rivestite con film capecitabina

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

• 1. Che cos'è Capecitabina medac e a cosa serve

• 2. Cosa deve sapere prima di prendere Capecitabina medac

• 3. Come prendere Capecitabina medac

• 4. Possibili effetti indesiderati

• 5. Come conservare Capecitabina medac

• 6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. che cos'è capecitabina medac e a cosa serve

Capecitabina medac appartiene alla categoria di medicinali chiamati “medicinali citostatici”, che bloccano la crescita delle cellule tumorali. Capecitabina medac contiene capecitabina, che di per sé non è un medicinale citostatico. Soltanto una volta assorbito dall’organismo esso viene trasformato in un medicinale antitumorale attivo (in misura superiore nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali).

Capecitabina medac è usato per il trattamento dei tumori del colon, del retto, dello stomaco o della mammella.

Inoltre, Capecitabina medac è utsato per prevenire nuove comparse del tumore del colon a seguito della completa rimozione chirurgica del tumore.

Capecitabina medac può essere utilizzato da solo o in associazione ad altri medicinali.

2. cosa deve sapere prima di prendere capecitabina medac se è allergico alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6). deve informare il medico se sa di essere allergico o di sviluppare reazioni eccessive a questo medicinale,

• se ha avuto in precedenza reazioni gravi alla terapia con fluoropirimidine (un gruppo di medicinali anticancro come il fluorouracile),
• se lei è incinta o sta allattando con latte materno,
• se ha livelli gravemente bassi di globuli bianchi o di piastrine nel sangue (leucopenia,

neutropenia o trombocitopenia),

• se è affetto da gravi problemi al fegato o ai reni,
• se sa che non ha nessuna attività dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (assenza totale dell’attività di DPD),

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• se è attualmente in trattamento o è stato trattato nelle ultime 4 settimane con brivudina nell'ambito della terapia per l’herpes zoster (varicella o fuoco di Sant'Antonio).

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Capecitabina medac:

• se sa che ha un parziale deficit dell’attività dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
• se ha un familiare con deficit parziale o assenza totale dell’attività dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
• se presenta malattie al fegato o ai reni
• se ha o ha avuto problemi al cuore (ad esempio un battito cardiaco irregolare o dolori al torace, alla mascella e alla schiena, causati da sforzo fisico e dovuti a problemi del flusso sanguigno al cuore)
• se presenta malattie cerebrali (ad esempio il cancro che si è diffuso al cervello) o danno ai nervi (neuropatia)
• se ha alterazioni del calcio (rilevato dalle analisi del sangue)
• se ha il diabete
• se non riesce a trattenere il cibo o l’acqua in corpo a causa di nausea e vomito severi
• se ha la diarrea
• se è o diventa disidratato
• se ha squilibri degli ioni nel sangue (squilibrio elettrolitico, rilevato dalle analisi)
• se ha sofferto di problemi oculari perché potrebbe aver bisogno di un monitoraggio supplementare agli occhi
• se ha una reazione cutanea grave

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

Il deficit di DPD è una malattia genetica che non si associa generalmente a problemi di salute, a meno che non si assumano alcuni medicinali. Sei ha un deficit di DPD e assume Capecitabina medac, è a maggior rischio di insorgenza di effetti indesiderati in forma grave (elencati al paragrafo 4 Possibili effetti indesiderati). Si raccomanda di eseguire le analisi del deficit di DPD prima di iniziare il trattamento. Non prenda Capecitabina medac se non ha nessuna attività enzimatica. Se ha un’attività enzimatica ridotta (deficit parziale) il suo medico può prescriverle un dosaggio inferiore. Se i risultati delle analisi del deficit di DPD sono negativi, possono comunque manifestarsi effetti indesiderati gravi o potenzialmente letali.

Bambini e adolescenti

Capecitabina medac non è indicato per il trattamento di bambini e adolescenti. Non somministrare Capecitabina medac a bambini e adolescenti.

Altri medicinali e Capecitabina medac

Prima di iniziare il trattamento, informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ciò è di fondamentale importanza, poiché l'assunzione contemporanea di più medicinali può rinforzare o ridurre il loro effetto.

Non deve prendere brivudina (un medicinale antivirale per il trattamento del fuoco di Sant’Antonio o della varicella) in concomitanza con il trattamento a base di capecitabina (anche durante i periodi di pausa in cui non viene assunta alcuna compressa di capecitabina).

Se ha assunto brivudina, deve attendere almeno 4 settimane dopo averne interrotto l’utilizzo prima di iniziare la terapia con capecitabina. Vedere anche paragrafo “Non prenda Capecitabina medac”.

Inoltre è necessario prestare particolare attenzione in caso di assunzione concomitante di:

• medicinali per la gotta (allopurinolo)
• medicinali che fluidificano il sangue (cumarina, warfarin)
• medicinali per il trattamento di convulsioni o tremore (fenitoina)
• interferone alfa

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radioterapia e alcuni medicinali utilizzati per il trattamento dei tumori (acido folinico, oxaliplatino, bevacizumab, cisplatino, irinotecan)

medicinali usati pre trattare la carenza di acido folico

Capecitabina medac con cibi e bevande

Deve prendere Capecitabina medac entro 30 minuti dalla fine dei pasti.

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza o sta allattando con latte materno, se sospetta o sta pianificando una gravidanza chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve prendere Capecitabina medac se è in corso una gravidanza o se sospetta una gravidanza.

Non deve allattare con latte materno durante la terapia con Capecitabina medac e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Se lei è una donna in età fertile, durante il trattamento con Capecitabina medac e per 6 mesi dopo l’ultima dose dovrà utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Se lei è un paziente maschio e la sua partner è una donna in età fertile, durante il trattamento con Capecitabina medac e per 3 mesi dopo l’ultima dose lei dovrà utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Capecitabina medac può indurre capogiri, nausea o stanchezza. È pertanto possibile che Capecitabina medac possa influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Capecitabina medac contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Capecitabina medac contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

3. come prendere capecitabina medac

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Capecitabina medac deve essere prescritta esclusivamente da un medico esperto nell’uso dei medicinali antitumorali.

Il medico prescriverà la dose e il regime di trattamento indicato per lei. La dose di Capecitabina medac è stabilito in base alla superficie corporea. Questa è calcolata in base all’altezza e al peso. La dose abituale per gli adulti è 1.250 mg/m² di superficie corporea due volte al giorno (mattino e sera). Di seguito sono riportati due esempi: una persona il cui peso è 64 kg e l’altezza è 1,64 m ha una superficie corporea di 1,7 m² e deve prendere 4 compresse da 500 mg e 1 compressa da 150 mg due volte al giorno. Una persona il cui peso è 80 kg e l’altezza è 1,80 m ha una superficie corporea di 2,00 m² e deve prendere 5 compresse da 500 mg due volte al giorno.

Il medico le dirà quale dose è necessario prendere, quando prenderla e per quanto tempo.

Il medico può prescriverle un’associazione di compresse da 150 mg, 300 mg e 500 mg per ogni dose.

• Prenda le compresse al mattino e alla sera seguendo esattamente le istruzioni del medico.
• Prenda le compresse entro 30 minuti dalla fine del pasto (prima colazione e cena) e le

ingerisca intere con acqua.

• È importante che prenda tutti i medicinali seguendo esattamente le istruzioni del medico.

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Le compresse di Capecitabina medac vengono generalmente assunte per 14 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni (durante i quali le compresse non vengono assunte). Questi 21 giorni corrispondono ad un ciclo di terapia.

In associazione ad altri medicinali, la dose abituale per gli adulti può essere inferiore a 1.250 mg/m² di superficie corporea e può essere necessario assumere le compresse per un periodo di tempo differente (per esempio ogni giorno, senza alcun periodo di riposo).

Se prende più Capecitabina medac di quanto deve

Se prende più Capecitabina medac di quanto deve, contatti il medico appena possibile prima di prendere la dose successiva.

Se prende molta più capecitabina di quanto deve, potrebbe manifestare i seguenti effetti indesiderati: nausea o vomito, diarrea, infiammazione o ulcerazione dell’intestino o della bocca, dolore o sanguinamento dall’intestino o dallo stomaco, o depressione del midollo osseo (riduzione di determinati tipi di cellule sanguigne). Informi immediatamente il medico se è affetto da uno qualsiasi di questi sintomi.

Se dimentica di prendere Capecitabina medac

Non prenda la dose dimenticata. Non prenda una dose doppia per compensare la dose dimenticata. Continui invece a prendere il medicinale secondo la consueta dose prestabilita e chieda consiglio al medico.

Se interrompe il trattamento con Capecitabina medac

L’interruzione del trattamento con capecitabina non provoca effetti indesiderati. L’interruzione del trattamento con capecitabina, nel caso in cui prenda anticoagulanti cumarinici (contenenti ad esempio fenoprocumone), potrebbe rendere necessaria la modifica della dose dell’anticoagulante da parte del medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4. possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

SOSPENDA immediatamente l’assunzione di Capecitabina medac e contatti il medico qualora dovesse manifestarsi uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

• - Diarrea: se manifesta un aumento di 4 o più evacuazioni al giorno rispetto alle normali scariche

intestinali o diarrea notturna.

• - Vomito: se vomita più di una volta nell’arco di 24 ore.

• - Nausea: se perde l’appetito e se la quantità di cibo ingerita in un giorno è molto inferiore al

normale.

• - Stomatite: se presenta dolori, arrossamenti, gonfiore o ulcere orali.

• - Reazione cutanea mano-piede: se presenta dolori, gonfiore e arrossamenti o formicolio alle

mani e/o ai piedi.

• - Febbre: se ha una temperatura corporea uguale o superiore a 38 °C.

• - Infezione: se manifesta segni di infezione causata da batteri o virus, o altri organismi.

• - Dolore toracico: se avverte un dolore localizzato al centro del torace, specialmente se insorge in corso di esercizio fisico

• - Sindrome di Stevens-Johnson: se avverte una dolorosa eruzione cutanea rossa o violacea che si

diffonde e forma vesciche e/o altre lesioni che cominciano a manifestarsi in corrispondenza delle mucose (ad esempio la bocca e le labbra), in particolare se in precedenza presentava sensibilità alla luce, infezioni dell'apparato respiratorio (ad esempio bronchite) e/o febbre.

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Se individuati precocemente, questi effetti indesiderati generalmente migliorano entro 2–3 giorni dall’interruzione del trattamento. Tuttavia se gli effetti indesiderati dovessero persistere, contatti immediatamente il medico. Quest’ultimo potrà consigliarle di riprendere il trattamento a una dose inferiore.

Se si manifesta grave stomatite (ulcere a carico della bocca e/o gola), infiammazione delle mucose, diarrea, neutropenia (aumento del rischio di infezioni), o neurotossicità durante il primo ciclo di trattamento, ciò può essere causato da deficit di DPD (vedere paragrafo 2: Avvertenze e precauzioni).

La sindrome mano- piede può portare alla perdita delle impronte digitali che può influire nella sua identificazione mediante il lettore di impronte digitali.

• Oltre a quelli elencati in precedenza, quando la Capecitabina medac è utilizzata da sola, gli effetti indesiderati molto comuni che possono interessare più di 1 su 10 persone, sono: dolori addominali
• eruzione cutanea, pelle secca o pruriginosa
• stanchezza
• perdita di appetito (anoressia)

Tali effetti indesiderati possono divenire gravi. Pertanto, contatti immediatamente il medico al verificarsi di un effetto indesiderato. Il medico le dirà di diminuire la dose e/o di sospendere temporaneamente il trattamento con Capecitabina medac. Ciò contribuirà a ridurre le probabilità di persistenza dell’effetto indesiderato o la sua trasformazione in effetto indesiderato grave.

Altri effetti indesiderati sono:

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):

• diminuzione del numero dei globuli bianchi o rossi (rilevata dalle analisi)
• disidratazione, perdita di peso
• insonnia, depressione
• mal di testa, sonnolenza, capogiri, sensazione anormale nella pelle (sensazione di intorpidimento o di formicolio), alterazioni del gusto
• irritazione agli occhi, aumento delle lacrime, arrossamento degli occhi (congiuntivite)
• infiammazione delle vene (tromboflebite)
• affanno, sanguinamento dal naso, tosse, naso che cola
• herpes labiale o altre infezioni da herpes
• infezioni dei polmoni o dell’apparato respiratorio (ad esempio polmonite o bronchite)
• sanguinamento dall’intestino, stipsi, dolore nella parte superiore dell’addome, indigestione,

eccesso di aria nell'intestino, flatulenza, bocca secca,

• eruzione cutanea, perdita dei capelli (alopecia), arrossamento della pelle, pelle secca, prurito, alterazione del colore della pelle, perdita di pelle, infiammazione della pelle, disturbi delle unghie
• dolore alle articolazioni o agli arti (alle estremità), al torace o mal di schiena
• febbre, gonfiore agli arti, sensazione di malessere
• problemi della funzione epatica (rilevati dalle analisi del sangue) e aumento della bilirubina nel sangue (escreta dal fegato)

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

• infezione del sangue, infezione delle vie urinarie, infezione della pelle, infezioni del naso e della

gola, infezioni micotiche (incluse quelle della bocca), influenza, gastroenterite, ascesso dentale

• palline di grasso sotto la pelle (lipoma)
• diminuzioni delle cellule sanguigne, comprese le piastrine, fluidificazione del sangue (rilevata

dalle analisi)

• allergia
• diabete, diminuzione del potassio nel sangue, malnutrizione, aumento dei trigliceridi nel sangue
• stato confusionale, attacchi di panico, umore depresso, riduzione della libido

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• difficoltà della parola, alterazione della memoria, perdita di coordinazione del movimento, disturbo dell’equilibrio, svenimento, danno ai nervi (neuropatia) e problemi di percezione sensoriale
• vista annebbiata o doppia
• vertigini, dolore all’orecchio
• battito cardiaco irregolare e palpitazioni (aritmie), dolore toracico e attacco cardiaco (infarto)
• coaguli di sangue nelle vene profonde, pressione sanguigna alta o bassa, vampate di calore, arti

(estremità) freddi, macchie viola sulla pelle

• coaguli sanguigni nelle vene dei polmoni (embolia polmonare), polmone collassato, presenza di sangue nell’espettorato, asma, fiato corto sotto sforzo
• occlusione intestinale, raccolta di liquido nell’addome, infiammazione dell’intestino tenue o del colon, dello stomaco o dell’esofago, dolore nella parte inferiore dell’addome, disturbi addominali, bruciore gastrico (reflusso di cibo dallo stomaco), sangue nelle feci
• itterizia (ingiallimento delle pelle e degli occhi)
• ulcerazioni e bolle cutanee, reazione della pelle alla luce del sole, arrossamento dei palmi delle mani, gonfiore o dolore al viso
• gonfiore o rigidità delle articolazioni, dolore osseo, debolezza o rigidità muscolare
• raccolta di liquido nei reni, aumento della frequenza di minzione durante la notte, incontinenza, sangue nelle urine, aumento della creatinina nel sangue (segno di disfunzione renale)
• sanguinamento dalla vagina insolito
• gonfiore (edema), brividi e rigidità

Alcuni di questi effetti indesiderati sono più comuni quando la capecitabina è utilizzata con altri medicinali per il trattamento dei tumori. Altri effetti indesiderati in questo contesto sono i seguenti:

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):

• diminuzione del sodio, del magnesio o del calcio nel sangue, aumento dello zucchero nel sangue
• dolore ai nervi
• fischio o ronzio nelle orecchie (tinnito), perdita di udito
• infiammazione delle vene
• singhiozzi, cambiamento della voce
• dolore o sensazione alterata/anomala nella bocca, dolore nella mascella
• sudorazione, sudorazioni notturne
• spasmo muscolare
• difficoltà di minzione, sangue o proteine nelle urine
• lividi o reazioni at sito di iniezione (causata dai medicinali somministrati contemporaneamente mediante iniezione)

Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000):

• il restringimento o il blocco dei dotti lacrimali (stenosi dei dotti lacrimali)
• insufficienza epatica
• infiammazione con conseguente disfunzione o ostruzione della secrezione biliare (epatite colestatica)
• cambiamenti specifici dell’elettrocar­diogramma (prolungamento QT)
• alcuni tipi di aritmie (inclusa la fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia)
• infiammazione oculare che causa dolore agli occhi e potenziali problemi alla vista
• infiammazione della pelle che porta alla formazione di chiazze rosse e desquamazione a causa

di una patologia del sistema immunitario

Molto raro (può interessare fino a 1 persona su 10.000):

• reazioni cutanee gravi, quali eruzione cutanea, ulcerazione e formazione di vesciche, che possono comportare ulcere a carico di bocca, naso, genitali, mani, piedi e occhi (arrossamento e gonfiore oculare)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente

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tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. come conservare capecitabina medac

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Per blister in alluminio-alluminio:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per blister in PVC/PVdC-alluminio:

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. contenuto della confezione e altre informazioni il principio attivo è capecitabina.

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di capecitabina

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina

• Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa : lattosio anidro, croscarmellosa sodica (E 468), ipromellosa (E 464), cellulosa microcristallina (E 460), magnesio stearato (E 572), vedere paragrafo 2 “Capecitabina medac contiene lattosio”.

Rivestimento della compressa:

Capecitabina medac 150 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E 464), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), talco

Capecitabina medac 300 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E 464), titanio diossido (E 171), talco

Capecitabina medac 500 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E 464), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), talco

Descrizione dell’aspetto di Capecitabina medac e contenuto della confezione

Capecitabina medac 150 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore pesca chiaro, di forma biconvessa e oblunga, con impresso “150” su un lato e liscia sull’altro lato.

Capecitabina medac 300 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore da bianco a biancastro, di forma biconvessa e oblunga, con impresso “300” su un lato e liscia sull’altro lato.

Capecitabina medac 500 mg compresse rivestite con film

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Compressa di colore pesca, di forma biconvessa e oblunga, con impresso “500” su un lato e liscia sull’altro lato.

Capecitabina medac è disponibile in confezioni blister (alluminio-alluminio o PVC/PVdC-alluminio). Ogni confezione contiene 28, 30, 56, 60, 84, 112 o 120 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Germania

Produttore

Pharmacare Premium Ltd

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia

BBG 3000, Malta

LABORATORI FUNDACIÓ DAU

C/ C, 12–14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona

08040 Barcelona

Spagna

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

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Conclusioni scientifiche

5-fluorouracile (5-FU) è un analogo della pirimidina che inibisce in modo competitivo l’enzima timidilato sintasi (TS), determinando in tal modo una carenza di timina con conseguente inibizione della sintesi dell’acido desossiribonucleico (DNA) e citotossicità. Inibisce inoltre, in misura minore, la formazione di acido ribonucleico (RNA). Questi effetti sono più marcati in cellule in rapida crescita e possono comportare la morte cellulare.

La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore limitante del catabolismo di 5-fluorouracile e svolge un ruolo fondamentale nei modelli di eliminazione di 5-fluorouracile (e delle sostanze correlate). Il trattamento dei pazienti affetti da carenza di DPD con fluorouracile o sostanze correlate può pertanto provocare una tossicità grave e fatale.

Sebbene la carenza di DPD sia un rischio noto per l’utilizzo dei suddetti prodotti e si raccomandi di effettuare test genetici per la carenza di DPD per i medicinali utilizzati nell’indicazione terapeutica oncologica, non è attualmente prescritto alcun controllo preliminare della carenza di DPD prima dell’inizio del trattamento.

Nel 2014, l’istituto oncologico nazionale (INCA) francese ha fondato e avviato il FUSAFE, un programma ospedaliero di ricerca clinica (PHRC) di 3 anni (2015–2017), coordinato dal gruppo francese di farmacologia clinica e oncologica (GPCO-Unicancer) e dalla rete francese di farmacogenetica (RNPGx). L’obiettivo del FUSAFE consisteva nell’elaborazione di raccomandazioni collegiali per consentire una prescrizione sicura di fluoropirimidina, sulla base di una rilevazione iniziale della carenza di DPD.

Nel 2018, l’INCA ha avviato un riesame approfondito di tutti i dati disponibili relativi alle prove iniziali volte all’individuazione di una carenza di DPD e, nel dicembre 2018, ha pubblicato una raccomandazione dettagliata sui metodi più appropriati per controllare la carenza di DPD, in considerazione delle attuali pratiche cliniche in oncologia.

Sulla base di tali raccomandazioni, l’Agenzia francese per i medicinali (ANSM) ha ritenuto che le informazioni sul prodotto relative a fluorouracile sistemico e ai rispettivi profarmaci (capecitabina e tegafur) non riflettessero gli attuali elementi di prova sui diversi test di screening per individuare la carenza di DPD e il 13 marzo 2019, la Francia ha avviato una procedura di deferimento ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE alla luce dei dati di farmacovigilanza, chiedendo al comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) di valutare la necessità di intervenire a livello dell’UE in merito all’individuazione di pazienti affetti da carenza di DPD (in particolare mediante la genotipizzazione e/o la fenotipizzazione) nei pazienti trattati con fluorouracile sistemico e sostanze correlate con fluorouracile (capecitabina e tegafur) e di formulare una raccomandazione sul mantenimento, la variazione, la sospensione o la revoca delle autorizzazioni all’immissione in commercio pertinenti.

Dal momento che non è stato possibile escludere completamente il rischio di esposizione sistemica a 5-fluorouracile dopo la somministrazione della formulazione topica o dopo il metabolismo di flucitosina, nella riunione plenaria di marzo 2019 il PRAC ha inoltre deciso di estendere il campo di applicazione della procedura di deferimento al fine di includere i suddetti prodotti nel riesame.

Il PRAC ha adottato una raccomandazione in data 12 marzo 2020 che è stata quindi riesaminata dal CHMP, ai sensi dell’articolo 107 duodecies della direttiva 2001/83/CE.

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Sintesi generale della valutazione scientifica del PRAC

5-fluorouracile per via parenterale e le sostanze correlate, quali capecitabina e tegafur, sono fluoropirimidine sistemiche ampiamente utilizzate in oncologia come colonna portante di un’ampia percentuale degli attuali regimi chemioterapici in un ampio spettro di tumori.

5-fluorouracile è inoltre disponibile sotto forma di formulazioni topiche per il trattamento di cheratosi attinica ipercheratosica lievemente palpabile e/o moderatamente spessa (grado I/II) nei pazienti adulti immunocompetenti, nonché per il trattamento di verruche (5-fluorouracile, soluzione allo 0,5 %) o per il trattamento di lesioni cutanee superficiali precancerose e maligne; cheratosi, tra cui le forme senili, attiniche e arsenicali; cheratoacantoma, malattia di Bowen e carcinoma basocellulare superficiale (5-FU, crema al 5 %).

Flucitosina (5-FC), un altro profarmaco di 5-fluorouracile, è specificamente indicato per gravi infezioni micotiche sistemiche con patogeni suscettibili.

La DPD è il principale enzima metabolizzante di 5-fluorouracile (80–85 % di eliminazione catabolica). La sua attività è soggetta a un’ampia variabilità, che si traduce in una possibile gamma di carenze enzimatiche comprendendo da una perdita parziale a una perdita completa dell’attività enzimatica. La carenza di DPD è in parte legata ai polimorfismi genetici del relativo gene DPYD, ma può anche avere altre cause. La prevalenza di carenza parziale e completa di DPD nell’intera popolazione varia da una causa all’altra ed è stata stimata di circa il 3 %—9 % e lo 0,01 %—0,3 %, rispettivamente.

Il trattamento dei pazienti affetti da carenza di DPD con 5-fluorouracile o con sostanze correlate può provocare effetti indesiderati gravi e potenzialmente letali, quali grave diarrea, stomatite, neutropenia e neurotossicità. La tossicità associata a fluoropirimidina nei pazienti affetti da carenza di DPD sembra essere in correlazione con l’attività di DPD con le tossicità più forti, spesso potenzialmente letali o persino fatali osservate in pazienti affetti da carenza completa di DPD. Di conseguenza, il PRAC ritiene che il rapporto rischi/benefici di 5-fluorouracile e delle sostanze correlate, capecitabina, tegafur e flucitosina, non sia favorevole nei pazienti affetti da carenza completa di DPD e che pertanto tali medicinali debbano essere controindicati in pazienti con nota carenza completa di DPD.

La situazione clinica in caso di perdita parziale dell’attività di DPD è meno chiara. Anche la carenza parziale di DPD è associata a un aumento del rischio di tossicità grave, ma in assenza di adeguati trattamenti alternativi i pazienti possono essere sottoposti al trattamento con cautela. Può essere presa in considerazione una riduzione della dose.

Al fine di valutare prima del trattamento i metodi di identificazione dei pazienti affetti da carenza parziale o completa di DPD e di attenuare il rischio di tossicità grave o potenzialmente letale, il PRAC ha preso in considerazione i dati presentati dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti interessati in relazione al rischio di tossicità associato alla carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) e ai diversi metodi di screening attualmente disponibili per identificare i pazienti affetti da carenza di DPD, nonché un’analisi dei dati di EudraVigilance fornita dall’EMA e interventi di terzi. Il PRAC ha inoltre tenuto conto dell’esito di un consulto con il gruppo consultivo scientifico oncologico e con il gruppo di lavoro di farmacogenomica dell’EMA.

L’identificazione di pazienti affetti da carenza completa e parziale di DPD può orientare la decisione riguardo a chi non deve essere trattato con fluoropirimidine e chi deve essere trattato con una dose ridotta, a causa del loro maggiore rischio di tossicità gravi o potenzialmente letali. La genotipizzazione e la fenotipizzazione sono considerati al momento i migliori metodi disponibili per l’identificazione dei pazienti affetti da carenza di DPD, ma entrambi i metodi presentano alcune limitazioni.

La genotipizzazione può individuare solo le carenze di DPD associate alle varianti del gene DPYD testate, sebbene sembri che anche altre varianti di DPYD rare o sconosciute, o fattori non genetici, possano essere coinvolti in una riduzione dell’attività di DPD. Inoltre, il genotipo DPYD e l’attività di DPD sono solo moderatamente correlati. Un certo numero di pazienti con genotipo eterozigote DPYD

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ha mostrato di presentare una normale attività di DPD e, pertanto, potrebbe essere diagnosticato come falso positivo. Tuttavia, tra i metodi di screening di DPD disponibili, la genotipizzazione è la tecnica più semplice da eseguire, più solida e applicabile in modo migliore.

La fenotipizzazione di DPD può superare queste sfide misurando direttamente il substrato endogeno di DPD, uracile (U). Tuttavia, vi sono incertezze sui livelli di soglia inerenti a uracile che definiscono la carenza completa e parziale di DPD, in quanto non sono stati convalidati in modo prospettico.

Mancano inoltre dati affidabili sulla sicurezza e sull’efficacia del dosaggio adattativo in seguito ai risultati delle prove di fenotipizzazione di DPD.

In assenza di dati che mettano a confronto i due metodi, il PRAC ha proposto che entrambi siano inclusi nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) quali possibili approcci per individuare pazienti affetti da carenza di DPD.

I test di pretrattamento per le mutazioni rare del gene DPYD possono individuare i pazienti affetti da carenza di DPD.

Le quattro varianti di DPYD c.1905+1G>A [denominato anche DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare la totale assenza o riduzione dell’attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono anche essere associate a un aumento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale. I pazienti con alcune varianti eterozigote di DPYD (comprese le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) presentano un maggiore rischio di tossicità grave se trattati con fluoropirimidine. È noto che alcune mutazioni omozigote ed eterozigote composte nel locus genico di DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c­.1679T>G) causino l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa l’1 %, l’1,1 % per la variante c.2846A>T, il 2,6–6,3 % per la variante c.1236G>A/HapB3 e dallo 0,07 allo 0,1 % per la variante c.1679T>G. I dati sulla frequenza delle quattro varianti di DPYD in popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate virtualmente assenti nelle popolazioni africane (afroamericane) o asiatiche.

Tra i vari metodi di fenotipizzazione esaminati finora, la misurazione dei livelli di uracile nel sangue è stata riconosciuta come quella maggiormente utile a livello clinico. Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli pre-terapeutici del substrato endogeno di DPD uracile (U) nel sangue. Le elevate concentrazioni di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Nonostante le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono una carenza completa e parziale di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di una carenza parziale di DPD e associato a un aumentato rischio di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile del sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di una completa carenza di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidina potenzialmente letale o fatale. Al fine di caratterizzare meglio i livelli di soglia per la carenza di DPD e il relativo aggiustamento ottimale della dose, occorrono ancora ulteriori ricerche.

In aggiunta ai test preventivi di DPD, una strategia raccomandata per ottimizzare la somministrazione di 5-fluorouracile consiste nel monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) dei livelli nel sangue di 5-fluorouracile. Per i pazienti trattati con 5-fluorouracile (ev), il TDM può pertanto costituire un valido metodo complementare ai metodi iniziali di rilevamento delle carenze di DPD, quali la fenotipizzazione o la genotipizzazione e prevalere sulla conoscenza limitata in termini di sicurezza e di efficacia di una dose ridotta. La combinazione di fenotipizzazione o genotipizzazione iniziale e TDM può migliorare il rapporto rischi/benefici della terapia a base di 5-fluorouracile. Pertanto, le informazioni sul TDM vengono incluse nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dei prodotti contenenti 5-fluorouracile. Il TDM non è ritenuto utile per i pazienti trattati con capecitabina

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in quanto l’esposizione sistemica a capecitabina e ai metaboliti di capecitabina nel plasma non sembra essere sufficientemente predittive della sicurezza e dell’efficacia.

Le nuove raccomandazioni per i test pretrattamento di DPD si qualificano come un cambiamento importante della pratica attuale in relazione ai medicinali e devono essere rese note mediante comunicazione diretta agli operatori sanitari (DHPC) agli operatori interessati.

Il trattamento ottimale dei pazienti affetti da carenza parziale di DPD, nonché la metodologia dei test migliori per individuare i pazienti a maggiore rischio di tossicità grave rimangono incerti e occorre analizzarli ulteriormente. I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e le parti interessate, incluso il mondo accademico, sono invitati a svolgere ulteriori ricerche incentrate sulle attuali lacune e incertezze nelle conoscenze, inclusi a titolo esemplificativo, il metodo di test ottimale per identificare i pazienti a rischio di grave tossicità associata a DPD, la dose ottimale per i pazienti risultati positivi a carenza parziale di DPD, l’esito clinico in termini di efficacia (OS, PFS) e sicurezza (frequenza di ≥ tossicità di grado 3) in pazienti con carenza parziale di DPD, la robustezza dei valori di soglia massima (> 150 ng/ml) e minima (≤ 16 ng/ml) proposti per l’uracilemia al fine di distinguere i pazienti con attività di DPD normale, con carenza parziale di DPD e con carenza completa di DPD e l’attuazione della raccomandazione per eseguire uno screening dei pazienti ai fini della carenza di DPD e per utilizzare il TDM nei diversi Stati membri dell’UE.

A differenza dell’esposizione a fluoropirimidina in presenza di cancro, la disponibilità sistemica di 5-fluorouracile è generalmente molto bassa dopo l’applicazione topica. Nei pazienti trattati con formulazione di fluorouracile al 5 %, con concentrazioni plasmatiche misurabili di 5-fluorouracile e punti dati sufficienti per il calcolo dei parametri farmacocinetici, l’AUC variava da 14,507 a 37,518 ng-h/ml, ovvero 100–1 000 volte inferiore all’AUC raccomandata per la terapia a base di fluoropirimidina in presenza di cancro. Pertanto, il rapporto rischi/benefici della formulazione topica di 5-fluorouracile in tutte le indicazioni autorizzate rimane invariato e non è necessario il test per DPD pretrattamento per i pazienti trattati con 5-fluorouracile topico. Tuttavia, il PRAC ha ritenuto che nelle informazioni sul prodotto dei suddetti prodotti debbano essere fornite informazioni che riflettano il basso rischio per i pazienti affetti da carenza di DPD e un potenziale di rischio più elevato in caso di esposizione sistemica.

Fluorouracile è un metabolita di flucitosina. La DPD è un enzima chiave coinvolto nel metabolismo e nell’eliminazione di fluorouracile e, sebbene solo un’esigua quantità di flucitosina sia metabolizzata in fluorouracile, non può essere completamente escluso il rischio di tossicità gravi indotte da fluorouracile a causa della carenza di DPD. Per questo motivo, il PRAC ha ritenuto che non si debba ricorrere a flucitosina nei pazienti affetti da nota carenza completa di DPD. Inoltre, può essere presa in considerazione la determinazione dell’attività di DPD nei casi di confermata o sospetta tossicità farmacologica. In caso di sospetta tossicità farmacologica, occorre prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. Il PRAC ha raccomandato che tali informazioni siano comunicate agli operatori sanitari interessati mediante DHPC. Poiché le infezioni micotiche devono essere trattate rapidamente, non è opportuno un ritardo nell’avvio di flucitosina e, pertanto, non sono necessari test per DPD pretrattamento.

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Motivi della raccomandazione del PRAC

Considerando che:

• Il PRAC ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, derivante dai dati di farmacovigilanza per medicinali contenenti 5-fluorouracile e sostanze correlate.
• Il PRAC ha esaminato la totalità dei dati presentati durante il presente riesame in relazione al rischio di tossicità associato alla carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) e ai diversi metodi di screening attualmente disponibili per identificare i pazienti affetti da carenza di DPD. Tali dati comprendevano le risposte inviate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio per iscritto, un’analisi dei dati di EudraVigilance fornita dall’EMA, interventi di terzi, nonché l’esito del consulto con il gruppo consultivo scientifico oncologico e con il gruppo di lavoro di farmacogenomica dell’EMA.
• Il PRAC ha confermato la conoscenza attuale secondo cui l’impiego per uso sistemico di 5-fluorouracile e delle sostanze correlate nei pazienti affetti da carenza di DPD è associato a un aumento del rischio di tossicità.
• Il PRAC ha concluso che il rapporto rischi/benefici di 5-fluorouracile (ev) e delle sostanze correlate, capecitabina, tegafur e flucitosina, è negativo nei pazienti affetti da carenza completa di DPD e ha confermato che tali medicinali devono essere controindicati nei pazienti affetti da nota carenza completa di DPD. Il PRAC è inoltre giunto alla conclusione che i pazienti affetti da carenza parziale di DPD devono essere trattati con una dose iniziale adattata.
• Per ridurre al minimo il rischio di una maggiore tossicità, il PRAC ha raccomandato che i test per la carenza di DPD siano effettuati prima dell’inizio del trattamento. Il PRAC ha preso in considerazione la genotipizzazione e la fenotipizzazione mediante valutazione dei test dei livelli ematici di uracile come i metodi attualmente più adeguati a identificare i pazienti affetti da carenza di DPD. Sebbene i due metodi abbiano dei limiti, il PRAC ha convenuto che le informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo) dei medicinali contenenti 5-fluorouracile (ev), capecitabina e tegafur devono fornire informazioni su queste due metodologie di prova unitamente a una guida che tenga conto degli orientamenti clinici applicabili.
• Per quanto riguarda i pazienti che necessitano di trattamento con flucitosina, il PRAC ha ritenuto che i test per DPD pretrattamento risulterebbero incompatibili con la necessità di un trattamento immediato necessario per le infezioni da lieviti e miceti sistemiche e ha pertanto convenuto che i test per la carenza di DPD pretrattamento non sono necessari.
• Tenendo conto della scarsa disponibilità sistemica di 5-fluorouracile dopo l’applicazione topica, il PRAC ha concluso che il rapporto rischi/benefici della formulazione topica di 5-fluorouracile rimane invariato in tutte le indicazioni autorizzate, ma che nelle informazioni sul prodotto (RCP, etichettatura e foglio illustrativo) debbano essere inserite informazioni sul rischio di tossicità nei pazienti affetti da carenza di DPD in caso di esposizione sistemica.
• Il PRAC ha inoltre convenuto sulle comunicazioni dirette agli operatori sanitari (DHPC), unitamente alla tempistica di distribuzione.

Parere del CHMP

Avendo esaminato la raccomandazione del PRAC, il CHMP concorda con le relative conclusioni generali e con i motivi della raccomandazione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 19/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).