CAPECITABINA HIKMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Capecitabina Hikma 150 mg compresse rivestite con film.

Capecitabina Hikma 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Per il dosaggio da 150 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 7,6 mg di lattosio anidro.

Per il dosaggio da 500 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 25,5 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Capecitabina Hikma è indicato per il trattamento di:

– per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

– carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

– il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

– in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 5.1) nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina.

– come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per i quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Capecitabina Hikma deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali

antineoplastici. Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della

malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di

Capecitabina Hikma di 1250 mg/m e 1000 mg/m sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

Posologia

Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1):

Monoterapia

Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella

Nel trattamento in monoterapia, la dose iniziale raccomandata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico é 1250 mg/m, somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2500 mg/m) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III é raccomandata per un totale di 6 mesi.

Terapia di associazione

Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1000 mg/m, se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale raccomandata é 800 mg/m se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m il giorno 1. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una premedicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche

del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino

si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in confomità al Riassunto delle

Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si

raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

Carcinoma della mammella

In associazione a docetaxel, la dose iniziale raccomandata di capecitabina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico é 1250 mg/m due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a

docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una premedicazione con un corticosteroi­de orale,

come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Calcolo della dose di Capecitabina HIkma

Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea per una

dose iniziale di 1250 mg/m2

Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1000 mg/m2

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Aggiustamenti posologici durante il trattamento:

Generale

La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento

sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta

ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del

medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto,

le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o

interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di

interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le

dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono

riportate le modifiche della dose consigliata in caso di tossicità:

Tabella 3 Schema di Riduzione della Dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Tenninologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy

Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano-piede e

l’iperbilirubi­nemia, vedere paragrafo 4.4.

Ematologia

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 × 109/l e/o conta piastrinica <100 × 109/l non devono

essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di

trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 × 109/l o che la conta

piastrinica scende al di sotto di 75 × 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina é utilizzata come ciclo di 3 settimane in

associazione ad altri medicinali

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali, le

modifiche della dose per tossicità devono essere eseguite in confomità alla precedente tabella 3 per

capecitabina e in confomità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri

medicinale/i.

All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per

l’altro/gli altri medicinale/i, la somministrazione di tutti i medicinali deve essere posticipata fino al

raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico curante non correlate a

capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale

aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l’altro/gli altri medicinale/ i deve/devono essere interrotto/ i definitivamente, il trattamento con

capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina é utilizzata come trattamento continuo in

associazione ad altri medicinali.

Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in

associazione ad altri medicinali devono essere eseguite secondo la precedente tabella 3 per

capecitabina e in confomità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri

medicinale/i.

Aggiustamenti posologici in popolazioni particolari:

Compromissione epatica

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti

posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non ci sono informazioni relative alla compromissione epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Danno renale

Capecitabina è controindicata in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di

grado 3 o 4 in pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una

riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m2 nei pazienti con danno renale moderato al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m2 in pazienti con danno renale moderato al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono raccomandati un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento, e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di

30 ml/min, Capecitabina deve essere interrotta. Queste raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di danno renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche paragrafo “Anziani” riportato di seguito).

Anziani

Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia non è necessario alcun aggiustamento della dose

iniziale. Tuttavia, i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno riportato con

maggiore frequenza reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stata usata in associazione ad altri agenti, i pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno

manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato

all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. E’ consigliabile un attento

monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

- In associazione a docetaxel : nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un

aumento dell’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni

avverse gravi correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m2 due volte al giorno) in pazienti di età uguale o

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superiore a 60 anni. Se non si manifesta tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una

dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può

essere cautamente incrementata a 1250 mg/ m2 due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Non c‘e un uso rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del carcinoma

del colon, colon-retto, gastrico e della mammella.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse di Capecitabina Hikma devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto.

4.3 controindicazioni

– Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoropirimidine.

– Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al

fluorouracile.

– Nei pazienti in cui sia nota la totale assenza di attività di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

(vedere paragrafo 4.4).

– Durante la gravidanza e l’allattamento.

– Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

– Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

– Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina

inferiore a 30 ml/min).

– Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina

(vedere paragrafo 4.5).

medicinale non deve essere utilizzato.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità che limitano la dose

Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e

sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare).

La maggior

parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia,

anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di

disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati

trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni

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di Tossicita del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per

diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per

diarrea di grado 4 un incremento ≥10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessita di

supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione . La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con

anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La

disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente

compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in

associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione

potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il

trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il

trattamento non deve essere ripreso finchè il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante

corretta o controllata. Modifiche della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante

secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodises­tesia palmo

plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado 1 è

definita come intorpidimento, disestesia/pa­restesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani

e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi

e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di

vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività

lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome

mano-piede di grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla

riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano-

piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e

cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per

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il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi

pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che

dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Capecitabina Hikma.

Cardiotossicità . La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni

elettrocardio­grafiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni

avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia.

Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente

fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e

angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalcemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalcemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso

centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con

cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vis­ta

la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino-derivati. In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una

singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-

warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima

2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti o­rali

cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale

verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e la dose degli

anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

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Compromissione epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato

in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o

dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si

verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle

aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento

con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le

aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.

Danno renale . L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Deficit di Diidropirimidina deidrogenasi (DPD): La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, infiammazione della mucosa, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD.

I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse gravi, in grado di mettere in pericolo la vita, o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non può essere precisamente definito, è noto che i pazienti con certe mutazioni omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD (ad es. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3), che causano l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non devono essere trattati con Capecitabina Hikma (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura per pazienti con una totale assenza di attività DPD.

Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse DPYD*2A, c.1679T >G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) hanno dimostrato di avere un incremento del rischio di grave tossicità quando trattati con capecitabina.

La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6–6,3 % per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07–0,1% per le varianti c.1679T>G. Si raccomanda la a genotipizzazione per questi alleli al fine di identificare i pazienti con incremento di rischio per la tossicità grave. I dati sulla fequenza di queste varianti DPYD in altre popolazioni rispetto al quella caucasica sono limitati. Non può essere escluso che anche altre rare varianti possano essere associate con un incremento di rischio di grave tossicità.

I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e per i quali i benefici di Capecitabina Hikma sono considerati essere superiori ai rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità. In questi pazienti dovrebbe essere considerata una riduzione della dose iniziale per evitare grave tossicità. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test specifico. E’ stato segnalato che le varianti DPYD*2A, c.1679T>G comportano una forte

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riduzione dell’attività enzimatica rispetto ad altre varianti, con un aumentato rischio di effetti indesiderati. Le conseguenze della riduzione di dose sull’efficacia sono al momento incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose può essere aumentata contemporaneamente ad un attento monitoraggio del paziente.

I pazienti che hanno caratterizzazione negativa per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere un rischio di severi eventi avversi.

Nei pazienti con deficit di DPD non identificato, che vengono trattati con capecitabina, cosi come in quelli che hanno caratterizzazione negativa per le variazioni specifiche di DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente letali, come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2–4 il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oflalmologiche : I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di

disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Reazioni cutanee gravi : Capecitabina Hikma può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il

trattamento con Capecitabina Hikma, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.

Poichè questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme

ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-

galattosio non devono assumere tale medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni con altri medicinali:

Substrati del citocromo P-450 2C9 : oltre agli studi su warfarin, non sono stati condotti altri studi

formali di interazione tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la

fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino-derivati : in pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite

alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di

tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni

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casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico

sull’interazione farmiacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il

trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un aumento del 91%

del valore di INR. Poichè il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono

che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che

assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere

monitorati regolamente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT

o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.

Fenitoina : durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle

concentrazioni plasmatiche di fenitoina,con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da

fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono

essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni

plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico/acido folico : uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato

che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi

metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui

tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di

capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti e 3000 mg/m2 al giorno, mentre quando la

capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata

scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno. L’incremento di tossicita’ può essere rilevante quando si

passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e

l’acido folico la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel

trattamento di deficit da folati.

Sorivudina e analogh i : è stata riportata un’interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della

sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è

potenzialmente fatale. Per questo motivo capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza

con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). E’

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necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con

sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina, e l’inizio della terapia con

capecitabina.

Antiacidi : è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di

magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle

concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun

effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).

Allopurinolo : sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione

dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa : la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/ml al

giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a

3000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia : la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime

intermittente è di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma

del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m2 al giorno, usando o una

somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.

Oxaliplatino : non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizi­one alla

capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata

somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.

Bevacizumab : non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui

parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti

successivi al pasto. Poichè gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla

somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

13

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile /Contraccezione in uomini e donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza

durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina,

la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha

provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della

fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti.

Sospendere l’allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non vi sono dati su Capecitabina Hikma e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di Capecitabina Hikma hanno incluso donne in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Capecitabina influenza in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Capecitabina può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma

14

del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali,

inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente segnalate e/o

clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito,

dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmoplantare), affaticamento,

astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione fosse già

precedentemente alterata e trombosi/embolia.

Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente

correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di

capecitabina in monoterapia e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a

differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro

frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non

comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di

ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Capecitabina in monoterapia:

La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi

aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti

(studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza

secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi aggregata.

Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate segnalate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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In base all’esperienza post-marketing, la sindroma da eritrodisestesia palmoplantare persistente o grave può eventualmente portare a perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo 4.4).

Capecitabina nella terapia di associazione

La tabella 5 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi

chemioterapici in molteplici indicazioni sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti.

Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base

all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate

con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a

capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella

terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la

monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle

caratteristiche del prodotto).

19

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad

es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab);

tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

Tabella 5 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di

associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo

di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

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+Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini

contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome mano-piede (vedere paragrafo 4.4):

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma

del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma

della mammella), con la dose di 1250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14

ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza

compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/do­cetaxel per il trattamento del carcinoma della

mammella metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione,

con la dose di 1000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane,

la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e

il 30%.

Nell‘ambito di una meta-analisi su 14 studi clinici, con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con

capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in

molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella), la sindrome

mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di

239 giorni (IC al 95%: 201, 288) dall‘inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi

combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento

del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina

(grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell‘intensità di dose

relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane),

22

avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo

l‘ECOG al basale (0 vs ≥1).

Diarrea (vedere paragrafo 4.4):

Capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un‘associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. E’ stata osservata un‘associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea:

aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell‘intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4):

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un‘analisi aggregata dei dati sulla sicurezza

clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel

carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione

all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore

allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Encefalopatia:

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla

sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all‘uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche

encefalopatia, con un‘incidenza inferiore allo 0,1%.

Popolazioni particolari

Pazienti in età avanzata (vedere paragrafo 4.2) :

Un‘analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno

mostrato un’aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e

delle reazioni avverse serie correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

23

Inoltre, i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente

il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con

capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente

significativa tra l’avanzamento dell‘eta (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare

la sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con

capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente

significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e

diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):

Un‘analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del

colon retto) con danno renale al basale ha mostrato un aumento dell‘incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza danno renale n= 268 vs rispettivamente 41% nel danno lieve n= 257 e 54% in quello moderato n= 59) (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con danno renale lieve o assente e un aumento dell‘interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con danno renale lieve o assente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ris­chio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

.

4.9 Sovradosaggio

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione

gastrointestinale ed emorragie, nonché depressione del midollo osseo. La gestione clinica del

sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di

24

correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle

stesse.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC: L01BC06

La capecitabina è una fluoropirimidina carbammato non citotossica che agisce come precursore

somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene

attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2). L’enzima coinvolto nella

conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche

nei tessuti normali, benchè generalmente ad una concentrazione inferiore. Nei modelli tumorali da

xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a

docetaxel, che può essere correlato all’iper-regolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.

E’ stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione

dell‘acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo cosi nella sintesi dell‘acido deossiribonucleico (DNA). L‘incorporazione di 5-FU porta inoltre all‘inibizione della sintesi del RNA

e delle proteine. Poichè DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU

può dar luogo ad un deficit di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli

effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più

rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.

Carcinoma del colon e del colon-retto:

Monoterapia con capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti

con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina per la terapia

adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001). In questo studio, 1987

pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giomo per 2

settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24

settimane) o 5-FU e

leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 bolo di 5-FU e.v.,

25

nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina è risultata almeno equivalente a 5–

FU/LV e.v. nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,92; IC al

95%: 0,80–1,06). In tutta la popolazione randomizzata i test sulla differenza tra capecitabina e 5–

FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale hanno evidenziato un HR di

0,88 (IC al 95%: 0,77–1,01; p0,068) e 0,86 (IC al 95%: 0,74–1,01; p=0,060) rispettivamente. Il

follow-up mediano al momento dell’analisi è stato di 6,9 anni. In un’analisi multivariata di Cox

precedentemente pianificata, è stata dimostrata la superiorità di capecitabina rispetto al bolo di 5–

FU/LV. I seguenti fattori erano stati predefiniti nell’analisi statistica per l’inclusione nel modello: età,

tempo dalla chirurgia alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale, linfonodi al basale e paese.

In tutta la popolazione randomizzata, capecitabina ha dimostrato di essere superiore a 5-FU/LV sia in

termini di sopravvivenza libera da malattia (HR: 0,849; IC al 95%: 0,739 – 0,976; p=0,0212) sia in

termini di sopravvivenza globale (HR: 0,828; IC al 95%: 0,705 – 0,971; p=0,0203).

Terapia di associazione nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato, in pazienti

con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina in combinazione a

oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio

NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina

(1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3

settimane per 24 settimane) in combinazione a oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione endovenosa per 2

ore al giorno 1 ogni 3 settimane); 942 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU in bolo

e leucovorin. Nell’analisi primaria per la DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essere

significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0,80, IC al 95%=[0,69; 0,93]; p=0,0045).

Il tasso di

DFS a 3 anni è stato del 71% nel braccio trattato con XELOX rispetto al 67% nel braccio trattato con

5-FU/LV. L’analisi eseguita per l’endpoint secondario della RFS avvalora questi risultati con un HR

di 0,78 (IC al 95%=[0,67; 0,92]; p=0,0024) nel braccio trattato con XELOX rispetto a quello trattato

con 5-FU/LV. XELOX ha dimostrato un trend di superiorità in termini di OS con un HR di 0,87 (IC al

95%=[0,72; 1,05]; p=0,1486) che si traduce in una riduzione del 13% del rischio di morte. Il tasso di

OS a 5 anni e stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si basano su

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). un tempo di osservazione mediano di 59 mesi per l’OS e 57 mesi per la DFS. Il tasso di ritiro dallo

studio per eventi avversi è stato più elevato nel braccio di trattamento con XELOX (21%) rispetto a

quello del braccio con 5-FU/LV in monoterapia (9%) nella popolazione ITT.

Monoterapia con capecitabina nel carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di due studi clinici di fase III con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati

(SO14695: SO14796) avvalorano l’uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del tumore

metastatico del colon-retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con

capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da un intervallo di 1 settimana,

e somministrati in cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al

trattamento con 5-FU e

leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo per via

endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera

popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7% (capecitabina) rispetto

a 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato di 140 giorni

(capecitabina) rispetto a 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni

(capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Non sono attualmente disponibili dati di confronto

sulla monoterapia con capecitabina nel tumore del colon-retto rispetto ai regimi di associazione di

prima linea.

Terapia di associazione nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retro metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16966) avvalorano

l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab per

il trattamento di prima linea del carcinoma del colon- retto metastatico. Lo studio comprendeva due

parti: una parte iniziale a due bracci nella quale 634 pazienti sono stati randomizzati a due differenti

regimi di trattamento, cioè XELOX 0 FOLFOX-4, e una successiva parte 2×2 fattoriale nella quale

1401 pazienti sono stati randomizzati a quattro differenti regimi di trattamento, cioè XELOX più

placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere

tabella 6 per i regimi di trattamento.

Tabella 6 Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

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5-Fluorouracile: iniezione endovenosa in bolo immediatamente dopo leucovorin

Nel confronto generale la non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto a quelli contenenti

FOLFOX-4 è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di

pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere tabella 7). I risultati indicano che

XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella

7). Il

confronto di XELOX più bevacizumab verso FOLFOX-4 più bevacizumab consisteva in un’analisi

esplorativa pre-pianificata. Nel confronto tra questi sottogruppi di trattamento, XELOX più

bevacizumab è risultato simile a FOLFOX-4 più bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da

progressione (hazard ratio 1,01; IC al 97,5%: 0,84 – 1,22). Il follow-up mediano al momento delle

analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1,5 anni; i dati derivati da analisi eseguite dopo un

ulteriore anno di follow-up sono inclusi anch’essi nella tabella 7. L‘analisi della PFS in corso di

trattamento non ha tuttavia confermato i risultati dell‘analisi di PFS generale e OS: l’hazard ratio di

XELOX verso FOLFOX-4 era di 1,24 con IC al 97,5%: 1,07 – 1,44. Sebbene le analisi di sensibilità

mostrino che differenze nella programmazione del regime e nel tempo di valutazione del tumore

influiscono sull’analisi della PFS in corso di trattamento, non è stata trovata una spiegazione definitiva

a questo risultato.

28

Tabella 7 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non inferiorità dello Studio NO16966

In uno studio di fase III, randomizzato, controllato (CAIRO), è stato indagato l’effetto dell’utilizzo di

capecitabina a una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a

irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820

pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione

(n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina

(1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno

1) e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e

oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di

prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associata a irinotecan

(250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al

giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati

somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da

progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC al 95%;

5,1 – 6,2 mesi)

per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (IC al 95%: 7,0 – 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI.

29

Tuttavia, ciò si è associato a un aumento dell’incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia

durante il trattamento di prima linea con XELIRI (rispettivamente 26% e 11% per XELIRI e

capecitabina in prima linea).

In tre studi randomizzati condotti su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, il regime

XELIRI è stato messo a confronto con 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). I regimi XELIRI comprendevano capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre

settimane associata a irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Nello studio più ampio (BICC-C) i pazienti

sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=144), con 5-FU in bolo (mIFL)

(n=145) o con XELIRI (n=141) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con

celecoxib o con placebo. La PFS mediana è stata di 7,6 mesi per FOLFIRI, 5,9 mesi per mIFL

(p=0,004 per il confronto con FOLFIRI) e 5,8 mesi per XELIRI (p=0,015). L’OS mediana è stata di

23,1 mesi per FOLFIRI, 17,6 mesi per mIFL (p=0,09) e 18,9 mesi per XELIRI (p=0,27). I pazienti

trattati con XELIRI hanno manifestato eccessiva tossicità gastrointestinale rispetto a quelli trattati

con FOLFIRI (rispettivamente diarrea 48% e 14% per XELIRI e FOLFIRI).

Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=41) o

con XELIRI (n=44) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con

placebo. La PFS e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate inferiori per

XELIRI rispetto

a FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 mesi e OS 14,8 versus 19,9 mesi); inoltre, nei pazienti in trattamento

con il regime XELIRI, sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

Nello studio pubblicato da Skof et al., i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI o

XELIRI. Il tasso di risposta globale è risultato pari al 49% nel braccio trattato con XELIRI e al 48%

nel braccio trattato con FOLFIRI (p=0,76). Al termine del trattamento il 37% dei pazienti nel braccio

trattato con XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio trattato con FOLFIRI non presentavano evidenza

di malattia (p=0,56). La tossicità è risultata simile tra i trattamenti, ad eccezione della neutropenia

riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.

Montagnani et al. si sono avvalsi dei risultati ricavati dai tre suddetti studi per fornire un’analisi

globale degli studi randomizzati di confronto tra i regimi terapeutici FOLFIRI e XELIRI nel

trattamento dell’mCRC. Al trattamento con FOLFIRI è stata associata una riduzione significativa del

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). rischio di progressione della malattia (HR 0,76; IC al 95%: 0,62–0,95; p<0,01), un risultato

parzialmente imputabile alla scarsa tolleranza dei regimi XELIRI impiegati.

I dati ricavati da uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al., 2012) di confronto tra FOLFIRI +

bevacizumab e XELIRI + bevacizumab non hanno evidenziato differenze significative in temini di

PFS e OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con FOLFIRI più

bevacizumab (Braccio A, n=167) o con XELIRI più bevacizumab (Braccio B, n=166). Per il Braccio

B, il regime XELIRI ha impiegato capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni

+irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Per il trattamento con FOLFIRI-Bev e il trattamento con XELIRI-

Bev, rispettivamente, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PPS), la

sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono stati i seguenti: 10,0 mesi e 8,9 mesi (p=0,64); 25,7

mesi e 27,5 mesi (p=0,55); 45,5% e 39,8% (p=0,32). I pazienti trattati con XELIRI + bevacizumab

hanno riportato un’incidenza significativamente maggiore di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni

cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI + bevacizumab con aumento significativo

di ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni del trattamento.

I dati emersi da uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato (AIO KRK 0604)

avvalorano l’uso di capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in

associazione a irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma

colorettale metastatico. 120 pazienti sono stati randomizzati a un regime XELIRI modificato con capecitabina 800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), oxaliplatino

(130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione

da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). In seguito a una durata media di follow-up per la

popolazione dello studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono risultate quelle sotto indicate

Tabella 8 Principali risultati di efficacia per lo studio AIO KRK

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Terapia di associazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16967) avvalorano

l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma

colorettale metastatico. In questo studio 627 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che

avevano ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in associazione a un regime a base di

fluoropirimidine come trattamento di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o

FOLFOX-4. Per il regime posologico di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), vedere la tabella 6. E’ stato dimostrato che XELOX non è inferiore a FOLFOX-4 in

termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per protocollo e intent-to-treat

(vedere tabella 9). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di

sopravvivenza globale (vedere tabella 9). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella

popolazione intent-to-treat era 2,1 anni; i dati provenienti da analisi eseguite dopo ulteriori 6 mesi di

follow-up sono inclusi anch’essi nella tabella 9.

Tabella 9 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non inferiorità dello studio NO16967

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

*PPP = popolazione per protocollo; **ITT = popolazione intent-to-treat.

Carcinoma gastrico avanzato:

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti

con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del

carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al

trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di

riposo) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2 ore ogni 3 settimane). 156 pazienti in totale sono stati

randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg/m2 al giorno, in infusione continua dal giorno 1 al

giorno 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane).

Capecitabina in associazione a cisplatino ha dimostrato la non-inferiorità rispetto a 5-FU in

associazione a cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell’analisi per protocollo

(HR 0,81; IC al 95%: 0,63 – 1,04). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,6

mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU + cisplatino). L’hazard ratio per la durata

della sopravvivenza (sopravvivenza globale) è stato simile all’hazard ratio per la sopravvivenza li­bera

da progressione (HR 0,85; IC al 95%: 0,64 – 1,13). La durata della sopravvivenza mediana è stata di

10,5 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5-FU + cisplatino).

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra

capecitabina e 5-FU e tra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato

avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato

(REAL-2). In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2×2 fattoriale a uno

dei seguenti 4 bracci:

– ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione

di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in

infusione continua mediante catetere centrale).

– ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione

di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come

trattamento continuo).

33

– EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giomo 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in

infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente

in infusione continua mediante catetere centrale).

– EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in

infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno

come trattamento continuo).

Le analisi primarie di efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non inferiorità in

termini di sopravvivenza globale per i regimi contenenti capecitabina rispetto ai regimi a base di 5-FU

(HR 0,86; IC al 95%: 0,8 – 0,99) e per i regimi contenenti oxaliplatino rispetto ai regimi a base di

cisplatino (HR 0,92; IC al 95%: 0,80 – 1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei

regimi a base di capecitabina e 9,6 mesi in quelli contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana

è stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.

Capecitabina è stata anche utilizzata in associazione a oxaliplatino nel trattamento del carcinoma

gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicano che capecitabina mostra attività nel

carcinoma gastrico avanzato.

Carcinoma gastrico avanzato del colon e del colon-retto: meta-analisi

Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967,

M17032) avvalora l’uso di capecitabina in sostituzione del 5-FU in monoterapia e nel trattamento di

associazione del carcinoma gastrointestinale. L’analisi aggregata include 3097 pazienti trattati con

regimi contenenti capecitabina e 3074 pazienti trattati con regimi contenenti 5-FU. La sopravvivenza

globale mediana è stata di 703 giorni (IC al 95%: 671; 745) nei pazienti trattati con regimi contenenti

capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646; 715) in quelli trattati con regimi contenenti 5-FU.

L’hazard ratio per la sopravvivenza globale è stato 0,94 (IC al 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), il che

indica che i regimi contenenti capecitabina sono non inferiori a quelli contenenti 5-FU.

Carcinoma della mammella

Terapia di associazione con capecitabina e docetaxel nel carcinoma della mammella localmente

avanzato o metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato avvalorano l’utilizzo di

34

capecitabina in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella

localmente avanzato o metastatico in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia

citotossica che includeva un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono stati randomizzati al

trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo

di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti

sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1

ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione capecitabina +

docetaxel (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (capecitabina + docetaxel)

rispetto a 352 giomi (docetaxel da solo). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera

popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 41,6% (capecitabina +

docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato

superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). Il tempo mediano alla

progressione è stato di 186 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Monoterapia con capecitabina a seguito del fallimento della chemioterapia contenente taxani e

un 'antraciclina e laddove la terapia con antracicline non sia indicata .

I dati di due studi clinici multicentrici di fase II avvalorano l’utilizzo di capecitabina in monoterapia

per il trattamento di pazienti in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia che

includeva taxani e un’antraciclina o per i quali non sia indicata un’ulteriore terapia con antracicline. In

questi studi 236 pazienti in totale sono stati trattati con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno

per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). Le percentuali di risposta obiettiva globale

(valutazione dello sperimentatore) sono state del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il

tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384 e

373 giorni.

Tutte le indicazioni:

Una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in

monoterapia o in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del

colon, del colon retto, gastrico e della mammella) ha evidenziato una sopravvivenza globale più

35

prolungata nei pazienti in trattamento con capecitabina che hanno sviluppato la sindrome mano-piede

rispetto ai pazienti che non l’hanno sviluppata: sopravvivenza globale mediana 1100 giorni (IC al

95%: 1007;1200) vs 691 giorni (IC al 95%: 638;754) con un hazard ratio di 0,61 (IC al 95%: 0,56;

0,66).

Popolazione pediatrica:

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esentato dall’obbligo di condurre studi con Capecitabina in tutte le sottoclassi di popolazione pediatrica nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nell’adenocarcinoma

gastrico e nel carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso

pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica della capecitabina è stata valutata su un intervallo posologico di 502

3514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-deossi-5–

fluorouridina (5’DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5-FU al giorno 14 era

superiore del 30–35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l’esposizione sistemica al 5–

FU in modo maggiormente proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare relativa al metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita completamente e rapidamente;

successivamente viene convertita completamente nei metaboliti 5‘-DFCR e 5‘-DFUR. La

somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma

provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5‘-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5–

FU. Alla dose di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrata dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche

massime (Cmax in μg/ml) di capecitabina, 5‘-DFCR, 5‘-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente

di 4,67 – 3,05 – 12,1 – 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche

stati 7,75 – 7,24 – 24,6 – 2,03 e 36,3.

Distribuzione

Studi sul plasma umano effettuati in vitro hanno evidenziato che la capecitabina, 5‘DFCR, 5‘-DFUR e

5-FU sono legati alle proteine, principalmente all‘albumina, in percentuali rispettivamente pari al 54%, al 10%, al 62% e al 10%.

36

Biotrasformazione

La capecitabina viene dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5‘-DFCR, che viene

successivamente convertita in 5‘-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente

nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha in seguito un‘ulteriore attivazione catalitica del 5‘-DFUR ad

opera della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell’attivazione catalitica sono presenti

nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantità inferiori. La

biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più

elevate all’interno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto, la generazione di 5-FU sembra

essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della

capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori

colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della

concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da

3,9 a 59,9, n=8),

mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0

a 25,8, n=8). E’

stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel tumore

colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di

immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule

stromali del tumore.

Il 5-FU viene successivamente catabolizzato dall’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in

diidro-5-fluorouracile (FUH2) che risulta molto meno tossico. La diidropirimidasi agisce sull’anello

pirimidinico per ottenere l’acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi

trasforma il FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che è eliminata con le urine. L’attività della

diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre

un’aumentata tossicità della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Eliminazione

L’emivita di eliminazione (t½ in ore) di capecitabina, 5‘-DFCR, 5‘-DFUR, 5-FU e FBAL è stata

rispettivamente di 0,85 – 1,11 – 0,66 – 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati

principalmente attraverso le urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata è stato ritrovato

nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBLA,

37

che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata è escreto nelle

urine immodificata.

Terapia di associazione

Studi di fase I relativi alla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o

paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel o

paclitaxel sulla farmacocinetica di 5’-DFUR.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

E’ stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione in seguito al trattamento con capecitabina somministrata alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-

retto. Il sesso, la presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, il performance status secondo

Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera

statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con compromissione epatica dovuta a metastasi del fegato : uno studio di farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU possono

aumentare in pazienti tumorali con compromissione epatica da lieve a moderata dovuta

a metastasi del fegato rispetto ai pazienti senza compromissione epatica. Non si ha disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con danno renale : in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti tumorali con danno renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del

farmaco immodificato e di 5-FU. E’ emerso che la clearance della creatinina influenza l’esposizione

sistemica a 5 ’-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce

del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del

50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Anziani : in base alle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su pazienti di varie età (da 27 a

86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla

farmacocinetica di 5’-DFUR e 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20%

dell’età porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente do­vuto

ad una variazione della funzionalità renale.

Fattori etnici : a seguito della somministrazione orale di capecitabina al dosaggio di 825 mg/m2 due

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volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una Cmax di circa il 36%

inferiore e una AUC del 24% più bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I

pazienti giapponesi hanno inoltre evidenziato una Cmax di circa il 25% inferiore e una AUC del 34%

più bassa per la FBAL rispetto ai pazienti caucasici. La rilevanza clinica di queste differenze è

sconosciuta. Non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione ad altri metaboliti

(5‘DFCR, 5‘DFUR e 5-FU).

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle

scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema

ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicità erano reversibili. E’ stata osservata

tossicità cutanea, caratterizzata da alterazioni degenerative/re­gressive, dovuta alla capecitabina. La

capecitabina non ha evidenziato tossicità epatiche e del SNC. Nella scimmia cynomolgus è stata

individuata tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo

QT) in seguito alla somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute

somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via orale.

Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di

carcinogenicità dovuta a capecitabina.

Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno

evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un periodo di

sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane sono state riscontrate variazioni

atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque

reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.6).

Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di

riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità embrionale a

dosi elevate, ma non vi erano evidenze di teratogenicità.

La capecitabina non è risultata mutagena in vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di

mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di criceto cinese). Tuttavia, come gli altri analoghi

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nucleosidici (ossia 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e ha

mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina (PH-101), croscarmellosa sodica ipromellosa E-5, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa

biossido di titanio (E171),

ferro ossido giallo e rosso (E172), talco.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Natura: Blister in Alluminio/Allu­minio.

Per il dosaggio da 150mg:

Contenuto: 60 compresse rivestite con film(6 blister da 10 compresse)

Per il dosaggio da 500mg:

Contenuto: 120 compresse rivestite con film (12 blister da 10 compresse)

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A e 8B, Fervença

2705–906 Terrugem SNT

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Portugal

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044072015 – „150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 60 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

044072027 – „500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 120 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Ottobre 2016