CANDESARTAN RANBAXY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse:

Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil.

Candesartan Ranbaxy 16 mg compesse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil.

Eccipienti:

Candesartan Ranbaxy 8 mg: 75,8 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Candesartan Ranbaxy 16 mg: 151,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Compressa di colore rosa, a forma di capsula, con impresso “C” e “10” ai lati della linea di frattura su un lato e la linea di frattura sull’altro lato.

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse

Compressa di colore rosa, a forma di capsula, con impresso “C” e “11” ai lati della linea di frattura su un lato e la linea di frattura sull’altro lato.

La compressa può essere suddivisa in due parti uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Candesartan Ranbaxy è indicato per:

– Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

– Trattamento dei pazienti adulti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) in aggiunta alla terapia con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o in caso di intolleranza agli ACE-inibitori

(vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazionela dose iniziale raccomandata e la dose usuale di mantenimento di candesartan ranbaxy è 8 mg una volta al giorno. gran parte dell’effetto antipertensivo viene raggiunto entro quattro settimane. in alcuni pazienti, la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 16 mg una volta al giorno e fino ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. la terapia deve essere adattata in base alla risposta pressoria.

Candesartan Ranbaxy può essere somministrato anche con altri farmaci antipertensivi. L’aggiunta di idroclorotiazide ha mostrato di avere un effetto antipertensivo additivo con diverse dosi di Candesartan Ranbaxy.

Anziani

Nei pazienti anziani non è necessario l’aggiustamento iniziale della dose.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, come i pazienti con possibile deplezione volumetrica, si può considerare una dose iniziale di 4 mg (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, compresi i pazienti in emodialisi, la dose iniziale è 4 mg.

La dose va titolata in base alla risposta.

L’esperienza nei pazienti con compromissione della funzione renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina <15 ml/min) è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata, si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere adattata in base alla risposta. Candesartan Ranbaxy è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Pazienti di razza nera

L’effetto antipertensivo del candesartan è meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera. Di conseguenza, dosi più elevate di Candesartan Ranbaxy e una terapia concomitante possono essere necessari più frequentemente per ottenere il controllo della pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.1).

La dose iniziale usuale raccomandata di Candesartan Ranbaxy è 4 mg una volta al giorno. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o fino alla dose più alta tollerata viene effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione dei pazienti affetti da scompenso cardiaco deve sempre comprendere l’accertamento della funzionalità renale compreso il controllo della creatinina sierica e del potassio. Candesartan Ranbaxy può essere somministrato con altri farmaci per lo scompenso cardiaco, compresi gli ACE-inibitori, i beta-bloccanti, diuretici e digitale o con una combinazione di questi farmaci. Non è raccomandata l’associazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. sironolattone) e Candesartan Ranbaxy e deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Popolazioni speciali di pazienti

Non è richiesto alcun aggiustamento iniziale della dose nei pazienti anziani o nei pazienti con deplezione del volume intravascolare, compromissione della funzione renale o compromissione della funzione epatica da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Candesartan Ranbaxy nei bambini che vanno dalla nascita ai 18 anni di età non sono state stabilite nel trattamento dell’ipertensione e dello scompenso cardiaco. Non vi sono dati disponibili.

Per uso orale.

Candesartan Ranbaxy deve essere assunto una volta al giorno, con o senza cibo.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al candesartan cilexetil o a uno qualsiasi degli eccipienti.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

– Grave compromissione della funzione epatica e/o colestasi.

4.4 speciali avvertenze e precauzioni di impiego

Compromissione renale

Come con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, si possono prevedere alterazioni della funzione renale nei pazienti sensibili in trattamento con Candesartan Ranbaxy.

Quando Candesartan Ranbaxy viene utilizzato nei pazienti ipertesi con compromissione renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina <15 ml/min) è limitata. In questi pazienti Candesartan Ranbaxy deve essere titolato con cautela monitorando attentamente la pressione sanguigna.

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere accertamenti periodici della funzione renale, specialmente nei pazienti di età uguale o superiore a 75 anni e nei pazienti con compromissione della funzione renale. Durante la titolazione della dose di Candesartan Ranbaxy si raccomanda di controllare i livelli sierici di creatinina e di potassio. Gli studi clinici nello scompenso cardiaco non hanno incluso i pazienti con creatinina sierica >265 µmol/L (>3 mg/dl).

Terapia concomitante con un ACE inibitore nello scompenso cardiaco

Il rischio di reazioni avverse, in particolare la compromissione della funzione renale e l’iperkaliemia, può aumentare quando il candesartan viene utilizzato in associazione con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sottoposti a questo trattamento vanno regolarmente e attentamente monitorati.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione sanguigna può essere particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 come conseguenza di un ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, nei pazienti in emodialisi Candesartan Ranbaxy deve essere titolato con cautela monitorando attentamente la pressione sanguigna.

Stenosi dell’arteria renale

I medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, compresi gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi dell’arteria renale bilaterale o con stenosi dell’arteria in presenza di un singolo rene.

Trapianto renale

Non ci sono dati relativi alla somministrazione di Candesartan Ranbaxy nei pazienti che hanno subito un recente trapianto di rene.

Ipotensione

Durante il trattamento con Candesartan Ranbaxy può manifestarsi ipotensione nei pazienti con scompenso cardiaco. Ciò può anche verificarsi nei pazienti con deplezione del volume intravascolare come quelli che assumono elevate dosi di diuretici. Si raccomanda di osservare cautela quando si inizia la terapia e di provare a correggere l’ipovolemia.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici nei pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II, si può manifestare ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. L’ipotensione può, molto raramente, essere così grave da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o di vasopressori.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri farmaci vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di Candesartan Ranbaxy non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Iperkaliemia

L’uso concomitante di Candesartan Ranbaxy e di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (ad es. l’eparina) può determinare aumenti del potassio sierico nei pazienti ipertesi.

Quando appropriato, deve essere effettuato il controllo del potassio.

L’iperkaliemia può manifestarsi nei pazienti con scompenso cardiaco in trattamento con Candesartan Ranbaxy. Si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli di potassio sierico. L’associazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) e Candesartan Ranbaxy non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione del potenziale rischio/beneficio.

Aspetti generali

Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, inclusa la stenosi renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa per gli AIIRA. Come con ogni altro farmaco antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna nei pazienti con cardiopatia ischemica o con malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l’insorgenza di infarto del miocardio o ictus.

L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, se prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza della lattasi di Lapp o con malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

La terapia con gli AIIRA non deve essere iniziata durante la gravidanza a meno che la continuazione della terapia con gli AIIRA non sia considerata essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I composti che sono stati valutati negli studi clinici di farmacocinetica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad es. etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state individuate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con questi medicinali.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali (ad es. eparina) possono aumentare i livelli di potassio.

Quando appropriato, deve essere effettuato il controllo del potassio (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e tossicità sono stati riportati con la somministrazione concomitante di litio e di ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. L’uso di candesartan e litio non è raccomandato. Se l’associazione dovesse essere necessaria, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di litio sierico.

Quando gli AIIRA sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es. inibitori selettivi di COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

L’uso concomitante di ACE-inibitori, di AIIRA e di FANS può portare ad un rischio aumentato del peggioramento della funzione renale, compresa possibile insufficienza renale acuta e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con scarsa funzione renale pregressa. L’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione di monitorare la funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all’esposizione ad ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un leggero aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli AIIRA, possono esserci rischi simili per questa classe di medicinali. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con gli AIIRA, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione a una terapia con gli AIIRA nel corso del secondo e del terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (ridotta funzione renale, oligoidramnio, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto gli AIIRA devono essere seguiti attentamente per l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati relativi all’uso di Candesartan Ranbaxy durante l’allattamento, Candesartan Ranbaxy non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un migliore

profilo di sicurezza nell’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un prematuro.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza durante il trattamento con Candesartan Ranbaxy.

4.8 effetti indesideratiin studi clinici controllati gli effetti indesiderati sono stati lievi e transitori. l’incidenza complessiva degli effetti indesiderati non hanno mostrato correlazione con la dose e l’età. la sospensione del trattamento, dovuta agli effetti indesiderati, è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e con il placebo (3,2%).

In un’analisi complessiva dei dati degli studi clinici su pazienti ipertesi, sono stati determinati effetti indesiderati con il candesartan cilexetil basati sull’incidenza di effetti indesiderati con il candesartan cilexetil almeno dell’1 % più alta rispetto all’incidenza osservata con il placebo. Secondo questa definizione, gli effetti indesiderati riportati più comunemente sono stati vertigini/capogiri, mal di testa e infezioni respiratorie.

La tabella qui sotto mostra gli effetti indesiderati riportati a seguito di studi clinici e dell’esperienza post-marketing.

Le frequenze utilizzate nelle tabelle di questo paragrafo sono:

molto comune (≥ 1/10), comune (tra ≥ 1/100 e < 1/10), non comune (tra ≥ 1/1000 e < 1/100), raro (tra ≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10.000)

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

compresa insufficienza renale nei pazienti sensibili. (vedere paragrafo 4.4)

Esami diagnostici

In genere, non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di Candesartan Ranbaxy sui parametri di laboratorio di routine. Come con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Sono anche stati osservati aumenti della creatinina, dell’urea o del potassio e diminuzioni del sodio. Di solito non è necessario alcun monitoraggio di routine degli esami di laboratorio nei pazienti che assumono Candesartan Ranbaxy. Tuttavia, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e di creatinina nei pazienti con compromissione renale.

Il profilo di tollerabilità di candesartan nei pazienti con scompenso cardiaco è stato corrispondente alla farmacologia del medicinale e allo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che confrontava il candesartan cilexetil a dosi di fino a 32 mg (n=3803) e il placebo (n=3796), il 21,0 % del gruppo trattato con candesartan cilexetil e il 16,1 % del gruppo trattato con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati iperkaliemia, ipotensione e compromissione renale. Questi effetti sono stati più comuni nei pazienti di oltre 70 anni di età, nei diabetici o in quelli che hanno assunto altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare un ACE-inibitore e/o spironolattone.

La tabella qui sotto mostra gli effetti indesiderati riportati a seguito di studi clinici e dell’esperienza post-marketing.

Esami diagnostici

Iperkaliemia e compromissione renale sono comuni nei pazienti trattati con Candesartan Ranbaxy per

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

lo scompenso cardiaco. Si raccomanda il controllo periodico della creatinina e del potassio sierici (vedere paragrafo 4.4).

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sulla base di considerazioni farmacologiche, è probabile che la principale manifestazione di sovradosaggio siano ipotensione sintomatica e capogiri. In singole segnalazioni di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente non ha avuto conseguenze.

Modalità di intervento

In caso di ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e devono essere monitorati i segni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Qualora non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico con l’infusione, ad esempio, di soluzione salina isotonica. Si possono somministrare medicinali simpaticomimetici se le misure precedenti non sono sufficienti.

Il candesartan non è rimosso dall'emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : antagonisti dell’angiotensina II, non associati Codice ATC: C09 CA 06.

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella patofisiologia dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e di altre patologie cardiovascolari. Ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo terminale. I principali effetti fisiologici dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione dell’aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati tramite il recettore di tipo 1 (AT1).

Il candesartan cilexetil è un profarmaco per uso orale. Viene rapidamente convertito nella sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Il candesartan è un AIIRA, selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Il candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c’è alcun effetto sull’ACE né alcun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. In studi clinici controllati che hanno confrontato il candesartan con gli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti che assumevano il candesartan cilexetil. Il candesartan non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori (AT1) dell’angiotensina II determina aumenti correlati alla dose dei livelli plasmatici di renina, dei livelli di angiotensina I e di angiotensina II nonché una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Nell’ipertensione, il candesartan provoca una riduzione a lungo termine e dose-dipendente della pressione arteriosa. L’azione antipertensiva è dovuta ad una ridotta resistenza periferica sistemica, senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non è stata segnalata ipotensione da prima dose grave o esagerata, nè un effetto “rebound” dopo la sospensione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’insorgere dell’effetto antipertensivo si verifica in genere entro 2 ore. Con un trattamento continuativo, gran parte della riduzione della pressione sanguigna si ottiene in genere entro quattro settimane con tutte le dosi e viene mantenuto nel corso del trattamento a lungo termine. In base ad una meta-analisi, l’effetto addizionale medio di un aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno è stato piccolo. Considerando la variabilità inter-individuale, ci si può aspettare un effetto superiore alla media in alcuni pazienti. Candesartan cilexetil in monosomministra­zione giornaliera determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione sanguigna nell’arco delle 24 ore, con poca differenza tra gli effetti di picco e di valle nell’intervallo della dose. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità del candesartan e del losartan sono stati confrontati nell’ambito di due studi randomizzati in doppio cieco in un totale di 1268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione di valle della pressione sanguigna (sistolica/di­astolica) era di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione sanguigna di 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Quando il candesartan cilexetil viene utilizzato in associazione all’ idroclorotiazide, la riduzione della pressione sanguigna è di tipo additivo. È stato anche riscontrato un aumentato effetto antipertensivo quando candesartan cilexetil è stato usato in associazione con amlodipina o felodipina.

I medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti di razza nera (di solito una popolazione con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti di razza non nera. Ciò vale anche per il candesartan. In uno studio clinico in aperto condotto in 5156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione sanguigna nel corso del trattamento con candesartan era significativamente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera (14,4/10,3 mmHg rispetto a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Il candesartan incrementa il flusso sanguigno renale e non ha effetto né aumenta il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo allo stesso tempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico della durata di 3 mesi condotto in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria dell’albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, intervallo di confidenza 95% , 15–42%). Attualmente non ci sono dati sull’effetto del candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato in 4937 pazienti anziani (70–89 anni di età; 21% di età uguale o superiore agli 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per un periodo medio di 3,7 anni (SCOPE – Studio sulla cognizione e la prognosi negli anziani). I pazienti hanno assunto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiunti secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo con il candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi su1000 10 anni-paziente nel gruppo con il candesartan rispetto a 30,0 eventi su1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06, p=0,19).

Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce i ricoveri ospedalieri dovuti a scompenso cardiaco e migliora la sintomatologia nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, come dimostrato nel programma CHARM (Candesartan nello scompenso cardiaco – valutazione della riduzione di mortalità e morbilità).

Questo programma di studio, controllato con placebo e in doppio cieco nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV comprendeva tre studi separati: CHARM-Alternative (n=2028) in pazienti con LVEF ≤ 40% non trattati con un ACE inibitore a causa di intolleranza (dovuta principalmente alla tosse, 72%), CHARM-Added (n=2548) in pazienti con LVEF ≤ 40% trattati con un ACE inibitore e CHARM-Preserved (n=3023) in pazienti con LVEF > 40%. I pazienti che al basale seguivano una terapia ottimale per CHF sono stati randomizzati in gruppi con placebo o con candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno sino a 32 mg una volta al giorno o alla dose massima tollerata, dose media 24 mg) e seguiti per un periodo medio di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) lo facevano alla dose target di 32 mg.

Nello studio CHARM-Alternative, l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo (rapporto di rischio (HR) 0,77, (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,67 a 0,89, p<0,001). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 23%. Il 33% (Intervallo di Confidenza al 95%: 30,1–36,0) dei pazienti trattati con candesartan e il 40 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 37,0 – 43.1) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 7,0% (Intervallo di Confidenza al 95%: 11,2–2,8). È stato necessario trattare 14 pazienti per l’intera durata dello studio per prevenire in un paziente la morte per un evento cardiovascolare o l’ospedaliz­zazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,80 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,70 a 0,92, p=0,001). Il 36,6% (Intervallo di Confidenza al 95%: 33,7–39,7) dei pazienti trattati con candesartan e il 42,7 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 39,6 – 45,8) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 6,0% (Intervallo di Confidenza al 95%: 10,3–1,8). Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF) di questi endpoint combinati hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008).

Nello studio CHARM-Added, l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo HR 0,85 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,75 a 0,96, p=0,011). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Il 37,9% (Intervallo di Confidenza al 95%: 32,5–40,6) dei pazienti trattati con candesartan e il 42,3 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 39,6 – 45,1) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 4,4% (Intervallo di Confidenza al 95%: 8,2–0,6).È stato necessario trattare 23 pazienti per l’intera durata dello studio per prevenire in un paziente la morte per un evento cardiovascolare o l’ospedaliz­zazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato pure significativamente ridotto con candesartan HR 0,87 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,78 a 0,98, p=0,021). Il 42,2% (Intervallo di Confidenza al 95%: 39,5–45,0) dei pazienti 11 trattati con candesartan e il 46,1 % dei pazienti trattati con placebo (Intervallo di Confidenza al 95%: 43,4 – 48,9) hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 3,9% (Intervallo di Confidenza al 95%: 7,8–0,1).Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF) di questi endpoint combinati hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020).

Nello studio CHARM-Preserved non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa nell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF HR 0,89, (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,77 a 1,03, p=0,118).

La mortalità per tutte le cause non è stata statisticamente significativa quando esaminata separatamente in ognuno dei tre studi CHARM. La mortalità per tutte le cause è stata tuttavia valutata anche in gruppi di popolazioni, negli studi CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR (0,88, Intervallo di Confidenza al 95% da 0,79 a 0,98, p=0,018) e tutti e tre gli studi HR 0,91 (Intervallo di Confidenza al 95% da 0,83 a 1,00, p=0,055).

Gli effetti benefici di candesartan sono stati consistenti a prescindere dall’età, dal sesso e dalle terapie concomitanti. Il candesartan è stato efficace anche nei pazienti che assumevano sia beta-bloccanti che ACE-inibitori allo stesso tempo e il beneficio è stato ottenuto sia che i pazienti assumessero o meno gli ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento.

Nei pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVEF ≤ 40%), il candesartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare di incuneamento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione dell’angiotensina II, e riduce i livelli di aldosterone.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione orale, il candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta del candesartan è del 40% circa dopo la somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compressa confrontata con la stessa soluzione orale è del 34% circa, con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. La concentrazione di picco nel siero media (Cmax) è raggiunta 3–4 ore dopo l’assunzione di una compressa. Le concentrazioni sieriche del candesartan aumentano in modo lineare con l’aumento delle dosi nell’intervallo di dosaggio terapeutico. Nella farmacocinetica del candesartan non è stata osservata nessuna differenze nei due sessi. L’area sotto la curva della concentrazione nel siero rispetto al tempo (AUC) del candesartan non è influenzata significativamente dall’assunzione di cibo.

Il candesartan ha un alto legame con le proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è 0,1 l/kg.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato nelle urine e nella bile e solo in grado minore mediante il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e su CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro , non ci si aspetta che possa verificarsi alcuna interazione in vivo con i farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.

L’emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo in seguito a dosi ripetute.

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’eliminazione renale del candesartan avviene sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. Dopo la somministrazione di una dose orale di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan ed il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene recuperato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Negli anziani (di età superiore a 65 anni), la Cmax e l’AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e l’80% in confronto ai soggetti giovani. La risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono comunque simili dopo la somministrazione di una dose di candesartan nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la Cmax e l’AUC di candesartan sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70% durante somministrazioni ripetute ma il t 1/2 non è stato alterato, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. I corrispondenti cambiamenti nei pazienti con grave compromissione renale sono stati rispettivamente di circa il 50% e il 110%. Il t1/2 terminale del candesartan è stato circa il doppio nei pazienti con grave compromissione renale. L’AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con grave compromissione renale.

In due studi, che includevano entrambi pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, c’è stato un aumento dell’AUC media di candesartan pari a circa il 20% in uno studio e a circa l’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non ci sono dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Alle dosi clinicamente rilevanti non è stata osservata tossicità anomala sistemica o degli organi bersaglio. In studi preclinici di sicurezza, il candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri erotricitari a dosi elevate nel topo, nel ratto, nel cane e nella scimmia. Il candesartan ha determinato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti dal candesartan e possono essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Il candesartan ha inoltre indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari.Si ritiene che queste variazioni possono essere state causate dall’azione farmacologica del candesartan. Alle dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/i­pertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza.

È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6).

I dati delle sperimentazioni di mutagenicità in vitro e in vivo indicano che il candesartan non ha attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non è stata osservata carcinogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse:

carmellosa calcica, idrossipropil­cellulosa, ossido di ferro rosso (E172), lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 6000

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse:

Carmellosa calcica, idrossipropil­cellulosa, ossido di ferro rosso (E172), lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 6000

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in PVC/PE/PVDC/A­lluminio

Confezioni da 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’eventuale prodotto non utilizzato o di scarto va smaltito secondo le normative locali vigenti.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ranbaxy Italia S.p.A. – Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 Milano

8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

Candesartan Ranbaxy 8 mg compresse

– 7 compresse AIC n° 040371015/M

– 14 compresse AIC n° 040371027/M

– 15 compresse AIC n° 040371039/M

– 20 compresse AIC n° 040371041/M

– 28 compresse AIC n° 040371054/M

– 30 compresse AIC n° 040371066/M

– 50 compresse AIC n° 040371078/M

– 56 compresse AIC n° 040371080/M

– 90 compresse AIC n° 040371092/M

– 98 compresse AIC n° 040371104/M

– 100 compresse AIC n° 040371116/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 7 compresse AIC n° 040371128/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 14 compresse AIC n° 040371130/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 15 compresse AIC n° 040371142/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 20 compresse AIC n° 040371155/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 28 compresse AIC n° 040371167/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 30 compresse AIC n° 040371179/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 50 compresse AIC n° 040371181/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 56 compresse AIC n° 040371193/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 90 compresse AIC n° 040371205/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 98 compresse AIC n° 040371217/M

Candesartan Ranbaxy 16 mg compresse – 100 compresse AIC n° 040371229/M

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Aprile 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Candesartan Ranbaxy 32 mg:

Ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil

Eccipienti:

[Candesartan 32 mg]: 303,0 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Candesartan Ranbaxy 32 mg:

Compressa di colore rosa di forma ovale, con inciso “C” e “12” sui due lati della linea di frattura su un lato e con una linea di frattura sull’altro lato.

La compressa può essere suddivisa in due parti uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Candesartan Ranbaxy è indicato nel:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Per le dosi che non possono essere ottenute con Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse, sono disponibili altri dosaggi di medicinali che contengono candesartan cilexetil.

La dose iniziale raccomandata e la dose usuale di mantenimento di Candesartan Ranbaxy è di 8 mg una

16 volta al giorno. Gran parte dell’effetto antipertensivo viene ottenuto entro 4 settimane. In alcuni pazienti, nei quali non si ottiene un controllo adeguato della pressione sanguigna, la dose può essere aumentata a 16 mg una volta al giorno e fino ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia va adattata in base alla risposta pressoria.

Candesartan Ranbaxy può anche essere somministrato con altri farmaci antipertensivi. È stato dimostrato che l’aggiunta di idroclorotiazide ha un effetto antipertensivo additivo con vari dosaggi di Candesartan Ranbaxy.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione volumetrica, si può considerare una dose iniziale di 4 mg (vedere anche paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, compresi i pazienti in emodialisi, la dose iniziale è 4 mg.

La dose va titolata in base alla risposta.

L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto grave o di stadio terminale (Clcreatinina <15 ml/min) è limitata. (Vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere adattata in base alla risposta. Candesartan Ranbaxy è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Terapia concomitante

È stato dimostrato che l’aggiunta di un diuretico di tipo tiazidico come l’idroclorotiazide ha un effetto antipertensivo additivo con candesartan cilexetil.

Pazienti di razza nera

L’effetto antipertensivo di candesartan è minore nei pazienti di razza nera che in quelli di razza non nera. Pertanto, dosi più elevate di Candesartan Ranbaxy e una terapia concomitante possono essere richiesti più frequentemente per ottenere il controllo della pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.1).

La dose iniziale usuale raccomandata di Candesartan Ranbaxy è 4 mg una volta al giorno. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o fino alla dose massima tollerata viene effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre comprendere la valutazione della funzione renale, incluso il monitoraggio della creatinina e del potassio sierici. Candesartan Ranbaxy può essere somministrato con altri trattamenti per lo scompenso cardiaco, compresi ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e digitale o una associazione di questi medicinali. L’associazione di un ACE-inibitore, di un diuretico risparmiatore di potassio (as es. spironolattone) e di Candesartan Ranbaxy è sconsigliata e deve essere presa in considerazione solo in seguito ad un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Popolazioni speciali di pazienti

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani o nei pazienti con deplezione del volume intravascolare, compromissione renale o compromissione epatica da lieve a moderata.

Terapia concomitante

Candesartan Ranbaxy può essere somministrato con altri trattamenti per lo scompenso cardiaco, compresi ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e digitale o un’associazione di questi medicinali (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Uso orale.

Candesartan Ranbaxy deve essere preso una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dall’assunzione di cibo.

L’uso di Candesartan Ranbaxy non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza ed all’efficacia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2)

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a candesartan cilexetil o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Grave compromissione epatica e/o colestasi.

4.4 speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Compromissione renale

Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, ci si possono aspettare delle alterazioni della funzione renale nei pazienti sensibili in trattamento con Candesartan Ranbaxy.

Quando Candesartan Ranbaxy viene utilizzato nei pazienti ipertesi con compromissione renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto grave o di stadio terminale (Clcreatinina < 15 ml/min) è limitata. In questi pazienti Candesartan Ranbaxy deve essere titolato con cautela monitorando attentamente la pressione sanguigna.

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere accertamenti periodici della funzione renale, in particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni e nei pazienti con compromissione della funzione renale. Durante la titolazione della dose di Candesartan Ranbaxy si raccomanda di controllare i livelli sierici di creatinina e di potassio. Studi clinici nello scompenso cardiaco non hanno incluso pazienti con creatinina sierica >265 μmol/l (>3 mg/dl).

Terapia concomitante con un ACE-inibitore nello scompenso cardiaco

Il rischio di eventi avversi, in particolare compromissione della funzione epatica ed iperkaliemia, può aumentare quando candesartan viene utilizzato in associazione con un ACE- inibitore (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sottoposti a questo trattamento vanno monitorati regolarmente ed attentamente.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione sanguigna può essere particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 come conseguenza di un ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti in emodialisi Candesartan Ranbaxy deve pertanto essere titolato con cautela monitorando attentamente la pressione sanguigna.

Stenosi dell’arteria renale

I medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria in presenza di un singolo rene.

Trapianto renale

Non ci sono dati relativi alla somministrazione di Candesartan Ranbaxy nei pazienti che hanno subito un recente trapianto di rene.

Ipotensione

Durante il trattamento con Candesartan Ranbaxy può manifestarsi ipotensione nei pazienti con scompenso cardiaco. Ciò può anche verificarsi nei pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare quali quelli che assumono elevate dosi di diuretici. Si raccomanda di osservare cautela quando si inizia la terapia e si deve tentare di correggere l’ipovolemia.

Anestesia ed interventi chirurgici

Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici nei pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina-II si può manifestare ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. L’ipotensione può molto raramente essere così grave da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o di vasopressori.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatotori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’impiego di Candesartan Ranbaxy in questa popolazione non è pertanto raccomandato.

Iperkaliemia

L’uso concomitante di Candesartan Ranbaxy e di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (ad es. l’eparina) può determinare aumenti del potassio sierico nei pazienti ipertesi. Il potassio va adeguatamente monitorato.

Nei pazienti con scompenso cardiaco in trattamento con Candesartan Ranbaxy può manifestarsi

19 iperpotassiemia. Si raccomanda di controllare periodicamente il potassio sierico. L’associazione di un ACE-inibitore, di un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) e di Candesartan Ranbaxy è sconsigliata e deve essere presa in considerazione solo in seguito ad un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Aspetti generali

Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con gli AIIRA. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna nei pazienti con cardiopatia ischemica o con malattia ischemica cerebrovascolare potrebbe comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus.

L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali aventi proprietà ipotensive, sia prescritti come antipertensivi che per altre indicazioni.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza della lattasi di Lapp o con malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

La terapia con AIIRA non deve essere iniziata in gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con AIIRA non sia considerato essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I composti che sono stati valutati negli studi clinici di farmacocinetica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (per es. etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non è stata individuata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con questi medicinali.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali (ad es. l’eparina) può determinare aumenti dei livelli di potassio. Il potassio va adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità sono stati riportati con la somministrazione concomitante di litio e di ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. L’uso in associazione di candesartan e di litio non è raccomandato. Qualora l’associazione fosse necessaria, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di litio sierico.

Quando gli AIIRA sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei

(FANS) (ad es. inibitori selettivi di COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’utilizzo concomitante di AIIRA e di FANS può portare ad un rischio aumentato di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con scarsa funzionalità renale pre-esistente. L’associazione va somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione di monitorare la funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e, da allora in poi, periodicamente.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito all’esposizione ad ACE-inibitori nel corso del primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, un leggero aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici relativi al rischio con gli AIIRA, per questa classe di farmaci possono esserci dei rischi simili. A meno che il proseguimento della terapia con AIIRA non sia considerato essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione ad una terapia con AIIRA nel corso del secondo e del terzo trimestre induce fetotossicità umana (ridotta funzione renale, oligoidramnio, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere seguiti attentamente per l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non vi sono dati disponibili relativi all’uso di Candesartan Ranbaxy durante l’allattamento, Candesartan Ranbaxy non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un migliore profilo di sicurezza nell’allattamento, in particolare quando si allatta un bambino appena nato o prematuro.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che durante il trattamento con Candesartan Ranbaxy possono occasionalmente manifestarsi capogiri o sonnolenza.

4.8 effetti indesiderati

Trattamento dell’ipertensione

Gli effetti indesiderati nel corso degli studi clinici controllati sono stati lievi e transitori. L’incidenza complessiva degli effetti indesiderati non ha mostrato correlazione con la dose o con l’età. La sospensione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e con placebo (3,2%).

In un’analisi complessiva dei dati degli studi clinici, sono stati identificati con candesartan cilexetil i seguenti effetti indesiderati comuni (>1/100) in base all’incidenza di effetti indesiderati con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con il placebo. Secondo questa definizione, gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono stati capogiri/vertigini, cefalea e infezione respiratoria.

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing.

Le frequenze utilizzate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10.000).

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

Esami diagnostici

Generalmente, Candesartan Ranbaxy non ha influenzato in modo clinicamente significativo i parametri di laboratorio di routine. Come con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Di solito non si richiede alcun controllo di routine dei parametri di laboratorio nei pazienti che assumono Candesartan Ranbaxy. Tuttavia, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e di creatinina nei pazienti con compromissione renale.

Trattamento dello scompenso cardiaco

Il profilo di tollerabilità di candesartan nei pazienti con scompenso cardiaco era corrispondente con la farmacologia del farmaco e con lo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che confrontava candesartan cilexetil a dosi fino a 32 mg (n=3.803) e placebo (n=3.796), il 21,0 % del gruppo con candesartan cilexetil e il 16,1 % del gruppo con placebo ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state: iperkaliemia, ipotensione e compromissione renale. Questi eventi avversi sono stati più comuni nei pazienti con età superiore a 70 anni, nei diabetici o nei soggetti che assumevano altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare un ACE-inibitore e/o spironolattone.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

sensibili (vedere paragrafo 4.4)

Esami diagnostici

L’iperkaliemia e la compromissione renale sono comuni nei pazienti trattati con Candesartan Ranbaxy per l’indicazione dello scompenso cardiaco. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e di creatinina (vedere paragrafo 4.4).

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sulla base di considerazioni farmacologiche, è probabile che la principale manifestazione di sovradosaggio siano ipotensione sintomatica e capogiri. In singole segnalazioni di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

Modalità di intervento

In caso di ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e devono essere monitorati i segni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se non fosse sufficiente, si deve elevare il volume plasmatico tramite infusione, ad esempio, di soluzione salina isotonica. Si possono somministrare medicinali simpaticomimetici qualora le misure precedenti non fossero sufficienti.

Il candesartan non viene rimosso tramite emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati

Codice ATC: C09 CA 06

L’angiotensina-II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed esplica un ruolo nella patofisiologia dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e di altre patologie cardiovascolari. Ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e danno d’organo terminale. I principali effetti fisiologici dell’angiotensina-II, quali vasocostrizione, stimolazione dell’aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati tramite il recettore di tipo 1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un profarmaco adatto all’uso orale. Viene rapidamente convertito nella sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA, selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha alcuna attività agonista.

Candesartan non inibisce l’ACE, che converte angiotensina-I in angiotensina-II e degrada la bradichinina. Non vi è alcun effetto sull’ACE né alcun potenziamento della bradichinina e della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, 24

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti che assumevano candesartan cilexetil. Il candesartan non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori (AT1) dell’angiotensina-II si manifesta con aumenti correlati alla dose dei livelli plasmatici di renina, angiotensina-I e di angiotensina-II e una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Ipertensione

Nell’ipertensione, candesartan provoca una riduzione a lungo termine e dose dipendente della pressione arteriosa. L’azione antipertensiva è dovuta ad una ridotta resistenza periferica sistemica, senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non è stata segnalata ipotensione da prima dose grave o esagerata, né un effetto rebound dopo la sospensione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’insorgere dell’effetto antipertensivo si verifica in genere entro 2 ore. Con un trattamento continuativo, gran parte della riduzione della pressione sanguigna si ottiene generalmente entro quattro settimane con qualsiasi dosaggio e viene mantenuto nel corso del trattamento a lungo termine. In base ad una meta-analisi, l’aumento del dosaggio da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Tenendo conto della variabilità inter-individuale, ci si può aspettare un effetto superiore della media in alcuni pazienti. Candesartan cilexetil in monosomministra­zione giornaliera determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione sanguigna nell’arco delle 24 ore, con poca differenza negli effetti di picco e di valle nell’intervallo di dosaggio. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e di losartan sono stati confrontati nell’ambito di due studi randomizzati in doppio cieco in un totale di 1.268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione di valle della pressione sanguigna (sistolica/di­astolica) era di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione sanguigna di 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Quando candesartan cilexetil viene utilizzato assieme a idroclorotiazide, la riduzione della pressione sanguigna è di tipo additivo. Un aumento dell’effetto antipertensivo viene osservato anche in caso di associazione di candesartan cilexetil e di amlodipina o felodipina.

I medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti di razza nera (di solito una popolazione con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti di razza non nera. Questo si verifica anche per il candesartan. In uno studio clinico in aperto condotto in 5.156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione sanguigna nel corso del trattamento con candesartan era significativamente minore nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera (14,4/10,3 mmHg rispetto a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan incrementa il flusso sanguigno renale e non ha influenza né aumenta il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico della durata di 3 mesi condotto in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria dell’albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, con intervallo di confidenza (CI) del 95%, 15–42%). Al momento non ci sono dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg), in monosomministra­zione giornaliera, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati nell’ambito di uno studio clinico randomizzato in 4.937 pazienti anziani (70–89 anni di età; 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per un periodo medio di 3,7 anni (SCOPE – Studio sulla cognizione e la prognosi negli anziani). I pazienti hanno assunto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiunti come necessario. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo con candesartan e da 167/90 a 149/82mmHg nel gruppo di controllo. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi/1000 anni-paziente nel gruppo con candesartan rispetto a 30,0 eventi/1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, CI al 95% da 0,75 a 1,06, p=0,19).

Scompenso cardiaco

Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce i ricoveri ospedalieri dovuti a scompenso cardiaco e migliora la sintomatologia nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, come mostrato nel programma Candesartan nello scompenso cardiaco-valutazione della riduzione di mortalità e morbilità (CHARM).

Questo programma di studio controllato con placebo e in doppio cieco in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV comprendeva tre studi separati: CHARM-Alternative (n=2.028) in pazienti con LVEF 40% non trattati con un ACE-inibitore a causa di intolleranza (dovuta principalmente alla tosse, 72%), CHARM-Added (n=2.548) in pazienti con LVEF 40% e trattati con un ACE-inibitore e CHARM-Preserved (n=3.023) in pazienti con LVEF>40%. I pazienti che al basale seguivano una terapia ottimale per CHF sono stati randomizzati in gruppi con placebo o con candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno sino a 32 mg una volta al giorno o alla dose massima tollerata, dose media 24 mg) e seguiti per un periodo medio di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) erano arrivati alla dose target di 32 mg.

Nel CHARM-Alternative, l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF era significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, rapporto di rischio (HR) 0,77 (CI al 95%: 0,67–0,89, p<0,001). Ciò corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 23%. Il 33,0% (CI al 95%: 30,1–36,0) dei pazienti trattati con candesartan ed il 40,0% (CI al 95%: 37,0–43,1) dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 7,0% (CI al 95%: 11,2–2,8). È stato necessario trattare 14 pazienti per l’intera durata dello studio per prevenire in un paziente la morte per un evento cardiovascolare o l’ospedaliz­zazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF era pure significativamente ridotto con candesartan, HR 0,80 (CI al 95%: 0,70–0,92, p=0,001). Il 36,6% (CI al 95%: 33,7–39,7) dei pazienti trattati con candesartan ed il 42,7% (CI al 95%: 39,6–45,8) dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 6,0% (CI al 95%: 10,3–1,8). Entrambe le componenti di mortalità e di morbilità (ospedalizzazione per CHF) di questi endpoint combinati hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008).

Nello CHARM-Added, l’endpoint composito di mortalità vascolare o di prima ospedalizzazione per CHF era significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, HR 0,85 (CI al 95%: 0,75–0,96, p=0,011). Ciò corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Il 37,9%

(CI al 95%: 35,2–40,6) dei pazienti trattati con candesartan ed il 42,3% (CI al 95%: 39,6–45,1) dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 4,4% (CI al 95%: 8,2–0,6). È stato necessario trattare 23 pazienti per l’intera durata dello studio per prevenire in un paziente la morte per un evento cardiovascolare o l’ospedaliz­zazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF era pure significativamente ridotto con candesartan, HR 0,87 (CI al 95% : 0,78–0,98, p=0,021). Il 42,2% (CI al 95%: 39,5–45,0) dei pazienti trattati con candesartan ed il 46,1% (CI al 95%: 43,4–48,9) dei pazienti trattati con placebo hanno ottenuto questo endpoint, con una differenza assoluta del 3,9% (CI al 95%: 7,8–0,1). Entrambe le componenti di mortalità e di morbilità di questi endpoint combinati hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020).

Nello CHARM-Preserved non si è ottenuta alcuna riduzione statisticamente significativa nell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF, HR 0,89 (CI al 95%: 0,77–1,03, p=0,118).

La mortalità per tutte le cause non è risultata statisticamente significativa quando esaminata separatamente in ognuno dei tre studi CHARM. La mortalità per tutte le cause è stata tuttavia valutata anche in popolazioni raggruppate, CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR 0,88 (CI al 95%: 0,790,98, p=0,018) e tutti e tre gli studi, HR 0,91 (CI al 95%: 0,83–1,00, p=0,055).

Gli effetti benefici di candesartan erano consistenti a prescindere dall’età, dal sesso e da terapie concomitanti. Candesartan si è dimostrato efficace anche in pazienti che assumevano sia beta-bloccanti che ACE inibitori in contemporanea ed i benefici sono stati ottenuti sia che i pazienti assumessero o meno gli ACE inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento.

Nei pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVEF 40%), candesartan riduce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare di incuneamento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione dell’angiotensina-II, e riduce i livelli di aldosterone.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è del 40% circa dopo la somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compressa confrontata con la medesima soluzione orale è del 34% circa, con molta poca variabilità. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. La concentrazione di picco nel siero media (Cmax) viene raggiunta 3–4 ore dopo l’assunzione di una compressa. Le concentrazioni sieriche del candesartan aumentano in modo lineare all’aumento della dose nell’intervallo di dosaggio terapeutico. Nella farmacocinetica di candesartan non sono state osservate differenze tra i due sessi. L’area sotto la curva della concentrazione nel siero rispetto al tempo (AUC) di candesartan non è influenzata significativamente dall’assunzione di cibo.

Candesartan ha un legame elevato con le proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan viene principalmente eliminato immodificato nelle urine e nella bile e solo in grado minore mediante il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e su CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro , non ci si aspetta che possa verificarsi alcuna interazione in vivo con i farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. L’emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. (ATT – in inglese frase ripetuta 2 volte). Non si verifica accumulo in seguito a dosi ripetute.

La clearance plasmatica totale di candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’eliminazione renale di candesartan avviene sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. Dopo la somministrazione di una dose orale di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan ed il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene recuperato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Negli anziani (più di 65 anni), la Cmax e l’AUC di candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e l’80% in confronto ai soggetti giovani. La risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono comunque simili dopo la somministrazione di una dose di candesartan in pazienti giovani ed anziani (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la Cmax e l’AUC di candesartan sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70% nel caso in somministrazioni ripetute, ma il t 1/2 non era alterato, rispetto ai pazienti con normale funzione renale. I corrispondenti cambiamenti nei pazienti con grave compromissione renale erano rispettivamente di circa il 50% ed il 110%. Il t1/2 terminale di candesartan era circa il doppio nei pazienti con grave compromissione renale. L’AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi era simile a quella nei pazienti con grave compromissione renale.

In due studi, che includevano entrambi pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, c’è stato un aumento dell’AUC media di candesartan pari a circa il 20% in uno studio e a circa l’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non ci sono dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

A dosi clinicamente rilevanti non è stata osservata alcuna tossicità anomala, né sistemica né a livello degli organi bersaglio. Negli studi preclinici di sicurezza, candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nel topo, nel ratto, nel cane e nella scimmia. Candesartan ha determinato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (quali nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni 28 plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti dal candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Candesartan ha inoltre indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari. Si è ritenuto che queste variazioni fossero causate dall’azione farmacologica di candesartan. A dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/i­pertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza.

Fetotossicità è stata osservata nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6).

I dati dalle sperimentazioni di mutagenicità in vitro ed in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico.

Non è stata osservata carcinogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse:

carmellosa calcica

idrossipropil­cellulosa (bassa viscosità)

lattosio monoidrato

magnesio stearato

amido di mais

macrogol 6000

ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in PVC/PE/PVDC/A­lluminio

Confezioni da 7, 8, 10, 12, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 95, 98, 100, 105 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

29

Documento reso disponibile da AIFA il 03/04/2021

L’eventuale prodotto non utilizzato o di scarto va smaltito secondo le normative locali vigenti.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ranbaxy Italia S.p.A. – Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 Milano

8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 7 compresse AIC n° 040371231/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 8 compresse AIC n° 040371243/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 10 compresse AIC n° 040371256/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 12 compresse AIC n° 040371268/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 14 compresse AIC n° 040371270/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 15 compresse AIC n° 040371282/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 20 compresse AIC n° 040371294/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 28 compresse AIC n° 040371306/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 30 compresse AIC n° 040371318/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 40 compresse AIC n° 040371320/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 50 compresse AIC n° 040371332/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 56 compresse AIC n° 040371344/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 60 compresse AIC n° 040371357/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 70 compresse AIC n° 040371369/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 90 compresse AIC n° 040371371/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 95 compresse AIC n° 040371383/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 98 compresse AIC n° 040371395/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 100 compresse AIC n° 040371407/M

Candesartan Ranbaxy 32 mg compresse – 105 compresse AIC n° 040371419/M

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Aprile 2012