CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA 4 mg compresse

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA 8 mg compresse

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA 16 mg compresse

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA 32 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 4 mg di candesartan cilexetil

Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil

Ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil

Ogni compressa contiene 133,80 mg di lattosio monoidrato

Ogni compressa contiene 129,80 mg di lattosio monoidrato

Ogni compressa contiene 121,80 mg di lattosio mon oidrato

Ogni compressa contiene 243,60 mg di lattosio monoi drato

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Le compresse CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA da 4 mg sono bianche, biconvesse con una linea d'incisione su un lato e la dicitura C4 impressa sullo stesso lato.

Le compresse CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA da 8 mg sono bianche, biconvesse con una linea d'incisione su un lato e la dicitura C8 impressa sullo stesso lato.

Le compresse CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA da 16 mg sono bianche, biconvesse con una linea d’in cisione su un lato e la dicitura C16 impressa sullo stesso lato.

Le compresse CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA da 32 mg sono bianche, biconvesse con una linea d'incisione su un lato e la dicitura C32 impressa sullo stesso lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA è indicato per:

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

Trattamento dei pazienti adulti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione d’eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori o quando gli ACE-inibitori non sono tollerati (vedere paragrafo 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia nell’ipertensione

La dose iniziale raccomandata e la dose di mantenimento abituale di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA è pari ad 8 mg al giorno. Il massimo effetto antipertensivo si consegue entro 4 settimane. In alcuni pazienti, la cui pressione arteriosa non risulta adeguatamente sotto controllo, la dose può essere aumentata a 16 mg fino ad un massimo di 32 mg una volta/die. La terapia deve essere corretta in base alla risposta della pressione arteriosa.

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA può anche essere somministrato con altri agenti antipertensivi. L'aggiunta di idroclorotiazide ha dimostrato di avere un effetto antipertensivo additivo con varie dosi di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA

Anziani

Non è necessario attuare alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti anziani.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare:

Può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg nei pazienti a rischio di ipotensione, come pazienti con una potenziale deplezione del volume intravascolare (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

La dose iniziale è 4 mg in pazienti con insufficienza renale, inclusi i pazienti in emodialisi. La dose deve essere titolata tenendo conto della risposta. L’esperienza terapeutica nei pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio finale è limitata (Clcreatinina <15 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica è raccomandata una dose iniziale di 4 mg. La dose deve essere corretta in base alla risposta. CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Pazienti di colore

L'effetto antipertensivo di candesartan è meno pronunciato nei pazienti di colore rispetto ai pazienti non di colore. Pertanto, l’aumento di dosaggio di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA e l'aggiunta di una terapia concomitante possono rendersi piu' frequentemente necessari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto ai pazienti non di colore (vedere paragrafo 5.1).

Posologia nello scompenso cardiaco

La dose usuale iniziale raccomandata di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA è di 4 mg una volta/die. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una volta/die (dose massima) o fino alla massima dose tollerata è effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione di pazienti con scompenso cardiaco deve sempre comprendere valutazione della funzionalità renale incluso il monitoraggio della creatinina sierica e del potassio sierico.

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA può essere somministrato con altri trattamenti per l’insufficienza cardiaca, compresi ACE inibitori, beta-bloccanti, diuretici e digitale o una combinazione di questi prodotti medicinali. L’associazione di un ACE inibitore, un diuretico risparmiatore del potassio (es. spironolattone) con CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA non

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è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Popolazioni speciali di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti anziani o in pazienti con deplezione del volume intravascolare, insufficienza renale o epatica da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA nei bambini dalla nascita ai 18 anni d’età non sono state accertate nel trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

Uso orale.

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dall'assunzione di cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a candesartan cilexetil o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Grave insufficienza epatica e/o colestasi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Insufficienza renale

Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere alterazioni della funzionalità renale nei pazienti predisposti trattati con CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA

Quando CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA è utilizzato in pazienti ipertesi con insufficienza renale, si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli del potassio e della creatinina sierica. L'esperienza in pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio finale Clcreatinina < 15 ml/min) è limitata. In questi pazienti la dose di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA deve essere attentamente titolata attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa.

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere accertamenti periodici della funzionalità renale, in particolare nei pazienti anziani dai 75 anni in su, e nei pazienti con insufficienza renale. Durante la titolazione della dose di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA , si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di creatinina e di potassio. Gli studi clinici sullo scompenso cardiaco non hanno incluso pazienti con concentrazioni sieriche di creatinina > 265 μmol (> 3 mg/dl).

Terapia concomitante con ACE-inibitori nell’insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolar modo insufficienza renale e ipercaliemia, può aumentare quando candesartan viene impiegata in associazione con ACE-inibitori (vedere

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paragrafo 4.8). I pazienti che seguono questo trattamento devono essere controllati regolarmente e attentamente.

Emodialisi

Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1 come risultato del ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA deve essere attentamente titolato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti in emodialisi.

Stenosi dell'arteria renale

Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come per esempio gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di un unico rene.

Trapianto renale

Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA nei pazienti con trapianto renale recente.

Ipotensione

Durante il trattamento con CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA può verificarsi ipotensione in pazienti con scompenso cardiaco. Questo si può verificare anche in pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare come per esempio quelli che assumono diuretici a dosi elevate. Si deve essere cauti quando si inizia la terapia e si deve cercare di correggere l’ipovolemia.

Anestesia e intervento chirurgico

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o di sostanze vasopressorie.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

Pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA in questa popolazione non è raccomandato.

Ipercaliemia

L’uso concomitante di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA con diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (come l’eparina) può causare l’aumento sierico di potassio in pazienti ipertesi.

Dove opportuno deve essere istituito un monitoraggio del potassio.

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In pazienti con scompenso cardiaco trattati con CANDESARTAN ACTAVIS, si può verificare ipercaliemia. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio. L’assunzione concomitante di ACE-inibitori e diuretici risparmiatori di potassio (quali lo spironolattone) con CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA non è raccomadato e deve essere preso in considerazione solo dopo attenta valutazione del potenziale rapporto rischi/benefici.

Aspetti Generali

In pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, uremia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con l’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus.

L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri farmaci per l’ abbassamento della pressione arteriosa prescritti sia come antipertensivi sia per altre indicazioni.

CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Gravidanza

La terapia con gli inibitori del recettore dell’angiotensina II non deve essere avviata in gravidanza. Ad eccezione dei casi in cui la continuazione di tale terapia sia ritenuta essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza ben delineato per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata la gravidanza, il trattamento con gli inibitori del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I composti che sono stati valutati negli studi di farmacocinetica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril.

Con questi farmaci non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri prodotti medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (come l’eparina) può causare l’aumento sierico di potassio. Quando opportuno deve essere istituito un monitoraggio di potassio (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. L’impiego di candersartan con il litio non è

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raccomandato. Se l’uso concomitante si rende necessario è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono somministrati in concomitanza con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitate di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti già caratterizzati da una scarsa funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche emerse sul rischio teratogeno conseguente a esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; non può tuttavia essere escluso un piccolo aumento del rischio. Anche se non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio associato agli inibitori del recettore dell’angiotensina II, questa classe di farmaci potrebbe determinare rischi analoghi. Salvo nei casi in cui la continuazione della terapia con inibitori del recettore dell’angiotensina II sia ritenuta essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza ben delineato per l’uso in gravidanza. In presenza di una diagnosi di gravidanza il trattamento con inibitori del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, si deve istituire una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione alla terapia con inibitori del recettore dell’angiotensina II nel corso del secondo e del terzo trimestre induce fetotossicità nell’uomo (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, ipercaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

In caso di esposizione a un inibitore del recettore dell’angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda una valutazione ecografica della funzionalità renale e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto inibitori del recettore dell’angiotensina II devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare un’eventuale ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

In considerazione della mancanza di informazioni sull’uso di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA durante l’allattamento al seno, CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA non è

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raccomandato e sono da preferirsi trattamenti alternativi, con profili di sicurezza meglio delineati per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di neonati o prematuri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere in considerazione che, occasionalmente, si possono verificare vertigini o affaticamento durante il trattamento con CANDESARTAN ACTAVIS.

4.8 effetti indesiderati

Trattamento dell’ipertensione

Negli studi clinici controllati gli effetti indesiderati sono stati lievi e transitori. L’incidenza totale degli effetti indesiderati non ha mostrato alcuna correlazione con la dose o l’età. La sospensione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).

Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, sono stati segnalati effetti indesiderati con candesartan cilexetil con un’incidenza più elevata rispetto al placebo almeno dell’1%. Secondo questa definizione, gli effetti indesiderati, più comunemente segnalati sono stati capogiri/vertigini, cefalea e infezione delle vie aeree.

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati evidenziati negli studi clinici e dai dati dell’esperienza post-marketing.

Le frequenze usate nelle tabelle del paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (< 1/10.000).

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Dati di laboratorio

In generale, non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA sui parametri degli esami di laboratorio di routine. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Di solito non si richiede alcun monitoraggio di routine degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con CANDESARTAN ACTAVIS. Tuttavia, in pazienti con compromissione renale, è raccomandato il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina.

Trattamento dello scompenso cardiaco

Le conseguenze negative sul profilo di tollerabilità di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA osservate nei pazienti con scompenso cardiaco corrispondevano alla farmacologia del farmaco e allo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che ha confrontato CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA a dosaggi fino a 32 mg (n = 3,803) con placebo (n=3,796), il 21% del gruppo trattato con candesartan cilexetil ed il 16,1% del gruppo trattato con placebo ha interrotto il trattamento a causa degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono stati ipercaliemia, ipotensione e compromissione renale.

Questi eventi sono stati più comuni in pazienti al di sopra dei 70 anni, nei diabetici o in soggetti trattati con altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare gli ACE inibitori e/o spironolattone.

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati evidenziati negli studi clinici e dai dati dell’esperienza post-marketing.

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4.4)

Dati di laboratorio

Ipercaliemia e compromissione renale sono comuni in pazienti trattati con CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio periodico della creatinina e del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio sarebbe ipotensione sintomatica e vertigini. In casi isolati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuto senza conseguenze.

Modalità di intervento

Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare i segni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione, per esempio, di soluzione salina isotonica. Prodotti medicinali simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.

Candesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:

Antagonisti dei recettori dell’angioten­sinaII, codice ATC: C09CA06

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e della fine danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un pro-farmaco per uso orale. E’ rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensiona I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non ci sono effetti sull’ACE e sul potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione

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cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) si manifesta con aumenti dose-correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e con un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Ipertensione

Nell’ipertensione, candesartan causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumenti riflessi nella frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o esagerati effetti di ipotensione da prima dose o effetto “rebound” dopo la sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge entro 2 ore. Con il trattamento prolungato, la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dose si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Secondo una meta-analisi, l’aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Prendendo in considerazione la variabilità inter-individuale, in alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto superiore alla media. Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno produce una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra dosi. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati comparati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione a valle della pressione arteriosa (sistolica/di­astolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno e 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg somministrato una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Quando candesartan cilexetil viene associato all’idrocloro­tiazide, si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo. E’ anche stato osservato un aumentato effetto antipertensivo quando candesartan cilexetil è associato con amlodipina o felodipina.

I prodotti medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato in pazienti di colore (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a pazienti non di colore. Questo si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto su 5.156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è stata significativamente minore nei pazienti di colore, rispetto a quelli non di colore (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan incrementa il flusso ematico renale e non ha alcun effetto né incrementa il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico a 3 mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, con intervallo di confidenza al 95%, 15– 42%). Attualmente non ci sono dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su

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4.937 pazienti anziani (età 70–89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiunti secondo necessità. La pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mm/Hg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 pazienti/anno nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 pazienti/anno nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06; p=0,19).

Scompenso cardiaco

Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce l’ospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco e migliora la sintomatologia in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra come dimostrato nello studio Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Questo studio controllato verso placebo, in doppio-cieco su pazienti con scompenso cardiaco cronico (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV era formato da tre studi separati: CHARM-Alternative (n=2.028) in pazienti con LVEF ≤ 40% non trattati con ACE-inibitori a causa di intolleranza (principalmente dovuta a tosse, 72%), CHARM-Added (n=2.548) in pazienti con LVEF ≤ 40% e trattati con un ACE-inibitore e CHARM-Preserved (n=3.023) in pazienti con LVEF > 40%. I pazienti che seguivano una terapia di base ottimale per CHF sono stati randomizzati a placebo o candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno fino a 32 mg una volta al giorno o alla dose tollerata più elevata, dose media 24 mg) e seguiti per un periodo mediano di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) erano arrivati alla dose target di 32 mg.

Nello studio CHARM-Alternative, l’end-point combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (intervallo di confidenza al 95% da 0,67 a 0,89, p<0,001). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 23%. Il 33,0% dei pazienti trattati con candesartan (intervallo di confidenza al 95% da 30,1 a 36,0) e il 40,0 % dei pazienti trattati con placebo (intervallo di confidenza al 95% da 37,0 a 43,1) ha raggiunto questo end-point, differenza assoluta 7,0% (intervallo di confidenza al 95% da 11,2 a 2,8). E’ stato necessario trattare per tutta la durata dello studio 14 pazienti per prevenire in un paziente la morte per eventi cardiovascolari o l’ospedaliz­zazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’end-point combinato di mortalità per tutte le cause o di ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,80 (intervallo di confidenza al 95% da 0,70 a 0,92, p=0,001). Il 36,6% dei pazienti trattati con candesartan (intervallo di confidenza al 95% da 33,7 a 39,7) e il 42,7 % dei pazienti trattati con placebo (intervallo di confidenza al 95% da 39,6 a 45,8) ha raggiunto questo end-point, differenza assoluta 6,0% (intervallo di confidenza al 95% da 10,3 a 1,8). Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF), entrambe componenti di questi end-point combinati, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008).

Nello studio CHARM-Added, l’end-point combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, HR 0,85 (intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 0,96, p=0,011). Questo corrisponde ad una

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riduzione del rischio relativo del 15%. Il 37,9% dei pazienti trattati con candesartan (intervallo di confidenza al 95% da 35,2 a 40,6) e il 42,3 % dei pazienti trattati con placebo (intervallo di confidenza al 95% da 39,6 a 45,1) ha raggiunto questo end-point, differenza assoluta 4,4% (intervallo di confidenza al 95% da 8,2 a 0,6). E’ stato necessario trattare per tutta la durata dello studio 23 pazienti per prevenire in un paziente la morte per eventi cardiovascolari o l’ospedaliz­zazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’end-point combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,87 (intervallo di confidenza al 95% da 0,78 a 0,98, p=0,021). Il 42,2% dei pazienti trattati con candesartan (intervallo di confidenza al 95% da 39,5 a 45,0) e il 46,1 % dei pazienti trattati con placebo (intervallo di confidenza al 95% da 43,4 a 48,9) ha raggiunto questo end-point, differenza assoluta 3,9% (intervallo di confidenza al 95% da 7,8 a 0,1). Sia la mortalità che la morbilità, entrambe componenti di questi end-point combinati, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020).

Nello studio CHARM-Preserved non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa dell’end-point combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF HR 0.89 (intervallo di confidenza al 95% da 0,77 a 1,03, p=0,118).

La mortalità per tutte le cause non è stata statisticamente significativa quando esaminata separatamente per ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia la mortalità per tutte le cause è stata valutata anche in gruppi di popolazioni, negli studi CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR 0,88, (intervallo di confidenza al 95% da 0,79 a 0.98, p=0,018) e in tutti e tre gli studi, HR 0,91 (intervallo di confidenza al 95% da 0,83 a 1,00, p = 0,055).

Gli effetti benefici di candesartan sono stati coerenti, indipendentemente da età, sesso e terapie concomitanti. Candesartan è stato efficace anche in pazienti che assumevano sia beta-bloccanti che ACE-inibitori in concomitanza, e il beneficio è stato ottenuto sia che i pazienti assumessero o meno ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento.

In pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVEF ≤ 40%), candesartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare d’incuneamento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione dell’angiotensina II, e riduce i livelli di aldosterone.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. I valori medi del picco di concentrazione sierica (Cmax) sono raggiunti in 3–4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva “concentrazione sierica verso tempo” (AUC) di candesartan non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.

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Candesartan ha un elevato legame con le proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan viene eliminato per lo più immodificato nelle urine e attraverso la bile e in misura minima per metabolizzazione epatica (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non mostrano nessun effetto sugli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro è lecito ipotizzare che non vi siano interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo è condizionato dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocroma P450. L'emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. La somministrazione ripetuta non ha fatto rilevare alcun accumulo.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Tuttavia, la risposta della pressione arteriosa e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di CANDESARTAN AUROBINDO ITALIA nei pazienti giovani e anziani (vedere Paragrafo 4.2).

In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e 70%, ma il t½ non risultava alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con grave insufficienza renale sono stati invece, rispettivamente, circa il 50% e 110%. Il t½ terminale di candesartan era approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave insufficienza. L’ AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi era simile a quella dei pazenti con grave insufficienza renale.

In due studi, entrambi in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata è stato registrato un incremento della AUC di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell'altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non esistono esperienze in pazienti con con grave insufficienza epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non è stata osservata alcuna tossicità sistemica anomala o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto

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iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari. Si ritiene che queste modificazioni possano essere state causate dall’azione farmacologica di candesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, la suddetta iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.

E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedi paragrafo 4.6).

I dati di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico.

Non c’è stata evidenza di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Idrossipropil­cellulosa

Sodio croscarmellosa

Magnesio stearato

Trietilcitrato

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC-PVDC/Alu

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

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Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. – Via San Giuseppe,102 – 21047 Saronno (Varese)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040992012 – „4 Mg Compresse“ 7 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992024 – „4 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992036 – „4 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992048 – „4 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992051 – „4 Mg Compresse“ 56 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992063 – „4 Mg Compresse“ 70 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992075 – „4 Mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992087 – „4 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992099 – „8 Mg Compresse“ 7 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992101 – „8 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992113 – „8 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992125 – „8 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992137 – „8 Mg Compresse“ 56 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992149 – „8 Mg Compresse“ 70 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992152 – „8 Mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992164 – „8 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992176 – „16 Mg Compresse“ 7 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992188 – „16 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992190 – „16 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992202 – „16 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992214 – „16 Mg Compresse“ 56 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992226 – „16 Mg Compresse“ 70 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992238 – „16 Mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992240 – „16 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992253 – „32 Mg Compresse“ 7 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992265 – „32 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992277 – „32 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992289 – „32 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992291 – „32 Mg Compresse“ 56 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992303 – „32 Mg Compresse“ 70 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992315 – „32 Mg Compresse“ 90 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

040992327 – „32 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

9. DATA DELLA PRIMA

Determinazione n.152/2012 del 09/02/2012 Suppl. n. 45 del 07/03/2012