CAMLAD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

CAMLAD 8 mg + 5 mg, capsule rigide

CAMLAD 8 mg + 10 mg, capsule rigide

CAMLAD 16 mg + 5 mg, capsule rigide

CAMLAD 16 mg + 10 mg, capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

CAMLAD 8 mg + 5 mg capsule rigide; ogni capsula contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 5 mg di amlodipina (come besilato).

CAMLAD 8 mg + 10 mg capsule rigide: ogni capsula contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 10 mg di amlodipina (come besilato).

CAMLAD 16 mg + 5 mg capsule rigide: ogni capsula contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 5 mg di amlodipina (come besilato).

CAMLAD 16 mg + 10 mg capsule rigide: ogni capsula contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 10 mg di amlodipina (come besilato).

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato.

Ciascuna capsula da 8 mg/5 mg contiene 96,85 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna capsula da 8 mg/10 mg contiene 201,3 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna capsula da 16 mg/5 mg contiene 193,71 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna capsula da 16 mg/10 mg contiene 193,71 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide

CAMLAD 8 mg + 5 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, misura n. 3, con un corpo bianco opaco e un cappuccio giallo scuro, riempite con microgranuli di colore da bianco a bianco scuro.

CAMLAD 8 mg + 10 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, misura n. 1, con un corpo bianco opaco su cui è impresso con inchiostro nero CAN 8 e un cappuccio giallo su cui è impresso con inchiostro nero AML 10, riempite con microgranuli di colore da bianco a bianco scuro.

CAMLAD 16 mg + 5 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, misura n. 1, con un corpo bianco opaco su cui è impresso con inchiostro nero CAN 16 e un cappuccio giallo chiaro su cui è impresso con inchiostro nero AML 5, riempite con microgranuli di colore da bianco a bianco scuro.

CAMLAD 16 mg + 10 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, misura n. 1, con un corpo bianco opaco e un cappuccio bianco opaco, riempite con microgranuli di colore da bianco a bianco scuro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

CAMLAD è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti la cui pressione arteriosa è già controllata adeguatamente con candesartan e amlodipina somministrati in concomitanza agli stessi livelli di dose.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Terapia di sostituzione negli adulti

1 capsula al giorno. I pazienti devono assumere la dose corrispondente alla loro terapia precedente con candesartan e amlodipina somministrati come prodotti distinti.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Prestare la massima cautela quando si aumenta la dose. Sono disponibili poche informazioni riguardo a pazienti molto anziani.

Pazienti con compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.4)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. In caso di compromissione renale moderata è raccomandato il monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina. L'esperienza nei pazienti con compromissione renale grave o all’ultimo stadio (Clcr < 15 mL/min) o emodialisi è limitata. Si consiglia cautela. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di danno renale, pertanto è raccomandata la dose normale. Amlodipina e candesartan non sono dializzabili.

Pazienti con compromissione epatico

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, CAMLAD deve essere somministrato con cautela. CAMLAD è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di CAMLAD nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

CAMLAD può essere assunto con o senza cibo. Si raccomanda di assumere CAMLAD con un liquido.

4.3 controindicazioni

▪ Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati della diidropiridina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

▪ Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

▪ Compromissione epatica grave e/o colestasi.

▪ Età inferiore a 1 anno (vedere paragrafo 5.3).

▪ Patologie ostruttive delle vie biliari e danno epatico grave.

▪ Shock, incluso shock cardiogeno.

▪ Ipotensione grave.

▪ Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

▪ Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

▪ L’uso concomitante di CAMLAD con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiegola sicurezza e l’efficacia di amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca grave (grado III e IV secondo NYHA), è stata riferita un’incidenza maggiore di edema polmonare nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono incrementare il rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità.

Pazienti con danno epatico

L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori dell’area sotto la curva (AUC) sono più elevati in pazienti con funzione epatica compromessa; per questi pazienti non sono stabilite raccomandazioni sui dosaggi. Amlodipina deve quindi essere iniziato al limite inferiore dell’intervallo di dosaggio, prestando cautela sia all’inizio del trattamento che nella fase di incremento della dose. Nei pazienti con danno epatico grave potrebbe essere necessaria una titolazione lenta della dose e un accurato monitoraggio.

Pazienti anziani

Nella popolazione anziana l’incremento della dose deve avvenire con particolare cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Amlodipina può essere usato in questi pazienti alle dosi normali. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche

di amlodipina non sono correlate al grado di danno renale. Amlodipina non è dializzabile.

Pazienti con compromissione renale

Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere alterazioni della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con candesartan.

Quando si trattano con candesartan pazienti ipertesi con compromissione renale, è consigliabile controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto grave o all’ultimo stadio (Clcreatinina < 15 ml/min) è limitata. In questi pazienti candesartan deve essere titolato con attenzione, attraverso un accurato monitoraggio della pressione arteriosa.

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere valutazioni periodiche della funzione renale, in particolare nei pazienti anziani a partire da 75 anni, e nei pazienti con alterata funzionalità renale. Durante la titolazione della dose di candesartan, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di creatinina e potassio. Gli studi clinici sull’insufficienza cardiaca non comprendevano pazienti con concentrazioni sieriche di creatinina > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Emodialisi

Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1, conseguentemente alla riduzione del volume plasmatico e all’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Di conseguenza, in questi pazienti candesartan deve essere titolato con attenzione attraverso un accurato monitoraggio della pressione arteriosa dei pazienti in emodialisi.

Stenosi dell’arteria renale

Prodotti medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA), possono incrementare i valori di azotemia e creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico.

Trapianto di rene

Non ci sono esperienze circa la somministrazione di candesartan a pazienti sottoposti di recente a trapianto renale.

Ipotensione

Si può osservare ipotensione durante il trattamento in pazienti affetti da insufficienza cardiaca e in pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare, come quelli che ricevono diuretici a dosi elevate. Iniziare la terapia con cautela e cercare di correggere l’ipovolemia.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, l’ipotensione può essere così grave da giustificare la somministrazione per via endovenosa di liquidi e/o vasopressori.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a prodotti medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di candesartan non è raccomandato.

Iperpotassiemia

L’uso concomitante di candesartan con farmaci diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono incrementare i livelli di potassio (ad es. eparina, cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo) può causare l’incremento del potassio sierico in pazienti ipertesi. Monitorare i livelli di potassio ove opportuno. L'iperpotassiemia si può verificare in pazienti con insufficienza cardiaca trattati con candesartan. In questo caso si consiglia di monitorare regolarmente il livello di potassio sierico. La combinazione di un ACE inibitore con un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) e candesartan non è consigliabile e deve essere presa in considerazione solo dopo aver valutato attentamente i potenziali benefici e rischi.

Generale

In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale soggiacente, compresa stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri prodotti medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Non si può escludere l’insorgenza di effetti simili con gli AIIRA.

Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemia o malattia ischemica cerebrovascolare può causare infarto miocardico o ictus. L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri farmaci con proprietà ipotensive, prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.

Gravidanza

La somministrazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Nelle pazienti in trattamento con un antagonista del recettore dell’angiotensina II che stanno pianificando una gravidanza si dovrebbe ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale proseguire la terapia suddetta. Quando la gravidanza è confermata, il trattamento con un antagonista del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Precauzioni di impiego

Eccipienti

A causa della presenza di lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni fra i due componenti di queste associazioni a dose fissa.

Interazioni comuni all’associazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione dei farmaci.

Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante

Altri medicinali antipertensivi

Gli effetti di CAMLAD sulla diminuzione della pressione arteriosa possono essere potenziati dall’uso concomitante di altri farmaci antipertensivi.

Medicinali con potenziale effetto ipotensivo

Sulla base delle loro proprietà farmacologiche, si può prevedere che i medicinali come baclofen, amifostina, neurolettici e antidepressivi possono potenziare gli effetti ipotensivi di tutti i farmaci antipertensivi, incluso CAMLAD, Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata dall’uso di alcool.

Corticosteroidi (via sistemica)

Riduzione dell'effetto antipertensivo.

Interazioni legate a candesartan

I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con questi prodotti medicinali.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci (ad es. eparina) che possono incrementare i livelli di potassio.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci (ad es. eparina) può incrementare i livelli di potassio. Monitorare i livelli di potassio ove opportuno (vedere paragrafo 4.4).

Litio

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan con il litio. Se l'associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Quando gli AIIRA vengono somministrati simultaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta e un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con pregressa funzione renale scarsa. Questa associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Interazioni legate ad amlodipina

Effetti di altri medicinali su amlodipina.

Inibitori di CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori di CYP3A4 potenti e moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità del farmaco potrebbe aumentare causando un potenziamento del suo effetto antipertensivo.

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti di CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si dovrà monitorare la pressione arteriosa e valutare un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori di CYP3A4 (ad es. rifampicina, iperico).

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento di tale malattia.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

L’effetto di riduzione della pressione sanguigna di amlodipina si somma allo stesso effetto di altri farmaci con proprietà antipertensive.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in pazienti già in trattamento con tale farmaco richiede un monitoraggio dei suoi livelli ematici e l’eventuale aggiustamento della dose.

Inibitori del bersaglio meccanicistico di rapamicina (mTOR)

Gli inibitori di mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati di CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può incrementare l’esposizione degli inibitori di mTOR.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi sull’interazione fra farmaci relativamente a ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione di pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali si sono osservati incrementi variabili nella concentrazione di valle (in media 0%-40%) di ciclosporina. Considerare il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene in trattamento con amlodipina e ridurre le dosi di ciclosporina se necessario.

Simvastatina

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione a simvastatina rispetto alla somministrazione di questo farmaco da solo. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno in pazienti trattati con amlodipina.

In studi clinici sulle interazioni, amlodipina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Legate a candesartan

L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le evidenze epidemiologiche riguardo al rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia non è possibile escludere un ridotto aumento del rischio. Mentre non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, rischi simili possono esistere con questa classe di farmaci. Nelle pazienti in trattamento con AIIRA che stanno pianificando una gravidanza si dovrebbe ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale proseguire la terapia suddetta. Quando la gravidanza è confermata, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, iniziata una terapia alternativa.

È noto che negli esseri umani l'esposizione a terapia con AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità (diminuzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Nel caso in cui si fosse verificata un’esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto attenta osservazione per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Legate ad amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza nell’essere umano non è stata stabilita.

In studi animali si è osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

L’uso in gravidanza è consigliato solo qualora non vi siano alternative più sicure e quando il disturbo stesso presenta rischi maggiori per la madre e il feto.

Allattamento

Legate a candesartan

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di candesartan durante l’allattamento con latte materno, l’uso non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza migliore confermato durante l’allattamento, specialmente in caso di neonati o pretermine.

Legate ad amlodipina

Nell’essere umano amlodipina viene secreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal bambino è stata stimata con un intervallo interquartile del 3–7% e un massimo del 15%. L’effetto di amlodipina sui neonati non è noto. La decisione se continuare o interrompere l’allattamento o la terapia con amlodipina deve tenere conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

Legate ad amlodipina

In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riferite alterazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratti si sono osservati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere conto che durante il trattamento con candesartan si possono osservare occasionalmente capogiri e stanchezza.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, mal di testa, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 effetti indesiderati

Associazione a dose fissa

Non sono stati effettuati studi clinici. Gli effetti indesiderati osservati per i singoli principi attivi sono descritti di seguito.

Le reazioni avverse precedentemente riferite per uno dei singoli componenti (candesartan o amlodipina) possono riguardare anche CAMLAD, anche se non sono state osservate in studi clinici o durante il periodo post-commercializza­zione.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

Candesartan

Trattamento dell’ipertensione

In studi clinici controllati le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato correlazione con la dose o l’età. La sospensione del trattamento a seguito di tali eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).

In un’analisi aggregata dei dati di studi clinici su pazienti ipertesi, l’incidenza delle reazioni avverse con candesartan cilexetil è stata definita in base a un’incidenza almeno dell’1% superiore rispetto a quella osservata con il placebo. Sulla base di questa definizione, le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza sono state capogiri/vertigini, cefalea e infezioni respiratorie.

La tabella seguente mostra le reazioni avverse desunte dagli studi clinici e dall’esperienza postcommercia­lizzazione.

Le reazioni avverse sono state ordinate in classi di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune

Infezione respiratoria

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto rara

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto rara

Iperpotassiemia, iponatriemia

Patologie del sistema nervoso

Comune

Capogiri/vertigini, cefalea

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto rara

Tosse

Patologie gastrointestinali

Molto rara

Nausea

Non nota

Diarrea

Patologie epatobiliari

Molto rara

Incremento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rara

Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto rara

Dolore alla schiena, artralgia, mialgia

Patologie renali e urinarie

Molto rara

Compromissione renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4)

Esami di laboratorio

Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina. Di norma non è necessario il monitoraggio regolare dei valori di laboratorio nei pazienti in trattamento con candesartan. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale, si consiglia di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina.

Amlodipina

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono: sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento.

Le reazioni avverse sono state ordinate in classi di frequenza, utilizzando la seguente convenzione:

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

*nella maggior parte dei casi compatibile con colestasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 sovradosaggio

Nell'essere umano l’esperienza di sovradosaggio intenzionale è limitata.

Sintomi

I dati disponibili suggeriscono che un sovradosaggio elevato di amlodipina potrebbe causare un’eccessiva vasodilatazione periferica e possibile tachicardia riflessa. Sono stati riferiti episodi di ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata, fino a includere shock ed esito fatale. Sulla base delle considerazioni farmacologiche, è probabile che un sovradosaggio di candesartan si manifesti principalmente con ipotensione sintomatica e capogiri. Nei casi individuali riportati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil) la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

Trattamento

Qualora si manifestasse ipotensione sintomatica, si dovrà avviare un trattamento dei sintomi e il monitoraggio dei parametri vitali. Porre il paziente in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, incrementare il volume plasmatico mediante infusione, per esempio, di soluzione salina isotonica. Se le misure suddette non fossero sufficienti, sarà possibile somministrare prodotti medicinali simpaticomimetici.

Candesartan non viene rimosso tramite emodialisi.

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto cardiovascolare con monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, elevazione delle estremità e attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa può essere utile somministrare un vasocostrittore, salvo controindicazioni al suo impiego. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può risultare utile per neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

In alcuni casi può essere utile eseguire una lavanda gastrica. In volontari sani la somministrazione di carbone vegetale entro 2 ore dalla somministrazione di amlodipina 10 mg è risultata efficace per ridurne la velocità di assorbimento.

Dal momento che amlodipina è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

5. proprietà farmacologichecategoria farmacoterapeutica: principi che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antagonisti dell’angiotensina ii e bloccanti dei canali del calcio, codice atc: c09db07.

CAMLAD è l'associazione di due composti antipertensivi con meccanismi complementari per il controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: candesartan cilexetil, un antagonista del recettore dell’angiotensina II, e amlodipina, un bloccante del canale del calcio diidropiridinico.

L’associazione di queste due sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore rispetto a ciascuno dei due componenti individualmente.

Candesartan cilexetil

L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e interviene nella fisiopatologia dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca e di altri disturbi cardiovascolari. Interviene anche nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno degli organi bersaglio. Gli effetti fisiologici maggiori dell'angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione dell’aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati tramite il recettore di tipo 1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un profarmaco per uso orale. Viene rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, mediante idrolisi dell’estere durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.

Candesartan è un AIIRA, selettivo per i recettori AT1, con alta affinità e lenta dissociazione per il recettore. Non ha attività antagonista.

Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non presenta effetti sull’ACE, né potenziamento della bradichinina o della sostanza P. In studi clinici controllati che confrontavano candesartan con inibitori dell’ACE, l’incidenza di tosse era inferiore nei pazienti che assumevano candesartan cilexetil. Candesartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. L'antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) si manifesta con aumenti correlati alla dose dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II e con una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Ipertensione

Nell’ipertensione candesartan causa una riduzione della pressione arteriosa dipendente dalla dose e di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione della resistenza periferica sistemica, senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non vi sono indicazioni di effetti ipotensivi gravi o eccessivi dopo la prima dose o di effetto rebound dopo la sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’effetto antipertensivo compare generalmente entro due ore. Con il trattamento continuativo, la riduzione massima della pressione arteriosa a qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro quattro settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Secondo una metanalisi, l’effetto addizionale medio di un aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno è basso. Tenendo in considerazione la variabilità interindividuale, si può prevedere un effetto superiore alla media in alcuni pazienti. Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace e omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con poca differenza tra gli effetti massimo e di valle durante l’intervallo fra le dosi.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati confrontati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su un totale di 1268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione del valore di valle della pressione arteriosa (sistolica/di­astolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno e 10,0/8,7 mmHg con losartan potassio 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Quando candesartan cilexetil viene associato a idroclorotiazide, si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo. Un aumento dell’effetto antipertensivo viene anche osservato quando candesartan cilexetil è usato in combinazione con amlodipina o felodipina.

I prodotti medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti di colore (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a quelli non di colore. Questo si verifica anche con candesartan. In uno studio clinico in aperto su 5156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è stata significativamente minore nei pazienti di colore, rispetto a quelli non di colore (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/0,0001).

Candesartan incrementa il flusso ematico renale e non ha alcun effetto né incrementa il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico di 3 mesi su pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l'escrezione urinaria di albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, IC 95% 15–42%). Attualmente non vi sono dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica. Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4937 pazienti anziani (età 70–89 anni, di cui il 21% di età uguale a superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, IC 95% da 0,75 a 1,06 p=0,19).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Amlodipina

Amlodipina è un inibitore dell’afflusso degli ioni di calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti dei canali lenti o antagonisti degli ioni di calcio) e blocca il flusso transmembrana degli ioni di calcio all’interno della muscolatura miocardica e vascolare liscia.

L’azione antipertensiva di amlodipina è dovuta a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura vascolare liscia. Il meccanismo preciso attraverso il quale amlodipina allevia l’angina non è stato pienamente compreso ma l’agente riduce il carico totale ischemico in base alle seguenti due azioni: 1) Amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (postcarico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del lavoro cardiaco si traduce in una diminuzione della richiesta di ossigeno e del consumo di energia da parte del miocardio.

2) Anche il meccanismo di azione di amlodipina comporta probabilmente la dilatazione delle principali arterie coronariche e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni irrorate normalmente che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmocoronarico (angina Prinzmetal o angina variante).

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, sia in clinostatismo che in ortostatismo, nell’intervallo delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è un evento legato alla somministrazione di amlodipina.

Nei pazienti con angina, una singola somministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo di insorgenza dell’attacco anginoso, e il tempo di comparsa di un sottoslivellamento di 1 mm del segmento S-T. Inoltre diminuisce la frequenza degli attacchi anginosi e il consumo di compresse di gliceriltrinitrato.

Amlodipina non è stato associato ad effetti metabolici indesiderati o variazioni dei valori plasmatici dei lipidi ed è idoneo all’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

Studi sull’emodinamica e studi clinici controllati basati sull'esercizio fisico in pazienti con insufficienza cardiaca di grado II-IV secondo NYHA hanno dimostrato che amlodipina non ha causato un deterioramento clinico, misurato mediante tolleranza all’esercizio, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Uno studio controllato da placebo (PRAISE) finalizzato a valutare pazienti con insufficienza cardiaca di grado III-IV secondo NYHA in trattamento con digossina, diuretici e ACE inibitori ha dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di mortalità o il rischio di mortalità e morbilità combinate in pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio di follow-up a lungo termine controllato da placebo (PRAISE-2) su amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di grado III e IV secondo NYHA senza sintomi clinici o risultati oggettivi che suggeriscano una malattia ischemica soggiacente, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. In questa stessa popolazione è stato associato a un incremento di edema polmonare.

Studio sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT)

Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) è stato eseguito per confrontare terapie farmacologiche più recenti: amlodipina 2,5–10 mg/giorno (bloccante del canale del calcio) o lisinopril 10–40 mg/giorno (ACE inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quella con il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/giorno nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore ai 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un fattore di rischio di malattia coronarica (CHD) addizionale, inclusi: precedente infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare (CVD) aterosclerotica (51,5% complessivo), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata da elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), fumo abituale di sigarette (21,9%).

L’endpoint primario era composto da CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non si è osservata differenza significativa nell’endpoint primario fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: tasso di rischio (RR) 0,98, IC 95% (0,90–1,07) p = 0,65.

Tra gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint cardiovascolare composito combinato) era significativamente maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, IC 95% [1,25–1,52] p<0,001). Tuttavia, non si è osservata differenza nella mortalità per qualsiasi causa fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,96, IC 95% (0,89–1,02) p = 0,20.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Candesartan cilexetil

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in capsule confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con variabilità minima. La biodisponibilità assoluta stimata della capsula è quindi del 14%. La concentrazione media di picco nel siero (Cmax) è raggiunta 3–4 ore dopo l'assunzione della capsula. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nell’intervallo terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata fra i sessi. L’area sotto alla curva della concentrazione sierica rispetto al tempo (AUC) di candesartan non risulta influenzata significativamente dal cibo.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano effetti su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non sono attese interazioni in vivo con i farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo una dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreto nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Negli anziani (età superiore a 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Tuttavia, risposta pressoria e incidenza degli eventi avversi sono simili dopo somministrazione di una stessa dose di candesartan nei pazienti giovani e in quelli anziani (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la Cmax e la AUC di candesartan durante dosi ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma il t½ non è stato alterato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.I cam­biamenti corrispondenti in pazienti con insufficienza renale grave sono stati circa del 50% e del 110% rispettivamente. Il t½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale grave. L’AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con insufficienza renale grave. In due studi, entrambi su pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata, si è osservato un aumento dell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con funzionalità epatica gravemente alterata.

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione e legame con proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene bene assorbita, con livelli plasmatici di picco fra 6 e 12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dal cibo.

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35–50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% della molecola base e il 60% dei metaboliti vengono eliminati con l’urina.

Uso in compromissione epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minore clearance di amlodipina, conseguentemente un’emivita più lunga e un aumento dell’AUC di circa il 40%-60%.

Uso nei pazienti anziani

Il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire con conseguenti aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Gli aumenti di AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio sono sovrapponibili a quelli previsti per l’età della popolazione di pazienti presa in esame.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici disponibili per i componenti di questa associazione a dose fissa sono riportati di seguito.

Candesartan

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità anomala sistemica o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan non ha evidenziato effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate in topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all'effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre candesartan ha indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule iuxtaglomerulari. Si ritiene che queste modificazioni siano causate dall’azione farmacologica di candesartan. A dosi terapeutiche nell’essere umano, l’iperplasia/i­pertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza. È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6).

I dati di mutagenesi in vitro e in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico.

Non vi sono evidenze di carcinogenicità.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone svolge un ruolo essenziale nello sviluppo del rene in utero. È stato dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone ha portato a uno sviluppo renale anormale nei topi molto giovani. La somministrazione di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può alterare il normale sviluppo renale. Quindi, Candesartan Cilexetil non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.3).

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi di riproduzione nel ratto e nel topo hanno dimostrato ritardo nel parto, prolungamento del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte* la dose massima raccomandata di 10 mg nell’uomo su base mg/m²). In un altro studio sul ratto in cui ratti maschi venivano trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili alla dose nell’uomo basata su mg/kg, sono stati riscontrati livelli plasmatici ridotti di ormone follicolo-stimolante e testosterone così come riduzioni nella densità di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi

I ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per 2 anni a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non mostrano evidenza di potenziale cancerogeno. La dose più elevata (per i topi, e simili, e per i ratti due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m²) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti.

Studi di mutagenicità non hanno rivelato effetti legati al farmaco a livello del gene o del cromosoma. *Calcolata su un peso del paziente di 50 kg.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Carmellosa calcica

Macrogol tipo 8000

Idrossipropil­cellulosa

Magnesio stearato

Acqua depurata

Capsula (8 mg + 5 mg, 8 mg + 10 mg):

Giallo di chinolina (E 104)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Biossido di titanio (E 171)

Gelatina

Capsula (16 mg + 5 mg):

Giallo di chinolina (E 104)

Biossido di titanio (E 171)

Gelatina

Capsula (16 mg + 10 mg):

Biossido di titanio (E 171)

Gelatina

Inchiostro (8 mg + 10 mg, 16 mg + 5 mg):

Gommalacca (E 904)

Ossido di ferro nero (E 172)

Glicole propilenico

Soluzione di ammoniaca concentrata

Idrossido di potassio.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

36 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister di PA/alluminio/PVC- Alluminio da 28, 56 o 98 capsule rigide in scatola di cartone.

.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare precauzione.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Via G. Mazzini 20

20123 Milano

Italia

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

048635015 – „16 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE“ 28 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635027 – „16 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE“ 56 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635039 – „16 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE“ 28 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635041 – „16 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE“ 56 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635054 – „8 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE“ 28 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635066 – „8 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE“ 56 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635078 – „8 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE“ 28 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635080 – „8 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE“ 56 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635092 – „16 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635104– „16 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635116 – „8 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 048635128 – „8 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE“ 98 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL

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