BUNAMOL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bunamol 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali

Bunamol 4 mg/1 mg compresse sublinguali

Bunamol 8 mg/2 mg compresse sublinguali

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUATITATIVA

Bunamol 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale contiene 2 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,5 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa sublinguale contiene 39,90 mg di lattosio.

Ogni compressa sublinguale contiene 0,18 mg di sodio

Bunamol 4 mg/1 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale contiene 4 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 1 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa sublinguale contiene 79,80 mg di lattosio.

Ogni compressa sublinguale contiene 0,36 mg di sodio

Bunamol 8 mg/2 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale contiene 8 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 2 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa sublinguale contiene 159,60 mg di lattosio.

Ogni compressa sublinguale contiene 0,72 mg di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa sublinguale

Bunamol 2 mg/0,5 mg

Compressa rotonda, biconvessa, da bianca a biancastra, con una linea di incisione su un lato e un diametro di circa 6,5 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Bunamol 4 mg/1 mg

Compressa rotonda, biconvessa, da bianca a biancastra, con una linea di incisione su un lato e un diametro di circa 8,5 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Bunamol 8 mg/2 mg

Compressa rotonda, biconvessa, da bianca a biancastra, con una linea di incisione su un lato e un diametro di circa 11,5 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sostitutivo per la dipendenza da oppioidi, nell'ambito di un contesto di trattamento medico, sociale e psicologico. L'obiettivo del componente naloxone è di scoraggiarne l’uso improprio per via endovenosa.

Il trattamento è destinato all'uso in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano dato il proprio consenso al trattamento della dipendenza.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della dipendenza da oppioidi.

Precauzioni da prendere prima dell'induzione

Prima dell'inizio del trattamento, occorre prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ovvero, oppioide a lunga o breve durata d'azione), il lasso di tempo trascorso dall'ultimo consumo di oppioidi e il grado di dipendenza dagli oppioidi. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l'induzione con buprenorfina/na­loxone o con sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di sintomi oggettivi e chiari di astinenza (dimostrati per esempio da un punteggio che indica un’astinenza da lieve a moderata secondo la Scala Clinica per l’Astinenza da Oppiacei, COWS – Clinical Opioid Withdrawal Scale, validata).

La prima dose di buprenorfina/na­loxone deve essere assunta solo alla comparsa dei primi segni d'astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima assunzione di metadone da parte del paziente. La buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

Posologia

Terapia iniziale (induzione)

La dose iniziale raccomandata negli adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni corrisponde a una o due compresse di Bunamol 2 mg/0,5 mg. Una o due ulteriori compresse di Bunamol 2 mg/0,5 mg possono essere somministrate il primo giorno in base alle singole esigenze del paziente.

Durante l'inizio del trattamento, si raccomanda la supervisione giornaliera della somministrazione per assicurare il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento, quale guida a un'efficace titolazione della dose secondo l'effetto clinico.

Adattamento del dosaggio e terapia di mantenimento

In seguito all'induzione del trattamento del primo giorno, il paziente deve essere stabilizzato a una dose di mantenimento nei giorni successivi adattando progressivamente la dose secondo l'effetto clinico del singolo paziente. La titolazione della dose in regimi di 2–8 mg di buprenorfina è guidata dalla nuova valutazione dello stato clinico e psicologico del paziente, e non deve superare la dose giornaliera massima di 24 mg di buprenorfina.

Somministrazione diversa dalla somministrazione giornaliera

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza della somministrazione adottando un regime a giorni alterni corrispondente al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale. Ad esempio, a un paziente stabilizzato alla somministrazione di una dose giornaliera di 8 mg di buprenorfina possono essere somministrati 16 mg di buprenorfina a giorni alterni, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento di una stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza della somministrazione fino a 3 volte a settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve corrispondere al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale, e quella del venerdì al triplo della dose giornaliera titolata su base individuale, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. Tuttavia, la dose somministrata in un determinato giorno non deve superare i 24 mg di buprenorfina. Per i pazienti che richiedono una titolazione della dose giornaliera > 8 mg/die di buprenorfina questo regime potrebbe non essere adeguato.

Sospensione sotto controllo medico

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente e previo consenso del paziente, è possibile ridurre gradualmente il dosaggio a una dose di mantenimento inferiore; in casi particolarmente favorevoli è possibile interrompere il trattamento. La disponibilità di dosi da 2 mg/0,5 mg e 8 mg/2 mg consente una titolazione del dosaggio verso il basso. Per i pazienti che richiedono una dose inferiore di buprenorfina, è possibile utilizzare buprenorfina 0,4 mg. È opportuno monitorare i pazienti dopo la sospensione, a causa della possibilità di ricadute.

Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina/na­loxone nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni non sono state stabilite. Non è possibile fare raccomandazioni sulla posologia.

Compromissione epatica

Prima di iniziare la terapia si raccomanda l'esecuzione di prove di funzionalità epatica e di test per l’epatite virale al basale. I pazienti con test positivi per l'epatite virale, sottoposti a trattamento concomitante con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica sono a rischio di accelerazione di lesioni epatiche. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Entrambi i principi attivi diBunamol, buprenorfina e naloxone, vengono ampiamente metabolizzati nel fegato, e i livelli plasmatici sono risultati superiori sia per buprenorfina sia per naloxone in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza precipitata da oppiodi, da tossicità o da sovradosaggio causata dai livelli aumentati di naloxone e/o di buprenorfina.

Dal momento che la farmacocinetica di buprenorfina/na­loxone può essere alterata nei pazienti con compromissione epatica, si raccomandano dosi iniziali inferiori e un'accurata titolazione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L'uso di buprenorfina/na­loxone è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è necessario modificare la dose di buprenorfina/na­loxone in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina/na­loxone nei bambini di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

I medici devono avvertire i pazienti che la somministrazione sublinguale rappresenta l'unica via di somministrazione efficace e sicura per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). La compressa deve essere posta sotto la lingua fino a completa dissoluzione. I pazienti non devono ingerire o consumare cibi o bevande fino alla completa dissoluzione della compressa.

La dose è costituita da compresse di Bunamol di differente dosaggio, che possono essere assunte contemporaneamente o in due porzioni separate; la seconda porzione deve essere assunta immediatamente dopo la dissoluzione della prima.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

3

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Grave insufficienza respiratoria.

Grave compromissione epatica.

Alcolismo acuto o delirium tremens.

Somministrazione concomitante di antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento della dipendenza da alcol o da oppioidi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Uso improprio, abuso e diversione

Così come accade per altri oppioidi, legali o illeciti, la buprenorfina può essere oggetto di uso improprio o di abuso. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono overdose, diffusione di infezioni virali di origine ematogena o infezioni localizzate e sistemiche, depressione respiratoria e danni epatici. L’uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non sia il paziente indicato pone il rischio aggiuntivo di nuovi soggetti con dipendenza da sostanze che usano la buprenorfina come sostanza d'abuso principale; ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente a cui il farmaco è destinato, oppure se il medicinale non viene salvaguardato dal furto.

Il trattamento subottimale con buprenorfina/na­loxone potrebbe indurre l’uso improprio del medicinale da parte del paziente, portando all’overdose o all'abbandono del trattamento. Un paziente sottoposto a sottodosaggio con buprenorfina/na­loxone potrebbe continuare a rispondere ai sintomi di astinenza non controllati ricorrendo ad automedicazioni con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici, come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, i medici devono adottare le precauzioni appropriate nel prescrivere e distribuire la buprenorfina, ad esempio evitare di prescrivere più rinnovi in una fase precoce del trattamento, e svolgere visite di follow-up del paziente con un monitoraggio clinico adeguato alle esigenze del paziente.

L’associazione di buprenorfina e naloxone in Bunamol mira a scoraggiare l’uso improprio e l'abuso della buprenorfina. Si ritiene che l’uso improprio endovenoso o intranasale di Bunamol sia meno probabile rispetto alla sola buprenorfina, dal momento che il naloxone contenuto in Bunamol può precipitare la sindrome di astinenza in individui dipendenti da eroina, metadone, o altri agonisti degli oppioidi.

Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse

L’uso concomitante di Bunamol e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad essi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Bunamol in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Il rischio di depressione respiratoria esiste anche quando la buprenorfina non viene utilizzata secondo quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Sono stati segnalati decessi anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressori come alcol o altri oppioidi. Se la buprenorfina viene somministrata ad alcuni individui non dipendenti da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, si può verificare una depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Questo prodotto deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da asma o insufficienza respiratoria (per es., malattia polmonare ostruttiva cronica, cor polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (deviazione della colonna vertebrale che può portare a dispnea)).

Buprenorfina/na­loxone può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale in bambini e in persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o deliberata. Si devono avvisare i pazienti di conservare il blister in sicurezza, di non aprirlo mai in anticipo, di tenerlo fuori dalla portata dei bambini e di altri membri della casa e di non assumere questo medicinale in presenza di bambini. In caso di ingestione accidentale o sospetta ingestione chiamare immediatamente il pronto soccorso.

Depressione del sistema nervoso centrale

L'associazione buprenorfina/na­loxone può causare sonnolenza, in particolare con l'assunzione concomitante di alcol o altri depressori del sistema nervoso centrale (come tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5).

Dipendenza

La buprenorfina è un agonista parziale che si lega ai recettori μ (mu)-oppioidi e la somministrazione cronica produce dipendenza del tipo oppioide. Studi sugli animali, nonché l'esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può produrre dipendenza, ma ad un livello inferiore rispetto a un agonista pieno, ad es. la morfina.

Non è raccomandata la brusca interruzione del trattamento, dal momento che potrebbe causare una sindrome da astinenza la cui insorgenza potrebbe essere ritardata.

Epatite ed eventi epatici

Sono stati riportati casi di danni epatici acuti in soggetti dipendenti da oppioidi, tanto nelle sperimentazioni cliniche quanto nelle segnalazioni post-marketing relative alle reazioni avverse. Lo spettro delle anomalie varia dall’aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche all'insufficienza epatica, alla necrosi epatica, alla sindrome epatorenale, all'encefalopatia epatica e al decesso. In molti casi la presenza di un preesistente danno mitocondriale (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell'epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici) e l’uso di sostanze per via iniettiva possono avere un ruolo causale o aggiuntivo. È opportuno tener conto di questi importanti fattori prima di prescrivere buprenorfina/na­loxone e durante il trattamento. Laddove si sospetti un evento epatico, è necessario condurre un'ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, il medicinale può essere sospeso con cautela, al fine di prevenire i sintomi di astinenza e il nuovo ricorso all'uso di sostanze illecite. Qualora si decida di continuare il trattamento, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica.

Precipitazione della sindrome da astinenza da oppioidi

Nell'iniziare il trattamento con buprenorfina/na­loxone, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista parziale della buprenorfina e come questa possa precipitare i sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall'assunzione dell'ultima dose di eroina o di altro oppioide a breve durata d'azione, oppure nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 24 ore dall'assunzione dell'ultima dose di metadone. Poiché sono stati segnalati sintomi di astinenza, è necessario monitorare attentamente i pazienti durante il periodo di passaggio da buprenorfina o metadone a buprenorfina/na­loxone. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l'induzione con buprenorfina/na­loxone deve essere intrapresa in presenza di sintomi oggettivi di astinenza (vedere paragrafo 4.2).

I sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio subottimale.

Compromissione epatica

Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina e del naloxone sono stati valutati in uno studio di post-marketing. Poichè sia la buprenorfina sia il naloxone sono ampiamente metabolizzati, entrambi i loro livelli plasmatici sono risultati più elevati nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave dopo la somministrazione di una dose singola. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza precipitata da oppiodi, da tossicità o da sovradosaggio causata dai livelli aumentati di naloxone e/o di buprenorfina. Bunamol compresse sublinguali deve essere utilizzato con cautela in pazienti con danno epatico moderato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). In pazienti con insufficienza epatica grave l'uso di buprenorfina/na­loxone è controindicato.

Insufficienza renale

L'eliminazione per via renale può essere prolungata, dal momento che il 30 % della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Uso negli adolescenti (età 15≤18)

Data la mancanza di dati relativi agli adolescenti (età 15≤18), i pazienti in questo gruppo d'età devono essere monitorati ancora più attentamente durante il trattamento.

Inibitori del CYP 3A

I medicinali che inibiscono l'enzima CYP3A4 possono produrre l'aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di buprenorfina/na­loxone. Nei pazienti già trattati con inibitori del CYP3A4, la dose di buprenorfina/na­loxone deve essere accuratamente titolata, dal momento che un dosaggio ridotto potrebbe essere sufficiente per questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze generali riguardanti la somministrazione di oppioidi

Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.

Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale provocando crisi convulsive, pertanto devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche o in altre condizioni in cui la pressione del liquido cerebrospinale può essere aumentata o in caso di anamnesi di crisi convulsive.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia della prostata o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti del livello di coscienza o della percezione del dolore come sintomo della patologia possono interferire con la valutazione del paziente, confondere la diagnosi o nascondere il decorso clinico di patologie concomitanti.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (per es., malattia di Addison).

È stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati.

In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante degli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

Bunamol contiene lattosio

Questo medicinale non va somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza totale di lattasi o con problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa; cioè è sostanzialmente “privo di sodio”.

Bunamol contiene buprenorfina, che potrebbe causare positività ai test anti-doping.

Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Bunamol non deve essere assunto con:

Bunamol deve essere assunto con cautela insieme a:

o Medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse:

L’uso concomitante di oppiodi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere avvertiti dell’estremo pericolo legato all’autosommi­nistrazione di benzodiazepine non prescritte durante l'assunzione di questo medicinale; sarà inoltre opportuno rammentare che l'uso di benzodiazepine in concomitanza con questo medicinale dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4).

. o Altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitussivi), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici diversi 6 dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l'uso di auto e macchinari.

o Inoltre può essere difficile raggiungere un’adeguata analgesia quando viene somministrato un agonista completo degli oppioidi a pazienti trattati con buprenorfina/na­loxone. Pertanto, usando un agonista completo degli oppioidi, esiste il possibile rischio di overdose, soprattutto quando si tenta di contrastare gli effetti dell’agonista parziale buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno diminuendo.

o Naltrexone e nalmefene sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/na­loxone è controindicata, a causa della possibile interazione dannosa che può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3).

o Inibitori del CYP3A4: uno studio di interazione di buprenorfina con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento del Cmax e dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 50 % e 70 %) e, in misura inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti ai quali viene somministrato Bunamol devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio laddove siano associati a potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini come ketoconazolo o itraconazolo, antibiotici macrolidi).

o Induttori del CYP3A4: l’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e della buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina/na­loxone, se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Potrebbe essere necessario aggiustare conseguentemente il dosaggio della buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4.

o In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante di inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Esistono dati limitati sull’uso di Bunamol in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il possibile rischio per gli uomini è sconosciuto.

Verso il termine della gravidanza la buprenorfina può indurre depressione respiratoria nei neonati anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può determinare una sindrome da astinenza neonatale (per es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome in genere è ritardata da diverse ore a vari giorni dopo la nascita.

A causa della lunga emivita della buprenorfina, si deve prendere in considerazione il monitoraggio neonatale per diversi giorni al termine della gravidanza, per evitare il rischio di depressione respiratoria o sindrome da astinenza nei neonati.

Inoltre il medico deve valutare l’uso di buprenorfina/na­loxone durante la gravidanza. Buprenorfina/na­loxone deve essere usato durante la gravidanza solo se i possibili benefici superano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se naloxone sia escreto nel latte materno. Buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Nei ratti, è stato rilevato che la buprenorfina inibisce l'allattamento. Si raccomanda pertanto di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Bunamol.

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità femminile ad alte dosi (esposizione sistemica > 2,4 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 24 mg di buprenorfina, in base all'AUC). Vedere paragrafo 5.3.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L'associazione buprenorfina/na­loxone altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, capogiri, o pensiero confuso, soprattutto durante l'induzione del trattamento e l'adattamento del dosaggio. Se assunto insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale, l'effetto sarà probabilmente più marcato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I pazienti devono essere avvertiti di prestare la massima attenzione nel guidare veicoli o usare macchinari pericolosi, nel caso in cui l'associazione buprenorfina/na­loxone alteri le loro capacità di svolgere tali attività.

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante le sperimentazioni cliniche cardine erano stipsi e sintomi comunemente associati all'astinenza da sostanze (ad es. insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di crisi convulsive, vomito, diarrea e prove di funzionalità epatica con valori elevati, sono state considerate gravi.

Elenco delle reazioni avverse

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche cardine, nelle quali 342 pazienti su 472 (72,5 %) hanno riferito reazioni avverse e le reazioni avverse riportate durante la sorveglianza post-marketing.

La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito viene definita usando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Descrizione di altre reazioni avverse

In caso di uso improprio per via endovenosa del farmaco, alcune esperienze avverse attribuite all’uso improprio piuttosto che al farmaco stesso hanno incluso reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni acute, come polmonite ed endocardite (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti che presentano una spiccata dipendenza da sostanze, l'iniziale somministrazione di buprenorfina può produrre una sindrome da astinenza da sostanze simile a quella associata al naloxone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

La depressione respiratoria conseguente ad una depressione del sistema nervoso centrale è il principale sintomo che richiede l'intervento in caso di sovradosaggio, in quanto potrebbe evolvere fino all'arresto respiratorio e al decesso. I segni di sovradosaggio possono includere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Trattamento

Devono essere adottate misure generali di supporto, incluso un accurato monitoraggio delle condizioni respiratorie e cardiache del paziente. È necessario procedere al trattamento sintomatico della depressione respiratoria e adottare le consuete misure di terapia intensiva. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione completa.

Se il paziente vomita, occorre prestare attenzione per impedire l'aspirazione del vomito.

Si raccomanda l'uso di un antagonista degli oppioidi (cioè naloxone), nonostante il modesto effetto che potrebbe avere nel contrastare i sintomi respiratori della buprenorfina rispetto a quello esercitato nei confronti di altri agonisti completi degli oppioidi.

Se si utilizza il naloxone, la lunga durata d'azione della buprenorfina deve essere presa in considerazione nel determinare la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessaria per contrastare gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati, pertanto può essere necessaria un’infusione continua. Se non è possibile eseguire l’infusione, possono essere necessarie dosi ripetute di naloxone. Le dosi iniziali di naloxone possono variare fino a 2 mg ed essere ripetute ogni 2 – 3 minuti fino all’ottenimento di una risposta soddisfacente, ma non devono superare una dose iniziale di 10 mg. La velocità delle infusioni endovenose continue deve essere titolata in base alla risposta del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso centrale, farmaci utilizzati nei disturbi da dipendenza, codice ATC: N07BC51.

Meccanismo d'azione

La buprenorfina è un agonista parziale/anta­gonista che si lega ai recettori μ e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento con oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili verso i recettori oppioidi μ che sarebbe in grado, nel lungo termine, di indebolire il ricorso all'uso di sostanze nei pazienti dipendenti.

Nel corso di studi clinici di farmacologia sono stati riscontrati gli effetti soglia degli agonisti degli oppioidi in soggetti con dipendenza da oppioidi.

Il naloxone è un antagonista dei recettori oppioidi μ. Se somministrato per via orale o per via sublinguale nelle dosi consuete a pazienti in astinenza da oppioidi, il naloxone manifesta effetto farmacologico scarso o nullo, a causa del suo quasi totale metabolismo di primo passaggio. Tuttavia, se somministrato per via endovenosa a persone dipendenti da sostanze oppioidi, la presenza del naloxone nel Bunamol produce marcati effetti oppioidi antagonisti e astinenza da oppioidi, agendo quindi da deterrente per l'abuso per via endovenosa.

Efficacia clinica

I dati di efficacia e sicurezza per buprenorfina/na­loxone derivano principalmente da una sperimentazione clinica della durata di un anno, che comprendeva un confronto randomizzato, in doppio cieco, di 4 settimane, tra buprenorfina/na­loxone, buprenorfina e placebo seguito da uno studio di sicurezza di 48 settimane su buprenorfina/na­loxone. In questa sperimentazione, 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati randomizzati a buprenorfina/na­loxone 16 mg al giorno, buprenorfina 16 mg al giorno o placebo. Per i soggetti randomizzati a uno dei trattamenti attivi, il dosaggio iniziava con 8 mg di buprenorfina il Giorno 1, seguito da 16 mg (due dosi da 8 mg) di buprenorfina il Giorno 2. Il Giorno 3, i soggetti randomizzati alla somministrazione di buprenorfina/na­loxone sono passati alla compressa contenente l’associazione. I soggetti sono stati sottoposti a osservazione quotidiana in ambulatorio (dal lunedì al venerdì) per le valutazioni relative a dosaggio ed efficacia. Venivano fornite dosi da portare a casa per i fine settimana. Il confronto principale dello studio consisteva nel valutare individualmente l'efficacia di buprenorfina e buprenorfina/na­loxone rispetto al placebo. La percentuale di campioni di urina trisettimanali risultati negativi per gli oppioidi estranei allo studio era statisticamente superiore sia per buprenorfina/na­loxone rispetto al placebo (p < 0,0001) sia per buprenorfina rispetto al placebo (p < 0,0001).

In uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, con doppio placebo, che confrontava una soluzione etanolica di buprenorfina con un controllo attivo con un agonista completo, 162 soggetti sono stati randomizzati alla somministrazione della soluzione etanolica sublinguale di buprenorfina pari a 8 mg/die (una dose approssimativamente paragonabile ad una dose da 12 mg/die di buprenorfina/na­loxone), oppure a due dosi relativamente basse di controllo attivo, una delle quali sufficientemente bassa da servire come alternativa al placebo, in una fase di induzione della durata da 3 a 10 giorni, una fase di mantenimento di 16 settimane e una fase di disintossicazione di 7 settimane. Entro il Giorno 3, la buprenorfina è stata titolata alla dose di mantenimento; le dosi di controllo attivo sono state titolate in modo più graduale. In base alla ritenzione in trattamento e alla percentuale di campioni di urina trisettimanali negativi per gli oppioidi non oggetto dello studio, la buprenorfina si è rivelata più efficace rispetto al basso dosaggio del controllo nel mantenere in trattamento i soggetti dipendenti da eroina e nel ridurre il consumo di oppioidi da parte di tali soggetti durante il trattamento. L'efficacia di buprenorfina 8 mg al giorno era simile a quella della dose moderata di controllo attivo, ma l'equivalenza non è stata dimostrata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Buprenorfina

Assorbimento

La buprenorfina, quando assunta per via orale, è sottoposta ad una metabolizzazione di primo passaggio con N-dealchilazione e glicuroconiugazione nell'intestino tenue e nel fegato. L'uso di questo medicinale per via orale è quindi inappropriato.

Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale. I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la somministrazione sublinguale di 11 buprenorfi­na/naloxone. Sia Cmax che AUC di buprenorfina sono aumentate con l’incremento della dose (nell'intervallo di 4–16 mg), anche se l'aumento è stato proporzionalmente inferiore a quello della dose.

Tabella 2. Parametri Farmacocinetici di Buprenorfina

Distribuzione

L'assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione (emivita compresa tra 2 e 5 ore).

Biotrasformazione ed eliminazione

La buprenorfina è metabolizzata per 14-N-dealchilazione e glicuroconiugazione della molecola parentale e del metabolita dealchilato. Dati clinici confermano come il CYP3A4 sia responsabile per la N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchilbupre­norfina è un agonista dei recettori oppioidi μ con debole attività intrinseca.

L'eliminazione della buprenorfina è bi- o tri-esponenziale, ed ha un'emivita media di eliminazione dal plasma di 32 ore.

La buprenorfina viene eliminata nelle feci per escrezione biliare dei metaboliti glicuroconiugati (70 %), il resto viene eliminato nelle urine.

Naloxone

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione per via endovenosa, il naloxone viene rapidamente distribuito (emivita di distribuzione ~ 4 minuti). A seguito di somministrazione per via orale, il naloxone è appena rilevabile nel plasma; a seguito di somministrazione sublinguale di buprenorfina/na­loxone, le concentrazioni di naloxone nel plasma sono basse e diminuiscono rapidamente.

Biotrasformazione

Il medicinale è metabolizzato nel fegato, principalmente per coniugazione glicuronica, e viene escreto nelle urine. Il naloxone ha un'emivita media di eliminazione dal plasma di 1,2 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti anziani.

Insufficienza renale

L'eliminazione per via renale riveste un ruolo relativamente modesto (~30 %) nella clearance complessiva di buprenorfina/na­loxone. Non è necessaria una modifica del dosaggio in base alla funzionalità renale, si raccomanda tuttavia cautela nel dosaggio su soggetti affetti da grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone è stato valutato in uno studio post-marketing.

La Tabella 3 riassume i risultati di uno studio clinico in cui è stata determinata, in soggetti sani, e in soggetti con compromissione epatica, l'esposizione dopo somministrazione di una dose singola di Bunamol 2,0 / 0,5 mg (buprenorfina / naloxone) compresse sublinguali.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

Nel complesso, l'esposizione plasmatica di buprenorfina aumenta di circa 3 volte nei pazienti con grave compromissione epatica, mentre l’esposizione plasmatica di naloxone aumenta di 14 volte nei pazienti con grave compromissione epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La combinazione di buprenorfina e naloxone è stata esaminata in studi di tossicità animale, in acuto e a dosi ripetute (fino a 90 giorni nei ratti). Non è stato osservato alcun incremento sinergistico di tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull'attività farmacologica nota delle sostanze agoniste e/o antagoniste degli oppioidi.

La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e naloxone cloridrato non ha mostrato attività mutagenica nel test di mutazione batterica (test di Ames), e non si è rivelata clastogena in un'analisi citogenetica in vitro su linfociti umani o nel test del micronucleo del ratto per via endovenosa.

Studi sulla riproduzione con somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) indicavano che l'embrioletalità si verificava nei ratti in presenza di tossicità materna a tutte le dosi. La dose più bassa che è stata studiata rappresentava esposizioni multiple pari a 1 volta per buprenorfina e a 5 volte per naloxone, alla massima dose terapeutica umana calcolata sulla base di mg/m². Nessun sviluppo di tossicità è stato osservato nei conigli, alle dosi tossiche materne. Inoltre non è stata osservata teratogenicità in ratti e conigli. Non è stato condotto alcuno studio peri-postnatale con buprenorfina/na­loxone; tuttavia la somministrazione orale materna di buprenorfina a dosi elevate durante la gestazione e l'allattamento ha avuto come conseguenze parto difficoltoso (possibile conseguenza dell'effetto sedativo della buprenorfina), elevata mortalità neonatale e lieve ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento su una superficie e risposta allo spavento) in ratti neonati.

Nei ratti, la somministrazione nella dieta di buprenorfina a livelli di dose pari o superiori a 500 ppm ha prodotto un calo di fertilità dimostrato da una riduzione dei tassi di concepimento femminile. Una dose nella dieta di 100 ppm (esposizione stimata a buprenorfina pari a circa 2,4 volte la dose umana di 24 mg di buprenorfina/na­loxone basata sull'AUC, i livelli plasmatici di naloxone erano inferiori al limite di rilevazione nei ratti) non ha prodotto effetti negativi sulla fertilità femminile.

Uno studio di carcinogenesi con buprenorfina/na­loxone è stato condotto sui ratti con dosi di 7, 30 e 120 mg/kg/die, con multipli di esposizione stimata da 3 a 75 volte, basati su una dose sublinguale giornaliera umana di 16 mg calcolata sulla base di mg/m². In tutti i gruppi di dosaggio sono stati osservati aumenti significativi a livello statistico nell'incidenza di adenomi benigni delle cellule del tessuto interstiziale dei testicoli (cellule di Leydig).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Mannitolo

Amido di mais

Povidone (K = 29.7)

Acido citrico anidro

Citrato di sodio

Magnesio stearato

Acesulfame potassio

Aroma di limone (contiene: preparazioni aromatizzate, maltodestrina, acacia)

Aroma di lime (contiene: preparazioni aromatizzate, maltodestrina, acacia).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2019

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C

6.5 natura e contenuto del contenitore

oPA/Al/PVC/Al blister.

Contenenti 7, 28 compresse sublinguali.

7 compresse sublinguali in un blister.

28 compresse sublinguali in un blister.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.

Strada Statale 67 – Fraz. Granatieri

50018 – Scandicci (Firenze)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046529018 – "2 Mg/0,5 Mg Compresse Sublinguali " 7 Compresse In Blister oPA/Al/PVC/Al Divisibile Per Dose Unitaria

046529020 – "2 Mg/0,5 Mg Compresse Sublinguali " 28 Compresse In Blister oPA/Al/PVC/Al Divisibile Per Dose Unitaria

046529032 – "4 Mg/1 Mg Compresse Sublinguali " 7 Compresse In Blister oPA/Al/PVC/Al Divisibile Per Dose Unitaria

046529044 – "4 Mg/1 Mg Compresse Sublinguali " 28 Compresse In Blister oPA/Al/PVC/Al Divisibile Per Dose Unitaria

046529057 – " 8 Mg/2 Mg Compresse Sublinguali " 7 Compresse In Blister oPA/Al/PVC/Al Divisibile Per Dose Unitaria

046529069 – " 8 Mg/2 Mg Compresse Sublinguali " 28 Compresse In Blister oPA/Al/PVC/Al Divisibile Per Dose Unitaria

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente: