BREVINTI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

BREVINTI 20 mg/ml Soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Brevinti 20 mg/ml Soluzione per infusione contiene 20 mg di esmololo cloridrato per ml. Ogni sacca da 100 ml contiene 2000 mg di esmololo cloridrato.

Eccipienti: questa specialità medicinale contiene circa 9,07 mmol (o 208,69 mg) di sodio per sacca. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore fino a un giallo chiaro.

La soluzione ha un pH tra 4,5 e 5,5 e l’osmolarità è di circa 300 mOsm/l.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Brevinti è indicato per la tachicardia sopraventricolare (al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e per il rapido controllo della frequenza ventricolare in pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale nel perioperatorio, postoperatorio o altri casi in cui si giudichi necessario un controllo a breve termine della frequenza ventricolare con un agente di breve durata d’azione. Brevinti è indicato anche per la tachicardia e l’ipertensione che si manifestano durante il periodo peri-operatorio e per la tachicardia sinusale non compensatoria laddove il medico, ritenga necessario un intervento specifico sulla frequenza cardiaca accelerata.

Brevinti non è indicato nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni (vedere paragrafo 4.2).

Brevinti non è indicato per l’uso per terapie croniche.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Brevinti 20 mg/ml Soluzione per infusione è una soluzione iso-osmotica pronta all’uso di 20 mg/ml, particolarmente raccomandata per pazienti in cui la somministrazione endovenosa di liquidi deve essere limitata o bilanciata.

Tachiaritmia sopraventricolare

La posologia di Brevinti nella tachiaritmia sopraventricolare deve essere adattata individualmente. Ogni fase consiste di una dose di carico di 500 microgram­mi/kg/min somministrata in 1 minuto seguita da una dose di mantenimento.

La dose di mantenimento efficace è tra i 50 e i 200 microgram­mi/kg/min, sebbene siano state usate dosi inferiori come 25 e superiori come 300 microgram­mi/kg/min

Dose di carico per infusione: 500 microgram­mi/kg/min per 1 minuto, POI dose di mantenimento per infusione di 50 microgrammi/kg/min per 4 minuti

Se vi è risposta

Mantenere l’infusione a 50 mcg/kg/min.

Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente

Ripetere la dose di 500 mcg/kg/min per 1 minuto.

Aumentare l’infusione di mantenimento a

Pagina 1 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

100 mcg/kg/min per 4 minuti

Se vi è risposta

Mantenere l’infusione a 100 mcg/kg/min.

Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente

Ripetere la dose di 500 mcg/kg/min per 1 minuto.

Aumentare l’infusione di mantenimento a

150 mcg/kg/min per 4 minuti.

Se vi è risposta

Mantenere l’infusione a 150 mcg/kg/min.

Se la risposta è insufficiente

Ripetere la dose di 500 mcg/kg/min per 1 minuto.

Aumentare l’infusione di mantenimento a

200 mcg/kg/min e mantenere la perfusione.

La dose di carico di solito è somministrata usando un flaconcino di Brevibloc 10 mg/ml. Quando si usa una concentrazione di 10 mg/ml, una dose di carico di 500 microgrammi/kg infusa per 1 minuto ad un paziente di 70 kg, è di 3,5 ml.

Le dosi di mantenimento di Brevinti 20 mg/ml da somministrare a seconda del diverso peso dei pazienti sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1

Volume di Brevinti 20 mg/ml richiesto per fornire

DOSI DI MANTENIMENTO per velocità di infusione tra 12,5 e 300 microgram­mi/kg/minuto

Pagina 2 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Appena si raggiunge la frequenza cardiaca desiderata o end-point sicuri per il paziente (per es. abbassamento della pressione sanguigna), OMETTERE la dose di carico e ridurre la dose di incremento nell’infusione di mantenimento da 50 microgrammi/kg/min a 25 microgrammi/kg/min o meno. Se necessario, l’intervallo tra una fase di titolazione e l’altra può essere aumentato da 5 a 10 minuti.

NOTA: Non è stato dimostrato che la somministrazione di dosi di mantenimento superiori a 200 microgram­mi/kg/min porti a vantaggi significativi, e la sicurezza delle dosi superiori a 300 microgram­mi/kg/min non è stata studiata.

Per la tachicardia peri-operatoria e l’ipertensione il regime di dosaggio può variare come segue:

Per il trattamento intra-operatorio – durante l’anestesia quando è necessario un controllo immediato:

Al momento del risveglio dall’anestesia

In situazioni post-operatorie quando è possibile la titolazione

In caso di comparsa di reazione avversa , il dosaggio di Brevinti può essere ridotto o la sua somministrazione interrotta. Le reazioni avverse farmacologiche dovrebbero risolversi in 30 minuti.

Se si verifica una reazione locale al sito di infusione, deve essere usato un sito di infusione alternativo e si deve fare attenzione per prevenire uno stravaso.

La somministrazione di Brevinti per periodi maggiori di 24 ore non è stata completamente valutata. Infusioni per più di 24 ore devono essere effettuate solo con attenzione.

Si consiglia di terminare l’infusione gradualmente per evitare il rischio di una tachicardia ed una ipertensione di “rimbalzo”. Come con tutti i beta-bloccanti, dato che gli effetti dovuti all’interruzione non possono essere esclusi, si deve prestare attenzione nell’interruzione repentina dell’infusione di Brevinti in pazienti con malattie coronariche.

Dopo che nei pazienti si raggiungono un adeguato controllo della frequenza cardiaca ed uno stato clinico stabile, si può passare ad una terapia con farmaci alternativi (come antiaritmici o antagonisti dei canali del calcio).

Riduzione del dosaggio:

Quando Brevinti viene sostituito con farmaci alternativi, il medico deve considerare attentamente le istruzioni del farmaco alternativo prescelto e ridurre il dosaggio di Brevinti secondo quanto segue:

Pagina 3 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Dopo la somministrazione della seconda dose del farmaco alternativo, monitorare la risposta del paziente e se si mantiene un controllo soddisfacente per la prima ora, interrompere l’infusione di Brevinti.

Quando si raggiunge l’effetto terapeutico desiderato o l’end-point sicuro per il paziente (per es. abbassamento della pressione sanguigna), omettere la dose di carico e ridurre la dose di incremento nell’infusione da 12,5 microgram­mi/kg/min a 25 microgrammi/kg/min.

Inoltre, è possibile aumentare l’intervallo tra le fasi di titolazione da 5 a 10 minuti.

La somministrazione di Brevinti deve essere interrotta quando la frequenza cardiaca o la pressione sanguigna rapidamente raggiungono o superano un limite di sicurezza e poi ricominciare la somministrazione quando la frequenza cardiaca o la pressione sanguigna sono ritornate ad un livello accettabile, senza dose di carico e ad una dose più bassa.

Popolazioni speciali

Anziani

Gli anziani devono essere trattati con attenzione, iniziando con un dosaggio più basso.

Non sono stati condotti studi speciali negli anziani. Tuttavia, l’analisi dei dati in 252 pazienti con più di 65 anni non hanno indicato variazioni negli effetti farmacodinamici paragonati a quelli raccolti in pazienti con meno di 65 anni.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale è necessario porre attenzione quando si somministra Brevinti tramite infusione, dato che il metabolita acido di Brevinti è escreto immodificato dai reni. L’escrezione del metabolita acido è significativamente diminuita nei pazienti con malattia renale ad uno stadio finale con l’emivita di eliminazione aumentata di circa 10 volte rispetto alla norma, ed i livelli plasmatici considerevolmente elevati.

Pazienti con insufficienza epatica

In caso di insufficienza epatica non sono necessarie precauzioni speciali dato che le esterasi nei globuli rossi hanno un ruolo principale nel metabolismo di Brevinti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Brevinti nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni non è stata ancora dimostrata. Quindi Brevinti non è indicato per l’uso in pazienti pediatrici (vedere sezione 4.1). I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni 5.1 e 5.2 ma nessuna raccomandazione può essere fatta sulla posologia.

4.3 controindicazioni

Pagina 4 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze

Si raccomanda di monitorare continuamente la pressione sanguigna e l’ECG in tutti i pazienti trattati con Brevinti.

L’uso di Brevinti per il controllo della risposta ventricolare in pazienti con aritmie sopraventricolari deve essere effettuato con attenzione quando il paziente è compromesso emodinamicamente o sta assumendo altri farmaci che diminuiscono qualche o tutte le seguenti funzioni: resistenza periferica, riempimento del miocardio, contrattilità miocardica, o propagazione dell’impulso elettrico nel miocardio. Nonostante la rapida insorgenza e cessazione degli effetti di Brevinti, possono verificarsi gravi reazioni, incluso perdita di coscienza, shock cardiogenico, arresto cardiaco. Alcuni decessi si sono verificati in situazioni in cui Brevinti è stato presumibilmente usato per controllare la frequenza ventricolare in complessi stati clinici.

Il più frequente effetto collaterale osservato è l’ipotensione, che è correlata alla dose ma può verificarsi con qualsiasi dosaggio. Può essere grave. In caso di ipotensione la velocità di infusione deve essere abbassata o, se necessario, essere interrotta. L’ipotensione è di solito reversibile (entro 30 minuti dopo l’interruzione della somministrazione di Brevinti). In alcuni casi, possono essere necessari ulteriori interventi per ristabilire la pressione sanguigna. In pazienti con una pressione sistolica bassa, è necessaria un’attenzione supplementare quando si regola il dosaggio e durante il mantenimento dell’infusione.

Si sono verificate bradicardia, incluso grave bradicardia, ed arresto cardiaco con l’uso di Brevinti. Brevinti deve essere usato con speciale attenzione in pazienti con basse frequenze cardiache pretrattamento e solo quando i benefici potenziali sono considerati maggiori dei rischi.

Brevinti è controindicato in pazienti con pre-esistente grave bradicardia sinusale (ved. sezione 4.3). Se la pulsazione diminuisce sotto i 50–55 battiti al minuto a riposo e il paziente manifesta sintomi correlati alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta.

La stimolazione simpatica è necessaria nel supportare la funzione circolatoria nell’insufficienza cardiaca congestizia. L’uso di beta-bloccanti comporta il rischio potenziale di una ulteriore depressione della contrattilità miocardica e di provocare un’insufficienza cardiaca più grave. La depressione continua del miocardio con agenti beta-bloccanti per un periodo di tempo può, in alcuni casi, portare ad insufficienza cardiaca.

Deve essere posta attenzione quando si usa Brevinti in pazienti con compromessa funzione cardiaca. Al primo segno o sintomo di una imminente insufficienza cardiaca, Brevinti deve essere interrotto. Sebbene l’interruzione possa essere sufficiente a causa della breve emivita di eliminazione di Brevinti, può essere considerato anche uno specifico trattamento (ved. sezione 4.9). Brevinti è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata (ved. sezione 4.3).

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con attenzione solo a pazienti con blocco cardiaco di primo grado o altri disturbi della conduzione cardiaca (ved. sezione 4.3).

Brevinti deve essere usato con attenzione e solo dopo pre-trattamento con bloccanti degli alfa-recettori in pazienti con feocromocitoma (ved. sezione 4.3).

Bisogna fare attenzione quando Brevinti è usato per trattare l’ipertensione a seguito di ipotermia indotta.

I pazienti con malattie broncospastiche non devono, in generale, ricevere beta-bloccanti. Per la sua relativa beta-1 selettività e titolabilità, Brevinti deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie broncospastiche. Tuttavia, dato che la beta-1 selettività non è assoluta, Brevinti deve essere titolato con attenzione per ottenere la dose efficace più bassa possibile. Nel caso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e se necessario deve essere somministrato un beta2 agonista.

Se il paziente già usa un agente che stimola i beta-2 recettori, può essere necessario rivedere la dose di questo agente.

Pagina 5 di 16

Brevinti deve essere usato con cautela in pazienti con una storia di sibilo o di asma.

Brevinti deve essere usato con cautela nei diabetici o in caso di sospetta o effettiva ipoglicemia. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi prodromici di un’ipoglicemia come la tachicardia. Tuttavia i capogiri e la traspirazione possono non essere influenzati. L’uso concomitante dei beta-bloccanti e degli agenti antidiabetici può aumentare l’effetto degli agenti antidiabetici (abbassamento del glucosio nel sangue) (ved. sezione 4.5).

Reazioni al punto di infusione si sono verificate con l’uso di Brevibloc 10 mg/ml e Brevinti 20 mg/ml. Queste reazioni hanno incluso irritazione dell’area di infusione ed infiammazione come pure reazioni più gravi come tromboflebite, necrosi, ed eruzione cutanea, in particolare quando associata a stravaso (ved. sezione 4.8). Le infusioni in vene piccole o attraverso un catetere a farfalla devono essere evitate. Se si sviluppa una reazione locale al punto di infusione, deve essere usato un punto di infusione alternativo.

I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina in pazienti con angina di Prinzemetal dovuta all’alfa-recettore incontrastato che funge da mediatore nella vasocostrizione dell’arteria coronarica. In questi pazienti i beta-bloccanti non selettivi non devono essere usati ed i bloccanti beta-1 selettivi vanno usati solo con la massima attenzione.

Nei pazienti ipovolemici, Brevinti può attenuare la tachicardia di riflesso ed aumentare il rischio di collasso circolatorio. Di conseguenza, Brevinti deve essere usato con cautela in tali pazienti.

In pazienti con disordini circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicazione intermittente), i beta-bloccanti devono essere usati con grande cautela dato che può sopravvenire un peggioramento di questi disordini.

Alcuni beta-bloccanti, specie quelli somministrati per via endovenosa, incluso Brevinti, sono stati associati ad aumenti di potassio nei livelli sierici ed ipercaliemia. Il rischio è aumentato nei pazienti con fattori di rischio come compromissione renale e per quelli in emodialisi.

I beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni che la gravità delle reazioni anafilattiche. I pazienti che usano beta-bloccanti possono essere non reattivi alle dosi usuali di epinefrina usate per trattare le reazioni anafilattiche o anafilattoidi (ved. sezione 4.5)

I beta-bloccanti sono stati associati allo sviluppo di psoriasi o eruzioni psoriasiformi e con il peggioramento della psoriasi. Ai pazienti con un passato personale o familiare di psoriasi i beta-bloccanti devono essere somministrati solo dopo una attenta considerazione dei benefici e dei rischi previsti.

I beta-bloccanti, quali il propranololo e il metoprololo, possono mascherare alcuni segnali clinici di ipertiroidismo (come la tachicardia). L’interruzione brusca della terapia in essere con beta-bloccanti in pazienti a rischio o sospettati di sviluppare tireotossicosi può accelerare il rilascio di ormoni tiroidei e questi pazienti devono essere monitorati attentamente.

Il medicinale contiene circa 9,07 mmol (o 208,69 mg) di sodio per sacca. Ciò va tenuto in considerazione nei pazienti con una dieta controllata per il sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Deve essere usata cautela nel caso in cui Brevinti venga usato con altri farmaci antiipertensivi o che possono causare ipotensione o bradicardia: gli effetti di Brevinti possono essere intensificati oppure gli effetti collaterali dell’ipotensione o bradicardia possono essere aggravati.

Antagonisti dei canali del calcio come il verapamil e in misura minore il diltiazem hanno un’influenza negativa sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. La combinazione non deve essere somministrata a pazienti

Pagina 6 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

con anomalie della conduzione e Brevinti non deve essere somministrato entro 48 ore dall’interruzione del verapamil (ved. sezione 4.3).

Antagonisti dei canali del calcio come i derivati della diidropiridina (ad esempio la nifedipina) possono aumentare il rischio d’ipotensione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca e che sono trattati con un calcio-antagonista, il trattamento con agenti beta-bloccanti può portare ad arresto cardiaco. Sono raccomandati un’attenta titolazione di Brevinti ed un appropriato monitoraggio emodinamico.

L’uso concomitante di Brevinti e farmaci anti-aritmici di classe I (per es. disopiramide, chinidina) e amiodarone può avere un effetto potenziante sul tempo di conduzione atriale ed indurre effetto inotropo negativo.

L’uso concomitante di Brevinti e insulina o farmaci antidiabetici orali può intensificare l’effetto ipoglicemizzante (specialmente nel caso di beta-bloccanti non selettivi). Il blocco beta-adrenergico può prevenire la comparsa di segni di ipoglicemia (tachicardia), ma altre manifestazioni come i capogiri e la traspirazione possono non essere mascherati.

Farmaci anestetici: in situazioni in cui lo stato del volume ematico del paziente è incerto oppure vengono utilizzati in concomitanza farmaci anti-ipertensivi, si può verificare attenuazione della tachicardia di riflesso e un aumentato rischio di ipotensione. Il blocco continuato dei recettori beta riduce il rischio di aritmia durante l’induzione dell’anestesia e l’intubazione. L’anestesista deve essere informato quando il paziente riceve un agente beta-bloccante in aggiunta a Brevinti. Gli effetti ipotensivi degli agenti anestetici per inalazione possono essere aumentati in presenza di Brevinti. Il dosaggio di ciascun agente può essere modificato come necessario per mantenere l’emodinamica desiderata.

L’associazione con agenti ganglioplegici può provocare un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

I farmaci antinfiammatori non steroidei possono diminuire gli effetti ipotensivi dei beta-bloccanti.

Speciale cautela deve essere posta quando si usano floctafenina o amisulpride in concomitanza con i beta-bloccanti.

La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici (come l’imipramina e l’amitriptilina), barbiturici o fenotiazine (come la clorpromazina), come pure di altri agenti antipsicotici (come la clozapina) può aumentare gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna. Il dosaggio di Brevinti deve essere regolato conseguentemente per evitare un’ipotensione inattesa.

Quando si usano i beta-bloccanti, i pazienti a rischio di reazioni anafilattiche possono essere più reattivi all’esposizione ad allergeni (accidentale, diagnostica o terapeutica). I pazienti che usano beta-bloccanti possono essere non reattivi alle dosi usuali di epinefrina usate per trattare reazioni anafilattiche (ved. sezione 4.4).

Gli effetti di Brevinti possono essere contrastati dalla somministrazione concomitante di farmaci simpaticomimetici che hanno un’attività agonista beta-adrenergica. La dose di ciascun agente può dover essere regolata sulla base della risposta del paziente, oppure va considerato l’uso di agenti terapeutici alternativi.

Gli agenti in grado di depletare le catecolamine, per esempio la reserpina, possono avere effetto potenziato se somministrati con beta-bloccanti. I pazienti trattati contemporaneamente con Brevinti e un depletore delle catecolamine devono dunque essere osservati attentamente per l’evidenza di ipotensione o marcata bradicardia, che si manifestano con vertigini, sincope o ipotensione posturale.

L’uso di beta-bloccanti con moxonidina o alfa-2 agonisti (come la clonidina) aumenta il rischio dell’ipertensione da rimbalzo. Se la clonidina o la moxonidina sono usate in combinazione con un beta-bloccante ed entrambi i trattamenti devono essere interrotti, il beta-bloccante deve sempre essere il primo farmaco sospeso e a seguire la clonidina o la moxonidina dopo pochi giorni.

L’uso di beta-bloccanti con derivati dell’ergot può avere come conseguenza una grave vasocostrizione periferica e ipertensione.

Pagina 7 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

I dati ottenuti da uno studio di interazione tra Brevinti e il warfarin hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di Brevinti e warfarin non altera i livelli di plasma del warfarin. Le concentrazioni di Brevinti, tuttavia, sono state inequivocabilmente maggiori se somministrato con warfarin.

Quando la digossina e Brevinti sono stati somministrati contemporaneamente per via endovenosa a volontari sani, si è verificato un aumento del 10–20% dei livelli ematici di digossina in alcuni punti temporali. L’associazione di glicosidi digitalici e Brevibloc può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. La digossina non ha influenzato la farmacocinetica di Brevinti.

Quando l’interazione tra morfina per via endovenosa e Brevinti è stata studiata in soggetti normali, non sono stati osservati effetti sul livello plasmatico di morfina. I livelli plasmatici di Brevinti allo stato stazionario sono aumentati del 46% in presenza di morfina, ma gli altri parametri farmacocinetici non sono cambiati.

L’effetto di Brevinti sulla durata del blocco neuromuscolare indotto dal suxametonio cloruro o dal mivacurio è stato studiato in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. Brevinti non ha influenzato l’insorgenza del blocco neuromuscolare indotto dal suxametonio cloruro, ma la durata di tale blocco è aumentata da 5 ad 8 minuti. Brevinti ha moderatamente prolungato la durata clinica (18,6%) e l’indice di recupero (6,7%) del mivacurio.

Sebbene le interazioni osservate negli studi di warfarin, digossina, morfina, suxametonio cloruro o mivacurio non sono di grande importanza clinica, Brevinti deve essere titolato con cautela in pazienti che vengono trattati contemporaneamente con warfarin, digossina, morfina, suxametonio cloruro o mivacurio.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Sulla base dell’azione farmacologica, nell’ultimo periodo della gravidanza, gli effetti collaterali sul feto ed il neonato (specialmente ipoglicemia, ipotensione e bradicardia) devono essere presi in considerazione.

Se il trattamento con Brevinti è considerato necessario, il flusso del sangue uteroplacentare e la crescita fetale devono essere monitorati. Il bambino appena nato deve essere monitorato attentamente.

Allattamento

L’esmololo cloridrato non deve essere usato durante l’allattamento.

L’escrezione dell’esmololo cloridrato/me­taboliti nel latte materno non è nota. Non può essere escluso un rischio per i bambini appena nati.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti dell’esmololo sulla fertilità

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non rilevanti

4.8 effetti indesiderati

In caso di effetti indesiderati, la dose di Brevinti può essere ridotta o la somministrazione interrotta.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati sono lievi e transitori. Il più importante è stato l’ipotensione. I seguenti effetti indesiderati sono classificati secondo la Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) MedDRA e in base alla loro frequenza.

Nota: La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue:

Pagina 8 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Molto comune (> 1/10)

Comune (> 1/100 – <1/10)

Non comune (> 1/1000 – <1/100)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Pagina 9 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

nnett vo

tologie renali e inarie

Pagina 10 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

1 Capogiri e diaforesi sono associate a ipotensione sintomatica.

2 In associazione a reazioni al punto di iniezione e infusione.

3 I beta-bloccanti come classe di farmaci possono causare psoriasi in alcune situazioni o peggiorarla.

4 Incluso dolore medioscapolare e costocondrite

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Casi di massivo sovradosaggio accidentale sono sopravvenuti con soluzioni concentrate di Brevinti. Alcuni di questi sovradosaggi sono stati fatali mentre altri hanno causato invalidità permanente. Dosi di carico variabili da 625 mg a 2,5 g (da 12,5 a 50 mg/kg) sono state fatali.

Sintomi

In caso di sovradosaggio i seguenti sintomi possono verificarsi: grave ipotensione, bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca, shock cardiogenico, arresto cardiaco, broncospasmo, insufficienza respiratoria, perdita di coscienza fino al coma, convulsioni, nausea, vomito, ipoglicemia e iperkaliemia.

Trattamento

A causa del breve tempo di eliminazione di Brevinti (emivita di circa 9 minuti), il primo passo nel trattamento della tossicità deve consistere nell’interruzione della somministrazione del farmaco. Il tempo necessario per la scomparsa dei sintomi a seguito di sovradosaggio dipenderà dalla quantità di Brevinti somministrata. Ciò può

Pagina 11 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

richiedere più dei 30 minuti osservati con l’interruzione di Brevinti con dosi terapeutiche. Può essere necessaria la respirazione artificiale. In base agli effetti clinici osservati, devono essere considerati anche i seguenti provvedimenti generali:

Bradicardia : Somministrazione endovenosa di atropina o di un altro farmaco anti-colinergico. Quando la bradicardia non può essere trattata sufficientemente può essere necessario un pace-maker.

Broncospasmo : deve essere somministrata una soluzione nebulizzata di un beta-2-simpaticomimetico. Se questo non è sufficiente può essere considerata la somministrazione endovenosa di un beta-2-simpaticomimetico o aminofillina

Ipotensione sintomatica : Somministrazione endovenosa di liquidi e/o agenti pressori

Depressione cardiovascolare o shock cardiaco : somministrazione di un diuretico o di un simpaticomimetico. La dose di simpaticomimetico (a seconda dei sintomi: dobutamina, dopamina, noradrenalina, isoprenalina, ecc.) dipende dall’effetto terapeutico.

Nel caso sia necessario un ulteriore trattamento, i seguenti agenti possono essere somministrati per via endovenosa in base alla situazione clinica e al giudizio del medico curante:

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti beta-bloccanti, selettivi.

Codice ATC: C07AB09.

Brevinti è un agente bloccante dei recettori adrenergici beta-selettivo (cardioselettivo). Alle dosi terapeutiche, Brevinti è sprovvisto di significativa attività simpaticomimetica intrinseca (Intrinsic Sympathomimetic Activity, ISA) o d’effetto stabilizzante di membrana

L’esmololo cloridrato, principio attivo di Brevinti, è chimicamente correlato alla classe dei beta-bloccanti fenossi propanolaminici.

Sulla base delle proprietà farmacologiche Brevinti ha rapidità d’azione ed una breve durata d’azione per cui la dose può essere velocemente adattabile.

Dopo una dose di carico appropriata, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario è ottenuta entro 5 minuti. Tuttavia l’effetto terapeutico è raggiunto prima che si ottenga una concentrazione plasmatica stabile. La velocità d’infusione può quindi essere regolata per ottenere l’effetto farmacologico desiderato.

Brevinti ha il noto effetto emodinamico ed elettrofisiologico dei beta-bloccanti:

Pagina 12 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Uno studio non controllato sulla farmacocineti­ca/efficacia è stato intrapreso su 26 pazienti dai 2 ai 16 anni con tachicardia sopraventricolare (Supraventricular Tachycardia, SVT). Una dose di carico di 1000 microgrammi/kg di Brevinti è stata somministrata seguita da un’infusione continua di 300 microgram­mi/kg/minuto. La tachicardia sopraventricolare è terminata nel 65% dei pazienti entro 5 minuti dall’inizio della somministrazione dell’esmololo.

In uno studio di comparazione della dose randomizzato ma non controllato, l’efficacia è stata valutata in 116 pazienti pediatrici in età compresa da 1 settimana a 7 anni con ipertensione a seguito della riparazione della coartazione dell’aorta. I pazienti hanno ricevuto un’infusione iniziale di 125 microgrammi/kg, di 250 microgrammi/kg o di 500 microgrammi/kg, seguita da un’infusione continua di 125 microgrammi/kg, di 250 microgrammi/kg o di 500 microgrammi/kg rispettivamente. Nessuna significativa differenza è stata osservata nell’effetto ipotensivo tra i 3 gruppi di dosaggio. Il 54% dei pazienti totali ha richiesto un farmaco diverso da Brevinti per raggiungere un controllo della pressione sanguigna soddisfacente. Non c’è stata nessuna differenza apparente tra i diversi gruppi di dose.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La cinetica dell’esmololo è lineare negli adulti sani, la concentrazione di plasma è proporzionale alla dose. Se una dose di carico non è usata allora le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 30 minuti con dosi da 50 a 300 microgrammi/kg per minuto.

L’emivita di distribuzione dell’esmololo cloridrato è molto rapida, circa 2 minuti.

Il volume di distribuzione è di 3,4 l/kg.

L’esmololo cloridrato è metabolizzato dalle esterasi in un metabolita acido (ASL-8123) e in metanolo. Ciò avviene per idrolisi del gruppo estereo delle esterasi dei globuli rossi.

Il metabolismo dell’esmololo cloridrato è indipendente dalla dose nell’intervallo da 50 a 300 microgram­mi/kg/minuto.

Il 55% dell’esmololo cloridrato si lega alle proteine plasmatiche, mentre il metabolita acido si lega solo al 10%.

L’emivita di eliminazione è di circa 9 minuti dopo la somministrazione endovenosa

La clearance totale è di 285 ml/kg/min; essa non dipende dal flusso sanguigno epatico, nè da alcun altro organo. L’esmololo cloridrato è escreto dai reni, parzialmente sotto forma immutata (meno del 2% della quantità somministrata) e parzialmente sotto forma di un metabolita acido che ha una debole azione betabloccante (meno dello 0,1% di esmololo). Il metabolita acido è escreto nelle urine ed ha un’emivita di circa 3,7 ore.

Uno studio sulla farmacocinetica è stato intrapreso su 22 pazienti pediatrici dai 3 ai 16 anni. Ai pazienti è stata somministrata una dose d’attacco di 1000 microgrammi/kg di Brevinti, seguita da un’infusione continua di 300 microgram­mi/kg/minuto. La clearance corporea totale media è stata di 119 ml/kg/minuto, il volume medio di distribuzione di 283 ml/kg e l’emivita di eliminazione media terminale di 6,9 minuti, ad indicare che la cinetica di Brevinti nei bambini è simile a quella negli adulti. Tuttavia, è stata osservata una grande variabilità individuale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nessun effetto teratogenico è stato osservato negli studi su animali. Nei conigli è stato osservato un effetto embriotossico (aumento nel riassorbimento fetale) che è stato probabilmente causato da Brevinti. Questo effetto è stato osservato a dosi di almeno 10 volte superiori della dose terapeutica. Nessuno studio è stato condotto sull’effetto di Brevinti sulla fertilità e sugli effetti peri e postnatali. Brevinti non si è mostrato mutagenico in diversi sistemi di test in vitro ed in vivo. La sicurezza di Brevinti non è stata esaminata in studi a lungo termine.

Pagina 13 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio acetato

Acido acetico glaciale

Sodio cloruro

Sodio idrossido e/o acido idrocloridrico per l’aggiustamento del pH

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato ad altri farmaci o con soluzioni di bicarbonato di sodio.

6.3 validità

24 mesi.

Il prodotto aperto è fisicochimicamente stabile per 24 ore tra 2 e 8 °C

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere maggiori di 24 ore tra 2 e 8 °C, a meno che l’apertura non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25 °C. Non congelare.

Per le condizioni di conservazione della soluzione vedere la sezione 6.3

6.5 natura e contenuto del contenitore

Sacca poliolefinica da 100 ml priva di lattice con singolo accesso in PVC. Confezione da 1 sacca.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Sono disponibili altre concentrazioni e presentazioni contenenti esmololo.

Brevinti 20 mg/ml Soluzione per infusione è fornito in sacche poliolefiniche da 100 ml, pronte all’uso, prive di lattice, con singolo accesso per la somministrazione in PVC. Non usare l’accesso per la somministrazione per prelevare un bolo iniziale dalla sacca o per aggiungere qualsiasi farmaco a Brevinti 20 mg/ml Soluzione per infusione.

Ogni sacca è monouso. Una volta che il sigillo sull’accesso è stato rotto, la sacca deve essere usata entro 24 ore. Il contenuto non utilizzato deve essere gettato in accordo con le regolamentazioni locali. Non riconnettere sacche parzialmente usate.

Pagina 14 di 16

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Figura 1. Sacca IntraVia  a un accesso

Non usare contenitori in plastica per connessioni in serie. Un simile utilizzo può causare un’embolia dovuta all’aria residua proveniente dal contenitore primario prima che la somministrazione del liquido dal contenitore secondario sia completata.

Non rimuovere l’unità dall’involucro esterno fino all’utilizzo. Non usare se l’involucro esterno è stato precedentemente aperto o danneggiato. L’involucro esterno è una barriera per l’umidità. La sacca interna assicura la sterilità della soluzione.

Tirare l’involucro esterno dall’incavo e rimuovere la sacca. Si può osservare una certa opacità della plastica dovuta all’assorbimento dell’umidità durante il processo di sterilizzazione. Ciò è normale e non influenza la qualità o la sicurezza della soluzione. L’opacità diminuirà gradualmente.

Controllare se ci sono piccole perdite comprimendo con forza la sacca interna. Se si scoprono perdite, gettare la soluzione dato che la sterilità può essere compromessa. Ispezionare visivamente la soluzione prima della somministrazione per eventuali particelle e colorazione anomala. Deve essere usata solo una soluzione limpida, incolore o leggermente colorata.

1. Appendere il contenitore utilizzando l’occhiello di supporto

2. Rimuovere la protezione in plastica dal punto di uscita in fondo al contenitore

3. Collegare il set di somministrazione. Fare riferimento alle istruzioni per l’uso del set