BORTEZOMIB SANDOZ BV - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo).

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso sottocutaneo contiene 2,5 mg di bortezomib.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene 1 mg di bortezomib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere di colore da bianco a biancastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Bortezomib Sandoz BV in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale peghilata o desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Sandoz BV in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Sandoz BV in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide è indicato per il trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Sandoz BV in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare precedentemente non trattato non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

4.2 posologia e modo di somministrazione

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B=Bortezomib ; Dx=desametasone; T=talidomide

a. La dose di talidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono

tollerati i 50 mg, e a 200 mg dal Ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg

b. Possono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale dopo 4 cicli

Aggiustamento della dose per i pazienti candidabili al trapianto

Per l’aggiustamento della dose di bortezomib in caso di neuropatia, devono essere seguite le linee guida per la modifica della dose descritte per la monoterapia.

In aggiunta, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata una appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Posologia per i pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattato Terapia di associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP) Bortezomib 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 10 giorni nei giorni 12–21. Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Sono raccomandati 6 cicli di trattamento con bortezomib, tuttavia ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, possono essere somministrati 2 cicli aggiuntivi di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

I seguenti medicinali sono somministrati come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m2, ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m2 e doxorubicina alla dose di 50 mg/m2.

Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato

Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso all’insorgenza di qualsiasi tossicità non ematologica correlata a bortezomib di Grado ≥ 3 (escludendo la neuropatia) o tossicità ematologiche di Grado ≥ 3 (vedere anche paragrafo 4.4). Per l’aggiustamento della dose, vedere la Tabella 5 seguente.

In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5: Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato

Inoltre, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali nel caso di tossicità, in accordo alle raccomandazioni riportate nei rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Popolazioni speciali

Anziani

Non esistono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare.

Non ci sono studi sull’uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo precedentemente non trattato che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.

In uno studio nei pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato, il 42,9% e il 10,4% dei pazienti esposti a bortezomib erano in un intervallo di 65–74 anni e ≥ 75 anni di età, rispettivamente. Nei pazienti con età ≥ 75 anni, entrambi i regimi BR-CAP e R-CHOP, sono risultati meno tollerati (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave devono iniziare il trattamento con bortezomib alla dose ridotta di 0,7 mg/m2 per iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m2 oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m2 possono essere presi in considerazione sulla base della tolleranza del paziente (vedere Tabella 6 e paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella 6: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di bortezomib per i pazienti con compromissione epatica

Abbreviazioni: SGOT = transaminasi glutammico-ossalacetica sierica;

AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore dell’intervallo di normalità.

* Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare la compromissione epatica (lieve, moderata, grave).

Danno renale

La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con danno renale di grado da lieve a moderato (Clearance della creatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); perciò non sono necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib subisca alterazioni in pazienti con danno renale di grado grave non in dialisi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib, bortezomib deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I dati disponibili ad oggi sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Modo di somministrazione

Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è disponibile per la somministrazione endovenosa o sottocutanea.

Bortezomib Sandoz BV non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale di bortezomib ha causato morte.

Iniezione endovenosa

La soluzione ricostituita di Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3–5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Devono trascorrere almeno 72 ore tra due dosi consecutive di Bortezomib Sandoz BV.

Iniezione sottocutanea

La soluzione ricostituita di Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg è somministrata per via sottocutanea nelle cosce (destra o sinistra) o nell’addome (destro o sinistro). La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo di 45–90°. I siti di iniezione devono essere cambiati a rotazione nelle successive iniezioni.

Se si manifestano delle reazioni nel sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea di Bortezomib Sandoz BV, può essere somministrata per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di Bortezomib Sandoz BV (Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg ricostituito ad 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) o è raccomandato il passaggio alla somministrazione per via endovenosa.

Quando Bortezomib Sandoz BV è somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali per le istruzioni relative alla somministrazione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta e malattia del pericardio.

Quando bortezomib viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con bortezomib. La PRES è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, cefalea, letargia, confusione, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano PRES la terapia con bortezomib deve essere interrotta.

Insufficienza cardiaca

L’insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.

Indagini elettrocardio­grafiche

Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.

Alterazioni polmonari

Nei pazienti in trattamento con bortezomib sono stati riportati rari casi di malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento.

In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il rapporto beneficio/ rischio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib.

Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e bortezomib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase inziale della terapia, e lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.

Danno renale

Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti con danno renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione epatica

Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado moderato o grave l’esposizione a bortezomib risulta aumentata; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di bortezomib e devono venire attentamente monitorati per osservare l’eventuale insorgenza di fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni epatiche

Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con bortezomib e concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale

È possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale in quanto bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne e le cellule del MCL. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

Somministrazione concomitante di altri medicinali

I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di co-somministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate

Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di reazioni gravi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib.

Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC di bortezomib del 35% (IC 90% [1,032–1,772)]. Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati.

In uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per verificare l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per verificare l’effetto della rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato una riduzione media dell’AUC di bortezomib del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di San Giovanni), perché l’efficacia può essere ridotta.

Nello stesso studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, sui dati provenienti da 7 pazienti, per verificare l’effetto del desametasone, un debole induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Uno studio d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare l’effetto di melfalan-prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa), ha mostrato un incremento dell’AUC di bortezomib del 17%. Questo non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con bortezomib, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a bortezomib durante la gravidanza. Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato.

Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Bortezomib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di bortezomib in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.

Talidomide è un noto principio attivo teratogeno nell’uomo e induce gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza di talidomide. I pazienti che ricevono bortezomib in associazione a talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Per informazioni aggiuntive fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi di bortezomib sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con bortezomib (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bortezomib può influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Bortezomib può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri, non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/pos­turale o visione offuscata. I pazienti devono prestare la massima attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

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VDDx=vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx=bortezomib, desametasone; TDx=talidomide, desametasone;

BTDx=bortezomib, talidomide, desametasone; NP=neuropatia periferica

Nota: Neuropatia periferica include i termini preferenziali: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale e polineuropatia.

Linfoma mantellare

Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente:

Tabella 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

BR-CAP =bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP=neuropatia periferica Neuropatia periferica include i termini preferenziali: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica mo toria e neuropatia sensomotoria periferica.

Pazienti anziani con MCL

Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio BR-CAP rientravano nell’intervallo 65–74 anni e ≥ 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥ 75 anni, sia BR-CAP sia R-CHOP sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo BR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.

Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di bortezomib in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa

I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto bortezomib per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di grado pari o superiore a 3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di interruzione del trattamento con bortezomib più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di grado pari o superiore a 3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa.

Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi rappresentata da arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni ed è stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore.

L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente bortezomib, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥ 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Nei pazienti trattati il sovradosaggio con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, è stato associato all’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale. Per gli studi preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3.

Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita una adeguata terapia di supporto (come liquidi, vasocostrittori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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percentuale di sopravvivenza a 4 anni stimata è stata del 53,9% nel gruppo R-CHOP e del 64,4% nel gruppo BR-CAP.

Pa z i en t i con A m i l o i do s i a c a t e n e l e gg er e ( A L) p r ec e d e n t e m ent e tr at t at a

È stato condotto uno studio in aperto di Fase I/II non randomizzato per determinare la sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti con amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata. Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza durante lo studio e, in particolare, bortezomib non ha determinato un peggioramento del danno agli organi bersaglio (cuore, rene e fegato).

In una analisi esplorativa dell’efficacia, è stato riportato un tasso di risposta del 67,3% (di cui 28,6% di risposta completa) in termini di risposta ematologica (proteina M), nei 49 pazienti valutabili trattati con le massime dosi permesse di 1,6 mg/m2 una volta alla settimana e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. Per queste coorti di dosaggio associate, il tasso combinato di sopravvivenza a 1 anno era dell’88,1%.

Popo l a z i o ne p e d i a tr i c a

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con bortezomib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo e linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Uno studio di Fase II di attività, efficacia, sicurezza e farmacocinetica, a singolo braccio, condotto dal

Children’s Oncology Group, ha valutato l'attività dell’aggiunta di bortezomib ad un regime polichemioterapico di re-induzione in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da neoplasie linfoidi (leucemia linfoblastica acuta [ALL] a cellule pre-B, ALL a cellule T e linfoma linfoblastico [LL] a cellule T). Un regime chemioterapico di re-induzione multifarmaco di nota efficacia è stato somministrato in 3 blocchi diversi di trattamento. Bortezomib è stato somministrato solo nei Blocchi 1

e 2 al fine di evitare potenziali tossicità da accumulo con i farmaci co-somministrati nel Blocco 3.

La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del trattamento del Blocco 1. Nei pazienti con BALL con recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27) la percentuale di CR è stata del 67% (95% CI: 46, 84); la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (95% CI: 26, 62). Nei pazienti con B-ALL con recidiva a 18–36 mesi dalla diagnosi (n = 33) la percentuale di CR è stata del 79% (95% CI: 61, 91) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 73% (95% CI: 54, 85). La percentuale di CR nei pazienti con ALL a cellule T in prima recidiva (n = 22) è stata del 68% (95% CI: 45, 86) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 67% (95% CI: 42, 83). I dati di efficacia riportati sono stati considerati inconclusivi (vedere paragrafo 4.2).

I soggetti affetti da ALL o LL arruolati nello studio e valutabili per la sicurezza erano 140, con età mediana pari a 10 anni (range da 1 a 26). Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza quando Bortezomib è stato aggiunto ad uno schema chemioterapico standard di trattamento per i pazienti pediatrici con ALL a cellule pre-B. Le seguenti reazioni avverse (Grado ≥ 3) sono state osservate con una maggiore incidenza quando è stato utilizzato il regime di trattamento contenente Bortezomib rispetto a quanto osservato in uno studio storico di controllo in cui il regime chemioterapico di base è stato somministrato da solo: nel Blocco 1 neuropatia sensoriale periferica (3% contro 0%); ileo (2,1% contro 0%); ipossia (8% contro 2%). In questo studio non era disponibile

nessuna informazione sulle possibili conseguenze o su i tassi di risoluzione della neuropatia periferica.

Inoltre, è stata notata un’incidenza più elevata di infezioni con neutropenia Grado ≥ 3 (24% contro 19% nel Blocco 1 e 22% contro 11% nel Blocco 2), incremento delle ALT (17% contro 8% nel Blocco 2), ipokaliemia (18% rispetto a 6% nel Blocco 1 e 21% rispetto a 12% nel Blocco 2) e iponatriemia (12% contro 5% nel Blocco 1 e 4% rispetto a 0 nel Blocco 2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbiment o

Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m2 e di 1,3 mg/m2 a 11 pazienti con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, le massime concentrazioni plasmatiche medie di bortezomib alla prima dose sono state pari a 57 e 112 ng/ml rispettivamente. Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m2 e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m2.

Dopo somministrazione ripetuta di bolo endovenoso o iniezione sottocutanea di una dose di 1,3 mg/m2 in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso, n=17 nel gruppo sottocutaneo), l’esposizione sistemica totale al farmaco (AUClast) è risultata equivalente per le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) era più bassa rispetto a quella endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto medio geometrico AUClast era di 0,99 e gli intervalli di confidenza al 90% erano 80,18% – 122,80%.

D i s t ri b u z i one

In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib era compreso tra 1.659 e 3.294 l a seguito di somministrazioni endovenose singole o ripetute alla dose di 1,0

mg/m2 o di 1,3 mg/m2. Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 μg/ml, il legame con le proteine in vitro si è attestato a una media di 82,9% nel plasma umano. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.

B i o tr a s f o r m a z i one

Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante c-DNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. La principale via metabolica è costituita dalla deboronazione che conduce a due metaboliti deboronati che successivamente vengono idrossilati a diversi metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteosoma 26S.

E li mi na z i one

L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi seguenti. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per quelle successive a dosi di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente.

Popo l a z i o ni s pe c i a l i

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato studiato, nel primo ciclo di trattamento, in uno studio clinico di Fase I condotto su 61 pazienti affetti primariamente da tumori solidi con compromissione epatica di vario grado e trattati con dosaggi di bortezomib compresi tra 0,5 e 1,3 mg/m2.

La compromissione epatica di grado lieve non ha alterato l’AUC di bortezomib normalizzata per il dosaggio quando confrontata con quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Ad ogni modo, i valori medi dell’AUC normalizzati per il dosaggio risultavano aumentati di circa il 60% nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado moderato o grave. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6).

Danno renale

È stato condotto uno studio di farmacocinetica su pazienti con vari gradi di danno renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: Normale (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), Lieve (CrCL =40–59 ml/min/1,73 m2, n=10), Moderata (CrCL=20–39 ml/min/1,73 m2, n=9), e Grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva somministrato il farmaco dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti veniva somministrato Bortezomib Sandoz BV endovena a dosi comprese tra 0,7 e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. L’esposizione a Bortezomib Sandoz BV(AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Età

La farmacocinetica di bortezomib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) con leucemia linfoblastica acuta (ALL) o leucemia mieloide acuta (AML) dopo somministrazione in bolo endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m2. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib è risultata aumentare con l'incremento della superficie corporea (BSA). La media geometrica della clearance (% CV) è stata pari a 7,79 (25%) L/h/m2, il volume di distribuzione allo steady-state è stato pari a 834 (39%) L/m2, e l’emivita di eliminazione è stata pari a 100 (44%) ore. Dopo aver corretto per l'effetto della BSA, altri dati demografici come l'età, il peso corporeo e il sesso non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla clearance di bortezomib. La clearance di bortezomib BSA-normalizzata riportata nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella osservata negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

A concentrazioni a partire da 3,125 μg/ml, che è stata la concentrazione più bassa valutata, bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro delle aberrazioni cromosomiche su cellule ovariche di criceto cinese (CHO). Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), e nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.

In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.

Negli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia, i principali organi bersaglio includevano: il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e lievi modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.

Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato, se presente, e non è nota la rilevanza nell’uomo.

Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/m2 da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte. Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione rispondevano al trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

36

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino non aperto

3 anni

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 8 ore a 25°C /60% UR quando conservata al buio sia in un flaconcino sia in una siringa di polipropilene.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione/di­luizione impedisca il rischio di contaminazione microbica.

Se non usato immediatamente le condizioni e i tempi di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg è confezionato in un flaconcino trasparente di vetro tipo I 10R (volume nominale da 10 ml) con un tappo di gomma bromobutilica ed una capsula a strappo di colore blu.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino per uso singolo

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali

Bortezomib è un agente citotossico. Pertanto, si deve usare cautela durante la manipolazione e preparazione di Bortezomib Sandoz BV. Si raccomanda l'uso di guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la pelle.

Dal momento che non contiene conservanti, per tutta la manipolazione di Bortezomib Sandoz BV, deve essere rigorosamente rispettata una tecnica asettica.

Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione involontaria intratecale di Bortezomib Sandoz BV. Bortezomib 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato al solo uso endovenoso, mentre Bortezomib Sandoz BV 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato per l’uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib Sandoz BV non deve essere somministrato per via intratecale.

Istruzioni per la ricostituzione:

Bortezomib Sandoz BV deve essere ricostituito da un operatore sanitario.

Iniezione endovenosa

Ogni flaconcino 10R (volume nominale da 10 ml) di Bortezomib Sandoz BV deve essere ricostituito con attenzione con 3,5 ml di soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili 9 mg/ml (0,9%) usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione della polvere liofilizzata è completa in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida ed incolore con un pH finale tra 4 e 7.

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione. Se si osserva qualsiasi alterazione del colore o presenza di particelle, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Iniezione sottocutanea

Ogni flaconcino 10 R (volume nominale da 10 ml) di Bortezomib Sandoz BV deve essere ricostituito con attenzione con 1,4 ml di soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili 9 mg/ml (0,9%) usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione della polvere liofilizzata è completa in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale tra 4 e 7.

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione. Se si osserva qualsiasi alterazione del colore o presenza di particelle, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Smaltimento

Bortezomib Sandoz BV è solo monouso.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz BV

Veluwezoom 22

1327 AH Almere

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046172019 – „3,5 mg Polvere Per Soluzione Iniettabile“ 1 Flaconcino In Vetro