BIMATOPROST E TIMOLOLO PHARMATHEN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 24/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1.

Bimatoprost e Timololo Pharmathen 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione.

Soluzione acquosa, chiara, incolore, praticamente priva di particelle.

pH: 6.8–7.8

Osmolalità: 290 mOsm/Kg ± 10 % (261–319 mOsm/Kg)

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Poso l o g i a

Dosaggio raccomandato negli adulti (compresi gli anziani)

La dose raccomandata è una goccia di Bimatoprost e Timololo Pharmathen nell’occhio o negli occhi affetti, una volta al giorno, somministrata al mattino o alla sera. Deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

I dati di letteratura disponibili su bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservanti suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1).

Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, secondo lo schema. Il dosaggio non deve superare quello di una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti.

Insufficienza renale ed epatica

Bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti affetti da tali patologie.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti, nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di so m mi n i s tr a z i one

Qualora fosse necessario l’impiego di più di un medicinale oftalmico per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

Quando si utilizza un'occlusione nasolacrimale o se si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

Bimatoprost e Timololo Pharmathen collirio, soluzione è una soluzione sterile che non contiene conservanti.

I pazienti devono essere istruiti a lavarsi le mani prima dell'uso e ad evitare che la punta del contenitore entri in contatto con l'occhio o con le strutture circostanti in quanto ciò potrebbe causare lesioni all'occhio.

I pazienti devono inoltre essere istruiti che le soluzioni oculari, se manipolate in modo improprio, possono essere contaminate da batteri comuni noti per causare infezioni oculari. Danni gravi all'occhio e conseguenti perdite di visione possono derivare dall'utilizzo di soluzioni contaminate.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l’asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pace-maker. Scompenso cardiaco manifesto, shock cardiogeno.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, le sostanze attive (timololo/bima­toprost) presenti in Bimatoprost e Timololo Pharmathen possono essere assorbite a livello sistemico. Con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservanti non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, potrebbe verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse (ADR) di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Pat o l o g i e c ar d i ac h e

I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed eventi avversi.

A causa dell’effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Pat o l o g i e v a s c o l ari

I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) vanno trattati con cautela.

Pat o l o g i e r e s p ir at o ri e

In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici.

Bimatoprost e Timololo Pharmathen deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Pat o l o g i e en d oc ri ne

I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglice­mia acuta.

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.

Pat o l o g i e c o r n e a li

I beta-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.

A ltri a g en ti b e ta – b l oc c an ti

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

R ea z i oni an a fi l at ti che

Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di gravi reazioni anafilattiche causate da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

D i s t a cco de l l a co r o i de

Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.

A ne st e s i a chirurgica

Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei beta- agonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo.

A lt er a z i o ni e p ati che

Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli iniziali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost collirio non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica.

A lt er a z i o ni oc u l ari

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia e della iperpigmentazione della cute periorbitale poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti. Durante il trattamento con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservanti è stato inoltre osservato un aumento della pigmentazione marrone dell’iride. L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento.

Dopo la sospensione di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con conservante contenente bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione, l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento nella pigmentazione dipende dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano essere interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali.

Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservanti. Bimatoprost e Timololo Pharmathen deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica).

Bimatoprost e Timololo Pharmathen deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiva (ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata.

C ut e

Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione. Pertanto è importante applicare Bimatoprost e Timololo Pharmathen secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee.

A ltr e p a to l o g i e

Bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, congenito o ad angolo stretto.

In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/mL in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bimatoprost e Timololo Pharmathen con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.

I pazienti con una storia di ipersensibilità al contatto con l'argento non dovrebbero usare questo prodotto in quanto le gocce dispensate possono contenere tracce di argento.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/ti­mololo.

Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione, e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcio-antagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpatico­mimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici.

È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gr a v i dan z a

Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/ti­mololo in donne in gravidanza. Bimatoprost e Timololo Pharmathen non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Bimatoprost

Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Timololo

Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, stress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra Bimatoprost e Timololo Pharmathen fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3).

A l l a tta m en to

Timololo

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Bimatoprost

Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno, ma viene escreto nel latte dei ratti. Bimatoprost e Timololo Pharmathen non deve quindi essere utilizzato durante l’allattamento.

Fe rt i li tà

Non esistono dati relativi agli effetti di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti, sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bimatoprost e Timololo Pharmathen altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Come per altri trattamenti per uso topico oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della vista, il paziente prima di guidare o utilizzare macchinari, deve aspettare che la visione torni nitida.

4.8 effetti indesiderati

Bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate nello studio clinico che prevedeva l’uso di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti sono state limitate a quelle riportate in preced enza per bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante o per le singole sostanze attive bimatoprost o timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica per bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti è stata osservata durante gli studi clinici.

La maggior parte delle reazioni avverse riportate con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti ha riguardato gli occhi, è sono state lievi e nessuna grave. In base a uno studio di 12 settimane su bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti somministrato una volta al giorno, la reazione avversa più comunemente riportata con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente osservata come lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 21% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,4% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 illustra le reazioni avverse segnalate durante studi clinici con entrambe le formulazioni bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza e con conservanti (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità) o nel periodo post-marketing.

La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione:

Tabella 1

mg/mL collirio, soluzione senza conservanti

2reazioni avverse osservate solo con la formulazione di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservanti

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Bimatoprost e Timololo Pharmathen (bimatoprost/ti­mololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni avverse conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Altre reazioni avverse che sono state osservate con una delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con Bimatoprost e Timololo Pharmathen sono elencate qui di seguito nella Tabella 2:

Tabella 2

1reazioni avverse osservate con timololo in monoterapia

2reazioni avverse osservate con bimatoprost in monoterapia

Reazi oni avver se se gnalat e con col li ri cont enenti fosfato

Molto raramente, in alcuni pazienti con grave compromissione della cornea, sono stati riportati casi di calcificazione corneale associata all’utilizzo di colliri contenenti fosfato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

9

Documento reso disponibile da AIFA il 24/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con Bimatoprost e Timololo Pharmathen o che questo sia associato a tossicità.

B i m a top r o s t

Nel caso in cui Bimatoprost e Timololo Pharmathen venga ingerito accidentalmente, può essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Questa dose espressa in mg/m2 è almeno 70 volte superiore alla dose accidentale di un flacone di Bimatoprost e Timololo Pharmathen in un bambino di 10 kg.

T im o l o l o

I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici – sostanze beta-bloccanti – codice ATC: S01ED51

Me c c an i s m o d’a z ion e

Bimatoprost e Timololo Pharmathen è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della PIO più marcata rispetto a quanto si ottiene con la somministrazione dei singoli componenti. Bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti agisce rapidamente.

Il bimatoprost è una potente sostanza attiva ipotensiva oculare. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto.

Il bimatoprost mima selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale.

Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta1 e beta2, privi di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di diretta attività sedativa del miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la produzione dell'umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena.

Eff e tt i c li ni c i

Uno studio clinico della durata di 12 settimane (in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti e bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare. L’efficacia in termini di riduzione della PIO di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti è risultata non inferiore a quella di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante: il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza tra i trattamenti rientrava nel margine predefinito di 1,5 mm Hg ad ogni punto di valutazione (0, 2 e 8 ore) alla settimana 12 (per l’analisi primaria), come pure alle settimane 2 e 6, per la variazione media della PIO dell’occhio peggiore rispetto al basale (la PIO dell’occhio peggiore si riferisce all’occhio con la maggiore media diurna della PIO al basale). Infatti, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% non superava 0,14 mm Hg alla settimana 12.

Entrambi i gruppi di trattamento hanno evidenziato riduzioni medie statisticamente e clinicamente significative della PIO dell’occhio peggiore rispetto al basale in corrispondenza di tutti i punti di follow-up, durante tutto lo studio (p < 0,001). La variazione media rispetto al basale della PIO dell’occhio peggiore variava da –9,16 a –7,98 mm Hg per il gruppo con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti e da –9,03 a –7,72 mm Hg per il gruppo con bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante durante lo studio di 12 settimane.

Bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti ha inoltre dimostrato un’efficacia equivalente in termini di riduzione della PIO rispetto a bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante nella PIO dell’occhio medio e dell’occhio peggiore ad ogni punto di valutazione di follow-up alle settimane 2, 6 e 12.

In base agli studi condotti su bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante, la riduzione della PIO prodotta da bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno).

I dati di letteratura disponibili su bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale.

Popo l a z i o ne p e di atri c a

La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione senza conservanti nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

5.2 proprietà farmacocinetiche

I l m ed i c i n a l e bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione

La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante. L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione.

In due studi della durata di 12 mesi su bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione conservante contenente, nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente.

B i m a top r o s t

Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 L/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%.

Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, N- deetilazione e glucuronidazione va a formare diversi metaboliti.

Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria, il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 L/h/kg.

C ar a tt e ri s ti che i n pa z i e n ti a n z i ani

Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani.

T im o l o l o

Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, si è avuto un picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo pari a 898 ng/mL dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4–6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I l m ed i c i n a l e bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione

Studi di tossicità in seguito a somministrazioni ripetute di bimatoprost/ti­mololo 0,3 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione contenente conservante non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato definito con chiarezza.

B i m a top r o s t

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare.

Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,03% per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento 12

Documento reso disponibile da AIFA il 24/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati.

T im o l o l o

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Disolfato di idrogeno fosfato eptaidrato

Acido citrico monoidrato E330

Sodio idrossido E524 o/e acido cloridrico E507 (per correggere il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

Da un punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni. Non sono richieste particolari condizioni di conservazione. Altri tempi e condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

3 ml di soluzione in un flacone bianco opaco di 5 ml in LDPE e ugello bianco Novelia (HDPE e silicone) con un tappo bianco in HDPE.

Confezioni: 1 o 3 flacone di soluzione da 3 ml in cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmathen SA

6, Dervenakion str.

153 51 Pallini, Attiki Grecia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046452013 – „0.3 mg/ml + 5 mg/ml Collirio, Soluzione“ 1 Flacone In Ldpe Da 3ml

046452025 – „0.3 mg/ml + 5 mg/ml Collirio, Soluzione“ 3 Flaconi In Ldpe Da 3ml