BEOVU - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione iniettabile contiene 120 mg di brolucizumab.

Brolucizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale a catena singola Fv (scFv) umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli tramite tecnologia di DNA ricombinante.

Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ciascuna siringa preriempita contiene 19,8 mg di brolucizumab in 0,165 ml di soluzione. Ciò fornisce una quantità utile ad iniettare una singola dose di 0,05 ml di soluzione contenente 6 mg di brolucizumab.

Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile

Ciascun flaconcino contiene 27,6 mg di brolucizumab in 0,23 ml di soluzione. Ciò fornisce una quantità utile ad iniettare una singola dose di 0,05 ml di soluzione contenente 6 mg di brolucizumab.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).

Soluzione acquosa da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla-brunastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Beovu è indicato negli adulti per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Beovu deve essere somministrato da un oculista qualificato con esperienza in iniezioni intravitreali.

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Posologia

La dose raccomandata è 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione) somministrata mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane (un mese) per le prime 3 dosi. Successivamente, il medico può individualizzare gli intervalli di trattamento in base all’attività di malattia valutata mediante acuità visiva e/o parametri anatomici. Si consiglia di valutare l’attività di malattia 16 settimane (4 mesi) dopo l’inizio del trattamento. In pazienti senza attività di malattia deve essere preso in considerazione un trattamento ogni 12 settimane (3 mesi). In pazienti con attività di malattia deve essere preso in considerazione un trattamento ogni 8 settimane (2 mesi) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Se i parametri anatomici e visivi indicano che il paziente non trae beneficio dalla continuazione del trattamento, Beovu deve essere interrotto.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con età di 65 anni e oltre (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Brolucizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di brolucizumab nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Beovu è solo per uso intravitreale.

Prima della somministrazione la soluzione iniettabile deve essere ispezionata visivamente (vedere paragrafo 6.6).

La procedura di iniezione intravitreale deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione chirurgica delle mani l’uso di guanti sterili, di un telino sterile e di un blefarostato sterile (o equivalente). Come misura precauzionale è necessario avere a disposizione un’attrezzatura sterile per paracentesi. Prima di intraprendere la procedura intravitreale si deve valutare attentamente la storia medica del paziente per stabilire eventuali reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Prima dell’iniezione devono essere somministrati un’anestesia adeguata e un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale.

L’ago per l’iniezione deve essere inserito 3,5–4,0 mm posteriormente al limbus, nella camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l’ago verso il centro del globo oculare. Iniettare quindi lentamente il volume di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive.

Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per verificare un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o della tonometria. Se necessario, devono essere disponibili attrezzature sterili per paracentesi.

A seguito dell’iniezione intravitreale i pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente ogni sintomo indicativo di endoftalmite (per esempio, dolore oculare, rossore nell’occhio, fotofobia, offuscamento della visione).

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Siringa preriempita

La siringa preriempita è solo monouso. Ogni siringa preriempita deve essere usata solo per il trattamento di un singolo occhio.

Poiché il volume contenuto nella siringa preriempita (0,165 ml) è maggiore della dose raccomandata (0,05 ml), una parte del volume contenuto nella siringa preriempita deve essere eliminata prima della somministrazione.

L’iniezione dell’intero volume della siringa preriempita può causare sovradosaggio. Per espellere la bolla d’aria insieme al medicinale in eccesso, lo stantuffo deve essere lentamente premuto fino a quando il bordo sotto la cupola del tappo di gomma non sarà allineato con il segno della dose di 0,05 ml (equivalente a 50 µl, cioè 6 mg di brolucizumab).

Flaconcino

Il flaconcino è solo monouso. Ogni flaconcino deve essere usato solo per il trattamento di un singolo occhio.

Poiché il volume contenuto nel flaconcino (0,23 ml) è maggiore della dose raccomandata (0,05 ml), una parte del volume contenuto nel flaconcino deve essere eliminata prima della somministrazione.

L’iniezione dell’intero volume del flaconcino può causare sovradosaggio. Per espellere la bolla d’aria insieme al medicinale in eccesso, l’aria deve essere eliminata con cura dalla siringa e la dose deve essere aggiustata al segno di 0,05 ml (equivalente a 50 µl, cioè 6 mg di brolucizumab).

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con infezioni oculari o perioculari in atto o sospette.

Pazienti con infiammazione intraoculare in atto.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Endoftalmite, infiammazione intraoculare, cataratta traumatica, distacco retinico, vasculite retinica, e/o occlusione vascolare retinica

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Beovu, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, cataratta traumatica e distacco retinico (vedere paragrafo 4.8). Per la somministrazione di Beovu devono sempre essere usate appropriate tecniche di iniezione in asepsi.

I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente ogni sintomo indicativo degli eventi sopra citati.

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Infiammazione intraoculare incluse vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica

Con l’uso di Beovu è stata riportata infiammazione intraoculare, incluse vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Un numero maggiore di eventi di infiammazione intraoculare è stato osservato tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi a seguito del trattamento. Dopo l’indagine, la vasculite retinica e/o l'occlusione vascolare retinica sono stati classificati come eventi immunomediati. L’infiammazione intraoculare, compresa la vasculite retinica e/o l’occlusione vascolare retinica, può verificarsi dopo la prima iniezione intravitreale e in qualsiasi momento del trattamento. Queste reazioni sono state osservate più frequentemente all'inizio del trattamento.

Sulla base degli studi clinici, questi eventi sono stati più frequenti nelle pazienti di sesso femminile trattate con Beovu rispetto ai pazienti di sesso maschile (ad es. 5,3% femmine vs. 3,2% maschi in HAWK e HARRIER) e nei pazienti giapponesi.

Nei pazienti che sviluppano questi eventi, il trattamento con Beovu deve essere sospeso e gli eventi devono essere gestiti prontamente. I Pazienti trattati con Beovu con anamnesi di infiammazione intraoculare e/o occlusione vascolare retinica (nei 12 mesi precedenti alla prima iniezione con brolucizumab) devono essere monitorati attentamente in quanto presentano un maggiore rischio di sviluppare vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica.

L’intervallo tra due dosi di Beovu durante il trattamento di mantenimento non deve essere inferiore a 8 settimane, in quanto nei pazienti affetti da nAMD di uno studio clinico che nella fase di mantenimento avevano ricevuto Beovu ogni 4 settimane, era stata segnalata una maggiore incidenza di infiammazione intraoculare (inclusa vasculite retinica) e occlusione vascolare retinica rispetto ai pazienti che nella fase di mantenimento, negli studi registrativi di Fase III, avevano ricevuto Beovu ogni 8 o 12 settimane.

Aumenti della pressione intraoculare

Nei 30 minuti successivi all’iniezione intravitreale con inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), incluso brolucizumab, sono stati osservati aumenti transitori della pressione intraoculare (vedere paragrafo 4.8). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Beovu quando la pressione intraoculare è ≥30 mmHg). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato.

Trattamento bilaterale

La sicurezza e l’efficacia di brolucizumab somministrato in entrambi gli occhi simultaneamente non sono state studiate.

Immunogenicità

Poiché si tratta di una proteina terapeutica, brolucizumab presenta un potenziale di immunogenicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se sviluppano sintomi come dolore oculare o aumento del fastidio, peggioramento del rossore agli occhi, visione offuscata o ridotta, aumento del numero di piccole particelle nella visione o aumento della sensibilità alla luce (vedere paragrafo 4.8).

Uso concomitante con altri anti-VEGF

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Beovu con altri medicinali anti-VEGF nello stesso occhio. Brolucizumab non deve essere somministrato insieme ad altri medicinali anti –VEGF (sistemici od oculari).

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Interruzione del trattamento

Nei trattamenti intravitreali con anti-VEGF, la dose non deve essere somministrata e il trattamento non deve essere ripreso prima di quello successivo programmato in caso di:

 diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) ≥30 lettere rispetto all’ultima

valutazione di acuità visiva;

 rottura della retina;

 emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea o se l’estensione dell’emorragia è ≥50%

dell’area totale della lesione;

 intervento chirurgico intraoculare effettuato o pianificato entro i precedenti o i successivi

28 giorni.

Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico

I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-VEGF per l’AMD essudativa includono un ampio e/o elevato distacco dell’epitelio pigmentato retinico. Quando si inizia la terapia con brolucizumab, deve essere usata cautela nei pazienti con questi fattori di rischio per lacerazioni dell’epitelio pigmentato retinico

Distacco regmatogeno della retina o fori maculari

Il trattamento deve essere interrotto nei soggetti con distacco regmatogeno della retina o fori maculari allo stadio 3 o 4.

Effetti sistemici a seguito di uso intravitreale

Eventi avversi sistemici, tra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, sono stati riportati a seguito di iniezione intravitreale di inibitori del VEGF e vi è un rischio teorico che questi possano essere correlati all’inibizione del VEGF. Esistono dati limitati sulla sicurezza nel trattamento di pazienti con AMD con storia di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto del miocardio entro gli ultimi 3 mesi. Si deve usare cautela nel trattamento di tali pazienti.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, per cui è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con brolucizumab e per almeno un mese dopo l’ultima dose quando si interrompe il trattamento con brolucizumab.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di brolucizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sebbene l’esposizione sistemica dopo la somministrazione oculare sia molto bassa, brolucizumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio non superi il potenziale rischio per il feto.

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Allattamento

Non è noto se brolucizumab sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Brolucizumab non è raccomandato durante l’allattamento e l’allattamento non deve essere iniziato per almeno un mese dopo l’ultima dose quando si interrompe il trattamento con brolucizumab. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con brolucizumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità o sulla riproduzione. L’inibizione del VEGF ha dimostrato di influenzare lo sviluppo follicolare, la funzione del corpo luteo e la fertilità. Sulla base del meccanismo d’azione degli inibitori del VEGF, vi è un rischio potenziale per la riproduzione femminile e lo sviluppo embriofetale.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Beovu altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di possibili disturbi visivi temporanei dopo l’iniezione intravitreale e l’esame oculistico associato. I pazienti non devono guidare o usare macchinari fino a quando la funzione visiva non si sarà sufficientemente ristabilita.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state acuità visiva ridotta (7,3%), cataratta (7,0%), emorragia congiuntivale (6,3%) e mosche volanti nel vitreo (5,1%).

Le reazioni avverse più gravi sono state cecità (0,8%), endoftalmite (0,7%), occlusione dell’arteria retinica (0,8%) e distacco retinico (0,7%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. Le categorie di frequenza per ciascuna reazione avversa si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di severità.

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Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Immunogenicità

Vi è un potenziale di risposta immunitaria nei pazienti trattati con Beovu. Dopo la somministrazione di Beovu per 88 settimane, nel 23–25% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi anti-brolucizumab conseguenti al trattamento. Tra i pazienti con anticorpi da trattamento, è stato osservato un numero più elevato di reazioni avverse da infiammazione intraoculare. A seguito di un’indagine, la vasculite retinica e/o l'occlusione vascolare retinica, prettamente in presenza di infiammazione intraoculare, sono risultate essere eventi avversi immunomediati correlati all'esposizione a Beovu (vedere paragrafo 4.4). Gli anticorpi anti-brolucizumab non sono stati associati a un impatto sull’efficacia clinica.

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Reazioni avverse correlate alla classe del prodotto

Esiste un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ictus e infarto del miocardio, a seguito dell’uso intravitreale di inibitori del VEGF. Un basso tasso di incidenza di eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato negli studi clinici su brolucizumab in pazienti con AMD. Non vi sono state differenze sostanziali evidenti tra i gruppi di trattamento con brolucizumab e il confronto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio con un volume di iniezione superiore a quello raccomandato può aumentare la pressione intraoculare. In caso di sovradosaggio si deve pertanto monitorare la pressione intraoculare e, se ritenuto necessario dal medico curante, iniziare un trattamento adeguato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, agenti anti-neovascolariz­zazione, codice ATC: S01LA06

Meccanismo d’azione

Brolucizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato a catena singola Fv (scFv) con peso molecolare di ~26 kDa.

L’aumento dei livelli di segnale tramite la cascata del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF-A) è associato ad angiogenesi oculare patologica e ad edema retinico. Brolucizumab si lega con elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF110, VEGF121, e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Inibendo il legame al VEGF-A, brolucizumab sopprime la proliferazione delle cellule endoteliali, riducendo così la neovascolariz­zazione patologica e diminuendo la permeabilità vascolare.

Effetti farmacodinamici

La degenerazione neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD) è caratterizzata da neovascolariz­zazione coroidale patologica (CNV). La perdita di sangue e liquido dovuta a CNV può causare ispessimento o edema retinico e/o emorragia intraretinica/sot­toretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva.

Negli studi HAWK e HARRIER i parametri anatomici correlati facevano parte delle valutazioni dell’attività della malattia e guidavano le decisioni sul trattamento da seguire. Sono state osservate riduzioni dello spessore del sottocampo centrale (CST) retinico e una diminuzione nella presenza di liquido intraretinico/sot­toretinico (IRF/SRF) o di liquido al di sotto dell’epitelio pigmentato sottoretinico (sub-RPE) in pazienti trattati con Beovu già a 4 settimane dall’inizio del trattamento e fino alla settimana 48 e alla settimana 96.

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Alla settimana 16 la riduzione del CST è risultata essere statisticamente significativa con Beovu rispetto ad aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: –161 vs. –134 micron; HARRIER: –174 vs. –134 micron). Questa diminuzione del CST dal basale è risultata essere statisticamente significativa anche alla settimana 48 (HAWK: –173 vs. –144 micron; HARRIER: –194 vs. –144 micron), e si è mantenuta tale fino alla fine di ciascuno studio alla settimana 96 (HAWK: –175 vs. –149 micron; HARRIER: –198 vs. –155 micron).

Alla settimana 16 la differenza percentuale nei pazienti con IRF e/o SRF è risultata essere statisticamente significativa con Beovu rispetto ad aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: 34% vs. 52%; HARRIER: 29% vs. 45%). Questa differenza è risultata essere statisticamente significativa anche alla settimana 48 (HAWK: 31% vs. 45%; HARRIER: 26% vs. 44%), e si è mantenuta tale fino alla fine di ciascuno studio alla settimana 96 (HAWK: 24% vs. 37%; HARRIER: 24% vs. 39%).

Alla settimana 16 la differenza percentuale nei pazienti con liquido sub-RPE è risultata essere statisticamente significativa con Beovu rispetto ad aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: 19% vs. 27%; HARRIER: 16% vs. 24%). Questa differenza è risultata essere statisticamente significativa anche alla settimana 48 (HAWK: 14% vs. 22%; HARRIER: 13% vs. 22%), e si è mantenuta tale fino alla fine di ciascuno studio alla settimana 96 (HAWK: 11% vs. 15%; HARRIER: 17% vs. 22%).

In questi studi, nei pazienti trattati con Beovu sono state osservate riduzioni della dimensione della lesione della CNV già dopo 12 settimane e alle settimane 48 e 96 dall’inizio del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Beovu sono state valutate in due studi di fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con braccio di controllo (HAWK and HARRIER) in pazienti con AMD neovascolare (essudativa). In questi studi sono stati trattati 1.817 pazienti in totale per due anni (1.088 con Beovu e 729 con il confronto aflibercept). L’età dei pazienti variava da 50 a 97 anni, con un’età media di 76 anni.

In entrambi gli studi, dopo le prime tre dosi mensili (settimane 0, 4 e 8), i pazienti trattati con brolucizumab sono stati trattati ogni 12 settimane, con la possibilità di modificare l’intervallo di dosaggio a 8 settimane in base all’attività della malattia. L’attività della malattia è stata valutata da un medico durante il primo intervallo di 12 settimane (alle settimane 16 e 20) e ad ogni successiva visita di trattamento programmata ogni 12 settimane. I pazienti che mostravano attività di malattia (ad esempio acuità visiva diminuita, aumento del CST e/o presenza di IRF/SRF o liquido al di sotto del RPE) in una qualsiasi di queste visite passavano ad un intervallo di trattamento di 8 settimane. Il confronto aflibercept è stato somministrato ogni 8 settimane dopo le prime 3 dosi mensili.

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Risultati

L’endpoint primario di efficacia per gli studi era la variazione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) dal basale alla settimana 48, misurata mediante il punteggio early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS) in lettere, con l’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept. In entrambi gli studi Beovu (somministrato ogni 12 settimane od ogni 8 settimane) ha dimostrato un’efficacia non inferiore ad aflibercept 2 mg (somministrato ogni 8 settimane). I guadagni dell’acuità visiva osservati nel primo anno sono stati mantenuti nel secondo anno.

I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono mostrati di seguito nella tabella 2 e nella figura 1.

BCVA: best corrected visual acuity –migliore acuità visiva corretta; i dati mancanti vengono imputati utilizzando il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (LOCF)

ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study

a) P-value riferito all’ipotesi di non inferiorità con un margine di non-inferiorità di 4,0 lettere.

b) Endpoint secondario chiave che tiene conto delle differenze nelle tempistiche di trattamento di Beovu e aflibercept.

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Figura 1

Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla settimana 96 negli studi HAWK e HARRIER

Settimane

Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)

I guadagni di acuità visiva sono stati raggiunti nel 56% e nel 51% dei pazienti trattati con Beovu 6 mg con un intervallo di dosaggio di 12 settimane alla settimana 48, e nel 45% e nel 39% dei pazienti alla settimana 96 in HAWK e HARRIER rispettivamente. Tra i pazienti identificati come idonei al regime di trattamento ogni 12 settimane durante il primo intervallo di 12 settimane, l’85% e l’82% ha mantenuto tale intervallo di 12 settimane fino alla settimana 48. Tra i pazienti in trattamento con intervallo ogni 12 settimane fino alla settimana 48, l’82% e il 75% ha mantenuto lo stesso intervallo fino alla settimana 96.

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Gli effetti del trattamento nei sottogruppi valutabili (ad esempio età, sesso, razza, acuità visiva al basale, spessore retinico al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione, stato del liquido) di ciascuno studio erano in genere coerenti con i risultati delle popolazioni complessive.

L’attività di malattia è stata valutata tramite variazioni dell’acuità visiva e/o dei parametri anatomici, tra cui CST e/o presenza di IRF/SRF o liquido sub-RPE. L’attività di malattia è stata valutata nel corso degli studi. I parametri anatomici dell’attività della malattia sono migliorati alla settimana 48 e alla settimana 96 per Beovu rispetto ad aflibercept (vedere “Effetti farmacodinamici”).

La differenza percentuale nei pazienti con attività di malattia alla settimana 16 è risultata essere statisticamente significativa con Beovu in confronto ad aflibercept (24% vs. 35% in HAWK, p=0,0013; 23% vs. 32% in HARRIER, p=0,0021).

In entrambi gli studi Beovu ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale nell’endpoint secondario pre-specificato di efficacia dei risultati riportati dal paziente, misurati attraverso il National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). La significatività di questi cambiamenti è risultata essere simile a quella riportata negli studi pubblicati, corrispondente a un guadagno di 15 lettere in BCVA. I benefici relativi all’esito riportato dal paziente sono stati mantenuti nel secondo anno.

Non sono state rilevate differenze clinicamente significative tra Beovu e aflibercept nei cambiamenti dal basale alla settimana 48 nel punteggio totale NEI VFQ-25 e per le sottoclassi (visione generale, dolore oculare, attività vicine, attività a distanza, vita sociale, salute mentale, difficoltà di ruolo, dipendenza, guida, visione a colori e visione periferica).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Beovu in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’AMD neovascolare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Beovu viene somministrato direttamente nel vitreo per esercitare effetti locali nell’occhio.

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione intravitreale di 6 mg di brolucizumab per occhio a pazienti con nAMD, la media geometrica della Cmax del brolucizumab libero nel plasma era di 49,0 ng/ml (intervallo: da 8,97 a 548 ng/ml) ed è stata raggiunta in 1 giorno.

Biotrasformazione ed eliminazione

Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale e non sono stati condotti studi sul metabolismo. Quale frammento di anticorpo a catena singola, si prevede che il brolucizumab libero venga eliminato tramite l’eliminazione target-mediata attraverso il legame con il VEGF endogeno libero, mediante l’eliminazione renale passiva nonché mediante la metabolizzazione tramite proteolisi.

In seguito alle iniezioni intravitreali, brolucizumab è stato eliminato con un’emivita sistemica apparente di 4,4 giorni. Le concentrazioni erano generalmente vicine o inferiori al limite di quantificazione (<0,5 ng/ml) circa 4 settimane dopo la somministrazione nella maggior parte dei pazienti. Brolucizumab non si è accumulato nel siero quando è stato somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane.

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Popolazioni speciali

Anziani

Non ci sono state differenze rilevanti nella farmacocinetica sistemica dopo iniezione intravitreale in uno studio con 22 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 18 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 3 pazienti di età ≥85 anni.

Insufficienza renale

La farmacocinetica sistemica di brolucizumab è stata valutata in pazienti affetti da nAMD con funzione renale normale (≥90 ml/min [n=21]), con insufficienza renale lieve (da 60 a <90 ml/min [n=22]) o moderata (da 30 a <60 ml/min [n=7]). Mentre i valori medi di clearance sistemica per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata erano generalmente inferiori rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato alcun impatto significativo di insufficienza renale lieve e moderata sull’esposizione sistemica complessiva a brolucizumab. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale severa (<30 ml/min).

Insufficienza epatica

Brolucizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. La compromissione epatica da lieve a severa non dovrebbe avere alcun impatto sull’esposizione sistemica complessiva a brolucizumab, poiché il metabolismo avviene attraverso la proteolisi e non dipende dalla funzione epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno o mutageno di brolucizumab.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio citrato

Saccarosio

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Siringa preriempita: 2 anni

Flaconcino: 2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Siringa preriempita

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nel suo blister sigillato e nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Prima dell’uso il blister non aperto può essere mantenuto a temperatura ambiente (sotto i 25°C) per un massimo di 24 ore.

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Flaconcino

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Prima dell’uso il flaconcino non aperto può essere mantenuto a temperatura ambiente (sotto i 25°C) per un massimo di 24 ore.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita

0,165 ml di soluzione sterile in siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo con guarnizione di gomma bromobutilica a tenuta e protezione per la siringa costituita da una guarnizione bianca, rigida, anti manomissione, con un cappuccio grigio di gomma bromobutilica all’estremità che include un adattatore Luer lock. La siringa preriempita ha uno stantuffo ed un facilitatore per la presa di colore viola, ed è confezionata in un blister sigillato.

La confezione contiene 1 siringa preriempita.

Flaconcino

0,230 ml di soluzione sterile in flaconcino di vetro con tappo di gomma rivestito sigillato con un cappuccio di alluminio con un disco flip-off di plastica viola a strappo.

La confezione contiene 1 flaconcino e 1 ago filtro smussato (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Siringa preriempita

La siringa preriempita contiene un volume maggiore della dose raccomandata di 6 mg. Il volume estraibile della siringa preriempita (0,165 ml) non deve essere usato completamente. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di procedere all’iniezione. L’iniezione dell’intero volume della siringa preriempita può provocare sovradosaggio. Per espellere le bolle d’aria e il medicinale in eccesso, spingere delicatamente lo stantuffo per allineare il bordo inferiore della cupola del tappo di gomma alla linea di misurazione nera sulla siringa (equivalente a 0,05 ml, ossia 0,5 mg di brolucizumab).

La soluzione deve essere ispezionata visivamente dopo la rimozione dal frigorifero e prima della somministrazione. Se sono visibili particelle o opacità, la siringa preriempita non deve essere utilizzata e devono essere seguite le procedure di sostituzione appropriate.

La siringa preriempita è sterile e monouso. Non usare se la confezione o la siringa preriempita sono danneggiate o scadute. Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel foglio illustrativo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Flaconcino

Il flaconcino contiene un volume maggiore della dose raccomandata di 6 mg. Il volume estraibile del flaconcino (0,23 ml) non deve essere usato completamente. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di procedere all’iniezione. L’iniezione dell’intero volume del flaconcino può provocare sovradosaggio. La dose d’iniezione deve essere impostata a 0,05 ml sulla linea di misurazione, ossia 6 mg di brolucizumab.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente dopo la rimozione dal frigorifero e prima della somministrazione. Se sono visibili particelle o torbidità, il flaconcino non deve essere utilizzato e devono essere seguite le procedure di sostituzione appropriate.

Il contenuto del flaconcino e l’ago filtro sono sterili e monouso. Non usare se la confezione, il flaconcino o l’ago filtro sono danneggiati o scaduti. Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel foglio illustrativo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELLA’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1417/001–002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

13 febbraio 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Austria

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

S.A. Alcon-Couvreur N.V.

Rijksweg 14

2870 Puurs

Belgio

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

 su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;

 ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

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