AZYLUNG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Azylung 500 mg polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 500 mg di azitromicina (equivalenti a 524,03 mg di azitromicina diidrato) che dopo ricostituzione corrispondono a 100 mg/ml di soluzione di azitromicina. Il concentrato deve essere inoltre diluito a 1 mg/ml o 2 mg/ml.

Eccipiente con effetti noti:

Questo medicinale contiene 7,31 mmoli (168,2 mg) di sodio per flaconcino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere bianca pura, con piccoli aggregati.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Azylung 500 mg polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da microrganismi sensibili (vedere paragrafo 5.1), in pazienti adulti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

Azylung 500 mg polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica (MIP) causata da microrganismi sensibili (vedere paragrafo 5.1), in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

Si deve tenere in considerazione la linea guida ufficiale concernente l’uso appropriato di agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di Azylung (azitromicina come polvere per soluzione per infusione) per il trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da microrganismi sensibili in pazienti adulti è di 500 mg somministrati per via endovenosa in monosommistrazione giornaliera, per almeno due giorni consecutivi. La terapia per via endovenosa deve essere seguita dalla somministrazione orale di azitromicina 500 mg in monosomministra­zione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7–10 giorni. Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere stabilito dal medico in base alla risposta clinica.

La dose raccomandata di Azylung (azitromicina come polvere per soluzione per infusione) per il trattamento della malattia infiammatoria pelvica causata da microrganismi sensibili in pazienti adulti è di 500 mg somministrati per via endovenosa in monosommistrazione giornaliera, per uno o due giorni. La terapia per via endovenosa deve essere seguita dalla somministrazione orale di azitromicina 250 mg in monosomministra­zione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7 giorni. Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere stabilito dal medico in base alla risposta clinica.

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Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Uso negli anziani

Il medesimo schema posologico utilizzato nei pazienti adulti può essere applicato ai pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani possono avere condizioni proaritmiche in corso, si raccomanda particolare attenzione a causa del rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Uso in pazienti con compromissione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min). Si deve usare cautela quando azitromicina è somministrata in pazienti con grave compromissione renale (GFR < 10 ml/min) (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e il paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Uso in pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata ma il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche significative (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di azitromicina come polvere per soluzione per infusione nel trattamento delle infezioni nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Dopo ricostituzione e diluizione Azylung (azitromicina come polvere per soluzione per infusione) deve essere somministrato per infusione endovenosa. Non somministrare in bolo o per via intramuscolare (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

La concentrazione della soluzione per infusione e la durata dell’infusione di azitromicina come polvere per soluzione per infusione devono essere pari a 1 mg/ml in 3 ore oppure 2 mg/ml in 1 ora.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Ricostituzione

La soluzione iniziale di azitromicina viene preparata aggiungendo 4,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al flaconcino da 500 mg e agitando il flaconcino fino a completa dissoluzione del farmaco. Si raccomanda di usare una siringa standard da 5 ml (non automatizzata) per garantire il prelievo del volume esatto di 4,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Ogni ml di soluzione ricostituita contiene azitromicina diidrato equivalente a 100 mg di azitromicina (100 mg/ml).

I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere controllati visivamente per escludere la presenza di particolato in sospensione prima della somministrazione. Nel caso in cui sia evidente particolato in sospensione nella soluzione ricostituita, la soluzione deve essere eliminata.

La soluzione ricostituita deve essere inoltre diluita prima della somministrazione seguendo le istruzioni indicate di seguito.

Diluizione

Per ottenere una concentrazione di azitromicina pari a 1,0–2,0 mg/ml, trasferire 5 ml della soluzione di azitromicina 100 mg/ml aggiungendoli al volume appropriato di uno dei solventi elencati nella sezione 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina come polvere per soluzione per infusione, diluita secondo le istruzioni riportate sopra, deve essere effettuata in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o chetolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Come con l’eritromicina e altri macrolidi sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.

Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.

Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche significative deve essere intrapreso con cautela. Con l’uso di azitromicina sono stati riportati casi di epatite fulminante potenzialmente causa di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche preesistenti o possono aver preso altri medicinali epatotossici.

In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia ad insorgenza rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica. Il trattamento con azitromicina deve essere interrotto se si manifesta disfunzione epatica.

In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot, la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato crisi di ergotismo. Non ci sono dati sulla possibilità di un’interazione tra azitromicina e ergot. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non devono essere somministrati contemporaneamente.

Così come con ogni altra preparazione antibiotica, si raccomanda l’osservazione di segni di superinfezioni con organismi non sensibili, inclusi i funghi.

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon portando a una crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono ipertossine causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico.

E’ necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dalla somministrazione di agenti antibatterici.

Nei pazienti con compromissione renale grave (GFR < 10 ml/min), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Pertanto poiché le seguenti situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare (incluse torsioni di punta) che può causare arresto cardiaco, il trattamento con azitromicina richiede cautela in pazienti con condizioni proaritmiche in corso (specialmente donne e pazienti anziani) come pazienti:

– con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT

– in corso di trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici delle classi IA (chinidina e procainamide) e III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina; agenti antipsicotici come pimozide; antidepressivi come citalopram; e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina

– con alterazioni degli elettroliti, specialmente in caso di ipopotassiemia e ipomagnesiemia – con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave

Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e la comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

La sicurezza e l’efficacia di azitromicina per via endovenosa nel trattamento delle infezioni nei bambini non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia di azitromicina nella prevenzione o nel trattamento delle infezioni causate dal Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono state stabilite.

Azitromicina per infusione deve essere ricostituita e diluita così come indicato e somministrata come infusione endovenosa delle durata non inferiore a 60 minuti.

Questo medicinale contiene 7,31 mmoli (168,2 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazionenel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato alcun effetto sulla biodisponibilità generale dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. in pazienti che ricevono sia azitromicina che antiacidi, i farmaci non devono essere assunti simultaneamente. azitromicina deve essere assunta almeno un’ora prima o 2 ore dopo l’antiacido. la co-somministrazione di granulato per sospensione orale a rilascio prolungato di azitromicina con una singola dose da 20 ml di co-magaldrox (alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha avuto effetto sulla velocità e sul grado di assorbimento di azitromicina.

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina con cetirizina 20 mg allo steady state non ha determinato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.

E’ stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV-positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.

Digossina (substrati della glicoproteina P)

E’ stato riportato che l’assunzione contemporanea di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina, ha causato un aumento dei livelli sierici del substrato della glicoproteina-P. Pertanto, in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P come la digossina, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici del substrato.

La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina ha avuto effetti lievi sulla farmacocinetica plasmatica o sull’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate del sangue. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citoctromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta in interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 mediante il complesso citocromo-metabolita.

A causa della possibilità teorica di insorgenza di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi). Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.

Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata 2 ore prima dell’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.

Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, l’azitromicina non ha modificato l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, occorre tenere in considerazione la frequenza di monitoraggio del tempo di protrombina quando si somministra azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.

In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0–5 della ciclosporina.

Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la co-somministrazione di questi farmaci fosse necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e la dose di quest’ultima dovrà essere modificata di conseguenza.

La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina di 600 mg e di efavirenz di 400 mg per sette giorni non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina di 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo di 800 mg. L’esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state modificate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18 %) clinicamente irrilevante.

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina di 1200 mg non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.

In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, l’azitromicina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha causato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di una dose singola di midazolam di 15 mg.

La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è richiesta alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha effetto sulle concentrazioni sieriche dei due farmaci.

Casi di neutropenia sono stati osservati in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia sia stata associata all’uso della rifabutina, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità con l’azitromicina (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; tuttavia non c’è alcuna evidenza specifica che un’interazione si sia verificata.

La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra i due farmaci.

Triazolam

In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al 1° giorno e 250 mg al 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto un effetto significativo sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

La somministrazione concomitante di trimetoprim/sul­fametoxazolo (160 mg/800 mg) per 7 giorni e di azitromicina 1200 mg al 7° giorno non ha avuto effetti significativi sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti circa l’uso di azitromicina in donne in gravidanza. In studi di tossicità sulla riproduzione nell’animale, azitromicina ha mostrato di attraversare la placenta ma non sono stati osservati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza di azitromicina non è stata confermata relativamente all’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto l’azitromicina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

È stato riportato che l’azitromicina è secreta nel latte materno ma non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati in donne in allattamento che possano descrivere la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità

In studi sulla fertilità condotti su ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati che dimostrino che l’azitromicina possa influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della esperienza post-marketing sono riportate in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (≥1/10); Comune (≥ 1/100 e <1/10); Non comune (≥1/1.000 e <1/100); Raro (≥ 1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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*solo per la polvere per soluzione per infusione.

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium avium Complex sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, nel tipo o nella frequenza:

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:/.

4.9 sovradosaggio

Gli eventi avversi manifestati con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate sono stati simili a quelli osservati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicati il comune trattamento sintomatico e le misure di supporto, come necessario.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico: macrolidi; Codice ATC: J01FA10

Meccanismo d’azione

L’azitromicina è un antibiotico della classe dei macrolidi, appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è prodotta grazie all’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. La denominazione chimica dell’azitromicina è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.

Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sulla soppressione della sintesi proteica nei batteri attraverso il legame alla subunità ribosomiale 50s e all’inibizione della traslocazione del peptide.

Meccanismo di resistenza

Ci sono 2 geni dominanti che determinano la resistenza di isolati di Streptococcus pneumoniae e Sreptococcus pyogenes : mef e erm. Il gene mef codifica per una pompa di estrusione che determina la

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resistenza solamente ai macrolidi a 14 e 15 atomi. Il gene mef è stato descritto anche in diverse altre specie. Il gene erm codifica per una metiltransferasi del rRNA 23S che aggiunge gruppi metilici al nucleotide adenina 2058 dell’rRNA 23 S (sistema di numerazione del rRMA di E.coli ).

Il nucleotide metilato è localizzato nel dominio V e si pensa che interagisca con i lincosamidi e le streptogramine di tipo B, oltre che con i macrolidi, determinando un fenotipo noto come resistenza MLSB. I geni erm (B) e erm (A) sono isolati clinici di S. pneumoniae e S. pyogenes.

La pompa AcrAB-TolC di Haemophilus influenzae è responsabile dei valori MIC innati più elevati per i macrolidi.

In isolati clinici, mutazioni nel 23S rRNA, soprattutto nei nucleotidi 2057–2059 o 2611 nel dominio V, o nelle proteine ribosomiali L4 o L22, sono rare.

Esiste una resistenza crociata completa tra eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi per Streptococcus pneumoniae , streptococchi beta-emolitici del gruppo A, Enterococcus ssp. e Staphylococcus aureus , incluso Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). Streptococcus pneumoniae penicillino-sensibile ha maggiori probabilità di essere sensibile all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae penicillino-resistenti. Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) ha minori probabilità di essere sensibile all’azitromicina rispetto a Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA).

Breakpoints

I breakpoint di sensibilità EUCAST per i tipici batteri patogeni sono i seguenti:

- Staphylococcus spp. : sensibile ≤ 1 mg/l; resistente > 2 mg/l

- Haemophilus spp.: sensibile ≤ 0,12 mg/l; resistente > 4 mg/l

- Streptococcus pneumoniae and Streptococcus A, B, C, G : sensibile ≤ 0,25 mg/l; resistente > 0,5 mg/l

- Moraxella catarrhalis: sensibile ≤ 0.5 mg/l; resistente > 0.5 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae:sen­sibile ≤ 0.25 mg/l; resistente > 0.5 mg/l

Spettro antibatterico

La sensibilità delle specie batteriche all’azitromicina è mostrata di seguito. La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il parere di un esperto qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)

Streptococcus pneumoniae (penicillino-sensibile)

Streptococcus pyogenes (Gruppo A)

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae**

Pasteurella multocida

Microorganismi anaerobi

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Altri microorganismi

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Chlamydia psittaci

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Microorganismi Gram-positivi aerobi

Streptococcus pneumoniae penicillino-intermedio e penicillino-resistente

Organismi a resistenza intrinseca

Microorganismi Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecalis

Stafilococchi MRSA, MRSE

In uno studio con dosi multiple condotto su 12 volontari sani utilizzando un regime di dosaggio pari a 500 mg (1 mg/ml) per via endovenosa di un’ora, per 5 giorni, la quantità della dose di azitromicina somministrata eliminata nelle urine in 24 ore era pari a circa l’11% dopo la 1adose e a circa il 14% dopo la 5adose. Questi valori sono più alti rispetto al tasso del 6% di farmaco eliminato immodificato riportato dopo somministrazione orale di azitromicina. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione del farmaco immodificato così come di 10 metaboliti, formati mediante processi di N- e O- demetilazione, idrossilazione della desosamina e scissione degli anelli gliconici del cladinosio coniugato. Una comparazione dei risultati di HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione) e di analisi microbiologiche condotte nei tessuti hanno dimostrato che i metaboliti non contribuiscono all’attività microbiologica di azitromicina.

Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti

A seguito della monosomministra­zione orale di 1 g di azitromicina, i valori medi di Cmax e AUC0–120 sono aumentati del 5,1% e del 4,2% rispettivamente, in soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR = 10–80 ml/min) rispetto alla condizione di funzione renale normale (GFR>80 ml/min). In soggetti con compromissione renale grave i valori medi di Cmax e AUC0–120 sono aumentati del 61% e del 35% rispettivamente, rispetto ai valori normali.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non c’è stata alcuna evidenza di modifiche significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente per compensare la ridotta clearance epatica.

La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti anziani è risultata simile a quella riscontrata in giovani adulti; tuttavia nelle donne anziane, sebbene siano state evidenziate concentrazioni di picco più alte (aumentate del 30–50%), non si è verificato un accumulo significativo. In volontari anziani (> 65 anni) sono stati sempre osservati valori dell’AUC più alti (29%) dopo un regime terapeutico di 5 giorni, rispetto a quanto riscontrato in volontari più giovani (< 45 anni). Tuttavia, queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti; non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

E’ stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti (per es. occhi, gangli spinali, fegato, cistifellea, reni, milza e/o pancreas) di topi, ratti e cani a cui sono state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata con una simile estensione in tessuti di ratti e cani appena nati. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.

Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT. Non c’è evidenza di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche in test in vivo e in vitro. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno.

In studi condotti sugli animali per valutare gli effetti embriotossici della sostanza, non sono stati evidenziati effetti teratogeni nel topo e nel ratto. Nei ratti, dosaggi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg portano ad un lieve ritardo nell’ossificazione fetale e ad una riduzione di peso nella madre.

In studi peri- e post-natali effettuati nel ratto, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosaggi di azitromicina pari o superiori a 50 mg/kg/die.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro

Sodio idrossido al 30% (per aggiustare il pH)

6.2 incompatibilità

La soluzione ricostituita di Azylung deve essere diluita seguendo le relative istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate nella sezione 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Altre sostanze per uso endovenoso, additivi o altri medicinali non devono essere aggiunti o somministrativi contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione.

6.3 periodo di validità

3 anni.

– Soluzione concentrata dopo ricostituzione (secondo quanto riportato nelle istruzioni): l’azitromicina come polvere per soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore, se conservata a temperatura inferiore ai 25°C.

– Le soluzioni diluite, preparate secondo quanto riportato nelle istruzioni, sono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore a temperatura uguale o inferiore ai 25°C, o per 7 ore se conservate in frigorifero (5°C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la ricostituzione/di­luizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Azylung è confezionato in flaconcini di vetro (tipo II) da 10 ml con tappo in gomma clorobutilica e sigillati con ghiera di tipo flip-off di alluminio/plastica.

Confezione da 1 flaconcino con polvere per soluzione per infusione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’azitromicina come polvere per soluzione per infusione è contenuta in un flaconcino monouso.

Preparazione della soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita iniziale viene preparata aggiungendo 4,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al contenuto iniziale del flaconcino da 10 ml usando una siringa standard da 5 ml (non automatizzata) e agitando il flaconcino fino a completa dissoluzione del farmaco. Ogni ml di soluzione ricostituita contiene azitromicina diidrato equivalente a 100 mg di azitromicina (100 mg/ml).

Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il medicinale ricostituito è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore, se conservato a temperatura inferiore ai 25°C. Le soluzioni diluite, preparate secondo le istruzioni, sono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore a temperatura pari o inferiore ai 25°C, o per 7 giorni se conservate in frigorifero (5°C).

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la ricostituzione/di­luizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita prima dell’uso.

Diluizione della soluzione ricostituita

Per ottenere una soluzione di azitromicina a concentrazioni pari a 1,0 o 2,0 mg/ml, trasferire 5 ml della soluzione di azitromicina 100 mg/ml in una appropriata quantità di uno dei diluenti elencati di seguito:

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

Sodio cloruro 0,9%

Sodio cloruro 0,45%

Destrosio 5% in acqua

Ringer Lattato

Destrosio 5% in sodio cloruro 0,3%

Destrosio 5% in sodio cloruro 0,45%

La somministrazione parenterale di farmaci deve essere controllata visivamente per l’eventuale formazione di particolato in sospensione prima della somministrazione. Se viene identificato particolato in sospensione, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Si raccomanda di somministrare una dose da 500 mg di azitromicina come polvere per soluzione per infusione, diluita secondo le istruzioni riportate sopra, come infusione endovenosa, in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.

Azylung non deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

INCA-Pharm S.r.l.

Via Marittima, 38

03100 Frosinone

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044273011 – “500 mg polvere per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Documento reso disponibile da AIFA il 13/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Microorganismi anaerobi

Gruppo Bacteroides fragilis

Gli stafilococchi meticillino-resistenti hanno una prevalenza molto alta di resistenza acquisita ai macrolidi e sono stati collocati qui poiché raramente sono sensibili all’azitromicina.

Esiste la possibilità che Neisseria gonorrhoeae sia resistente alla azitromicina. È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici, incluse le linee guida nazionali e locali.