AZITROMICINA KRKA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film

Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di azitromicina (come azitromicina diidrato).

Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di azitromicina (come azitromicina diidrato).

Eccipiente con effetto noto

Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 0,50 mg di sodio.

Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 1 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

250 mg: Compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film (lunghezza 13,8–14,2 mm, larghezza: 6,3–6,7 mm, altezza: 4,4–5,3 mm), con impresso “S19” su un lato e lisce sull’altro lato.

500 mg: Compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film (lunghezza 16,7–17,3 mm, larghezza: 8,2–8,8 mm, altezza: 6,0–6,8 mm), con impresso “S5” su un lato e linea d’incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Azitromicina Krka è indicata per le seguenti infezioni batteriche indotte da microorganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

– sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

– otite media batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

– faringite, tonsillite

– riacutizzazione di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata)

– polmonite da lieve a moderata acquisita in comunità

– infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, ad es. follicoliti, celluliti, erisipela

– uretrite e cervicite da Chlamydia trachomatis non complicate.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Azitromicina Krka deve essere somministrata in singola dose giornaliera. La durata del trattamento per le differenti malattie infettive viene fornita di seguito.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Bambini e adolescenti di peso pari a 45 kg o oltre, adulti e anziani:

La dose totale è di 1500 mg, somministrata in 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. In alternativa la stessa dose totale (1500 mg) può essere somministrata nell’arco di 5 giorni, 500 mg in dose singola il primo giorno, e poi 250 mg al giorno dal giorno 2 al giorno 5).

In caso di uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis non complicate, il dosaggio è di 1000 mg come dose singola orale.

Bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg:

Le compresse di Azitromicina Krka non sono indicate nei pazienti di peso corporeo inferiore ai 45 kg. Per questo gruppo di pazienti sono disponibili altre forme farmaceutiche.

Pazienti anziani:

Nei pazienti anziani viene utilizzato lo stesso dosaggio dei pazienti adulti. Poiché i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni proaritmiche in corso, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale:

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.) (vedere paragrafo 4.4).

Si deve usare cautela quando azitromicina viene somministrata in pazienti con grave insufficienza renale (GFR<10ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica:

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A o B). Poiché azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreto nella bile, l’uso di azitromicina deve essere intrapreso con cautela nei pazienti con malattie epatiche importanti. Non sono stati condotti studi riguardanti il trattamento di questi pazienti con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Le compresse devono essere assunte con acqua.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, agli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come con l’eritromicina e altri macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, incluse edema angioneurotico e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche incluso pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), sindrome di Stevens Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (raramente fatale). Alcune di queste reazioni con azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e richiesto un periodo di osservazione e di trattamento prolungati.

Se si verifica una reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli del fatto che la comparsa di sintomi allergici può verificarsi quando la terapia sintomatica viene sospesa.

Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione per l’azitromicina, l’uso di azitromicina in pazienti con malattie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati riferiti casi di epatite fulminante che potenzialmente possono condurre a insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica preesistente o possono aver assunto medicinali epatotossici.

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In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali rapido sviluppo di astenia associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere immediatamente eseguiti i test/esami di funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta in caso di disfunzione epatica.

In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato l’ergotismo. Non vi sono dati disponibili sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non devono essere somministrati in concomitanza.

Come per qualsiasi preparazione antibiotica, si raccomanda di prestare attenzione ai sintomi di superinfezione causata da microrganismi non sensibili quali i funghi.

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon portando ad una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Tasso di Filtrazione Glomerulare [GFR] 10 – 80 ml/min.). Nei pazienti con grave compromissione renale (GFR <10 ml/min.) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere 5.2).

Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta. (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono condurre ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, azitromicina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni proaritmiche in corso (in particolare donne e pazienti anziani) quali ad esempio pazienti:

– con prolungamento dell’intervallo QT congenito o accertato

– in trattamento concomitante con altri principi attivi che notoriamente prolungano l’intervallo QT come gli antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), la cisapride e la terfenadina; agenti antipsicotici come pimozide; antidepressivi come citalopram; e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina.

– con disturbi elettrolitici, in particolare nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia

– con bradicardia, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave clinicamente rilevanti.

Nei pazienti in terapia con azitromicina sono stati riferiti casi di riacutizzazione dei sintomi di miastenia grave e di sindrome di miastenia di nuova insorgenza (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni da streptococco: la penicillina è di solito la terapia di prima scelta per il trattamento della faringite/ton­sillite dovuta a Streptococcus pyogenes e anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. In generale, l’azitromicina è efficace contro lo streptococco nel cavo orofaringeo, ma non sono disponibili dati che dimostrino l’efficacia di azitromicina nella prevenzione della febbre reumatica acuta.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nella prevenzione o nel trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono state stabilite.

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L’azitromicina non è adatta per il trattamento di infezioni gravi nelle quali è necessario ottenere rapidamente elevate concentrazioni di antibiotico nel sangue.

Prima di prescrivere azitromicina si deve tenere in considerazione quanto segue :

La scelta di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza d’uso dell’agente antibatterico macrolide sulla base di un’adeguata diagnosi per determinare l’eziologia batterica dell’infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza all’azitromicina e ad altri macrolidi.

Nelle aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del tipo di sensibilità all’azitromicina e agli altri antibiotici.

Come per altri macrolidi, per azitromicina sono stati riportati tassi elevati di resistenza dello Streptococcus pneumoniae in alcuni paesi europei (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

Nelle faringiti batteriche l’uso di azitromicina è raccomandato solo nei casi in cui non è possibile la terapia di prima linea con i betalattamici.

Infezioni della cute e dei tessuti molli:

Il principale agente responsabile delle infezioni dei tessuti molli, lo Staphylococcus aureus , è spesso resistente all’azitromicina. Pertanto, il test di sensibilità è considerato una condizione preliminare per il trattamento con azitromicina delle infezioni dei tessuti molli.

Ustioni infette:

L’azitromicina non è indicata per il trattamento delle ustioni infette.

Infezioni sessualmente trasmesse:

In caso di infezioni sessualmente trasmesse è necessario escludere una concomitante infezione da T. pallidum.

Malattie neurologiche o psichiatriche:

L’azitromicina deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da malattie neurologiche o psichiatriche.

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiacidi: Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato alcun effetto sulla biodisponibilità totale dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. La somministrazione concomitante di azitromicina granulato per sospensione orale a rilascio prolungato con una dose singola da 20 ml di co-magaldrox (alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha influenzato la velocità e il tasso di assorbimento dell’azitromicina.

Azitromicina deve essere assunta almeno un’ora prima o due ore dopo gli antiacidi.

Cetirizina: Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.

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Didanosina (Dideoxiinosina): È stato osservato che la somministrazione contemporanea di azitromicina 1200 mg/die con didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.

Digossina (substrati della P-gp): La somministrazione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina P come la digossina può causare un aumento dei livelli sierici del substrato della glicoproteina P. Pertanto, nel caso di somministrazione concomitante di azitromicina e P-gp come digossina, si deve considerare la possibilità di elevate concentrazioni sieriche del substrato.

Zidovudina: La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina ha avuto effetti scarsi sulla farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.

Ergot: a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.

Astemizolo e alfentanil: non sono disponibili dati sulle interazioni con astemizolo e alfentanil. Si deve esercitare cautela con l’uso concomitante di questi medicinali e azitromicina a causa del noto potenziamento dell’effetto di questi farmaci quando usati in concomitanza dell’antibiotico macrolide eritromicina.

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha causato alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (in base al saggio di inibizione dell’attività HMG CoA reduttasica). Sono stati tuttavia riportati, dopo la commercializza­zione, casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con azitromicina e statine.

Carbamazepina: nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

Cisapride : la cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT, le aritmie ventricolari e le torsioni di punta.

Cimetidina: nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non sono state evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica, l’azitromicina non ha modificato l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg somministrata in volontari sani. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.

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Ciclosporina: In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, occorre usare cautela prima di considerare la somministrazione contemporanea di questi farmaci. Qualora la co-somministrazione di questi farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.

Efavirenz: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 600 mg e di efavirenz 400 mg al giorno per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Fluconazolo: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.

Indinavir: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.

Metilpredniso­lone: in uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, l’azitromicina non ha influito in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam: nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.

Nelfinavir: la somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Rifabutina: la somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.

Casi di neutropenia sono stati osservati in soggetti che assumevano azitromicina e rifabutina contemporaneamente. Sebbene la neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina, non è stata stabilita una relazione di causalità con l’associazione con azitromicina (vedere 4.8).

Sildenafil: in volontari maschi sani normali non c’è stata evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC e sulla Cmaxdi sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina: gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.

Teofillina: la somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Poiché sono state riferite interazioni di altri macrolidi con teofillina, si consiglia di vigilare sugli eventuali segni che indicano un aumento dei livelli di teofillina.

Triazolam: in 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

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Trimetoprim/Sul­fametossazolo : la somministrazione concomitante per 7 giorni di

trimetoprim/sul­fametossazolo DS (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non ha prodotto alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sull’esposizione totale o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di azitromicina nelle donne in gravidanza. Studi di tossicità sulla riproduzione negli animali hanno mostrato che l’azitromicina attraversa la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezza di azitromicina non è stata confermata per quel che riguarda l’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto azitromicina deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano i rischi.

Allattamento

È stato riferito che azitromicina passa nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne che allattano che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno. Poiché non è noto se azitromicina possa avere effetti avversi sul lattante, durante il trattamento con azitromicina l’allattamento deve essere interrotto. Nel lattante sono possibili, tra l’altro, diarrea, infezioni fungine della mucosa nonché sensibilizzazione. Si raccomanda di gettare il latte durante il trattamento e fino a 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Successivamente l’allattamento può essere ripreso.

Fertilità

Negli studi sulla fertilità condotti nei ratti, è stata osservata una riduzione dei tassi di gravidanza in seguito a somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati non è nota.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non c’è evidenza che suggerisca che azitromicina possa avere un effetto sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e sull’uso dei macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e la sorveglianza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nell’esperienza post-marketing sono incluse in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando la seguente convenzione:

– molto comune (≥1/10),

– comune (≥1/100, <1/10),

– non comune (≥1/1.000, <1/100),

– raro (≥1/10.000, <1/1.000),

– molto raro (<1/10.000)

– non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

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Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile alla profilassi per Mycobacterium Avium Complex e al trattamento basato sui risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, sia per tipo che per frequenza:

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle raccomandate sono stati simili a quelli osservati con dosi normali. I sintomi tipici di un sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono perdita reversibile dell’udito, grave nausea, vomito e diarrea.

Gestione

In caso di sovradosaggio, sono indicate appropriate misure sintomatiche generali e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi, Codice ATC: J01FA10.

Meccanismo d’azione

Azitromicina Krka è un antibiotico macrolide appartenente al gruppo delle azalidi. La molecola è formata con l’aggiunta di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. Il meccanismo d’azione dell’azitromicina è basato sulla soppressione della sintesi proteica batterica mediante legame con le subunità ribosomiali 50s e inibendo così la traslocazione peptidica.

Rapporto farmacocineti­ca/farmacodina­mica:

Per l’azitromicina l’AUC/MIC è il principale parametro farmacocineti­co/farmacodina­mico che meglio si correla all’efficacia di azitromicina.

Meccanismo di resistenza:

La resistenza degli organismi Gram-positivi ai macrolidi comporta in genere un’alterazione del sito di legame antimicrobico. Il tipo di resistenza mlSB (vedere sotto) che può essere costitutivo negli stafilococchi o indotto negli stafilococchi e negli streptococchi tramite esposizione ad alcuni macrolidi, è mediato da

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diversi geni acquisiti (famiglia erm ) codificando le metilasi di destinazione al centro della peptiltransferasi dell’RMA ribosomiale 23S.

La metilazione ostacola il legame degli antibatterici al ribosoma e da luogo a resistenza crociata ai macrolidi (tutti i macrolidi quando sono costitutivi), alle lincosamidi e alle streptogramine di tipo B ma non di tipo A. Meccanismi meno frequenti di resistenza includono degradazione antimicrobica tramite inattivazione di enzimi quali esterasi ed efflusso attivo dell’antimicrobico dai batteri.

Organismi Gram-negativi possono essere intrinsecamente resistenti ai macrolidi a causa dell’incapacità del macrolide di penetrare efficacemente la membrana cellulare esterna. Avendo i macrolidi migliore penetrazione possono essere attivi contro alcuni organismi Gram-negativi.

Organismi Gram-negativi possono inoltre produrre metilasi ribosomiale o enzimi che inattivano macrolidi.

Breakpoint

Breakpoint di sensibilità di azitromicina per i patogeni batterici tipici: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate e sono necessarie informazioni a livello locale sulla resistenza, in particolare nel corso del trattamento di infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità dell’agente almeno in alcuni tipi di infezione.

Tabella delle sensibilità

Specie comunemente sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes 1

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydia trachomatis °

Legionella spp. °

Mycoplasma pneumoniae °

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)

Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina)+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

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Organismi intrinsecamente resistenti

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Escherichia coli.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Al momento della pubblicazione non vi sono dati attuali. Nella letteratura primaria, si presume una sensibilità basata sui lavori standard e sulle linee guida di trattamento.

1 Percentuale di resistenza in alcuni studi ≥10%.

$ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale (in assenza di meccanismo di resistenza acquisito)

+ Percentuale di resistenza superiore al 50% in almeno una regione nell’ambito dell’UE.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, la biodisponibilità di azitromicina è di circa 37%. I livelli di picco plasmatico si ottengono dopo 2–3 ore. La concentrazione media massima osservata (Cmax) dopo una dose singola da 500 mg è di circa 0,4 μg/ml.

Distribuzione

L’azitromicina somministrata per via orale viene ampiamente distribuita nell’intero organismo. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che le concentrazioni tissutali di azitromicina sono notevolmente più elevate rispetto a quelle plasmatiche (fino a 50 volte), indicando così che il farmaco è fortemente legato ai tessuti. Le concentrazioni in tessuti bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC90 per i patogeni più probabili, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.

Nei test sugli animali sono state rilevate alte concentrazioni di azitromicina nelle cellule fagocitarie. È stato inoltre stabilito che durante la fagocitosi attiva vengono rilasciate concentrazioni più elevate di azitromicina rispetto a quella rilasciate dalla fagocitosi inattiva. Pertanto, nei test sugli animali le concentrazioni plasmatiche di azitromicina misurate nei focolai di infezione sono state elevate.

Il legame di azitromicina alle proteine plasmatiche varia in base alla concentrazione e va dal 12% a 0,5 microgrammi/ml fino al 52% a 0,05 microgram­mi/ml. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è stato calcolato a 31,1 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale riflette strettamente l’emivita di eliminazione tissutale da 2 a 4 giorni. Circa il 12% di una dose somministrata per via endovenosa viene escreta nelle urine come farmaco immodificato entro i successivi 3 giorni. Nella bile sono state rilevate concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati mediante N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello agliconico e mediante degradazione dei cladinosio-coniugati. Una comparazione dei risultati di analisi microbiche e con cromatografia liquida ha mostrato che i metaboliti di azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali:

Compromissione renale

A seguito di monosomministra­zione orale di 1 grammo di azitromicina, in soggetti con disfunzione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare 10 – 80 ml/min.) i valori medi di Cmax e AUC0–120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% e del 4,2% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (GFR >80 ml/min). Nei soggetti con grave compromissione renale i valori medi di Cmax e AUC0–120 sono aumentati rispettivamente del 61% e del 35% rispetto alla norma.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non c’è evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Anziani

La farmacocinetica di azitromicina negli anziani di sesso maschile è stata simile a quella dei giovani adulti; tuttavia, nelle donne anziane, benché siano state osservate concentrazioni di picco più elevate (aumentate del 30–50%), non si è verificato un accumulo significativo.

Nei volontari anziani (>65 anni) sono stati osservati valori di AUC più elevati (29%) dopo un ciclo di 5 giorni rispetto ai volontari più giovani (<40 anni). Tuttavia queste differenze non sono ritenute clinicamente significative e non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.

Popolazione pediatrica

Sono stati eseguiti studi di farmacocinetica in bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni trattati con capsule, granulato o sospensione. Alla dose di 10 mg/kg al giorno 1 seguiti da 5 mg/kg nei giorni 2–5, il valore di Cmax ottenuto era lievemente inferiore rispetto agli adulti, con 224 microgrammi/l nei bambini di età compresa tra 0,6 e 5 anni e dopo un trattamento di 3 giorni, e 383 microgrammi/l nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 15 anni. Il t1/2 di 36 ore nei bambini più grandi rientrava nell’intervallo previsto per gli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi sugli animali nei quali le dosi utilizzate superavano di 40 volte il dosaggio terapeutico, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, ma generalmente senza reali conseguenze tossicologiche.

Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.

Potenziale cancerogeno :

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno poiché in farmaco è indicato esclusivamente per il trattamento a breve termine. Non sono stati osservati segni indicativi di attività carcinogenica in altri studi.

Potenziale mutageno :

Non c’è evidenza di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche nei modelli di test in vivo e in vitro.

Tossicità sulla riproduzione :

Non sono stati osservati effetti embriotossici né teratogeni dell’azitromicina nei topi e nei ratti. Nei ratti dosaggi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die hanno portato a lieve ritardo nell’ossificazione fetale e nell’aumento di peso nella madre. In studi peri- e post-natali nei ratti sono stati notati lievi ritardi in seguito al trattamento con dosi pari o superiori a 50 mg/kg/die di azitromicina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido pregelatinizzato (amido di patata)

Sodio laurilsolfato

Croscarmellosa sodica (E468)

Ipromellosa (E464)

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b).

Rivestimento

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Ipromellosa 5 cP (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

250 mg: 30 mesi

500 mg: 3 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

250 mg

Blister (film PVC/PVdC bianco opaco, foglio d’alluminio): 4 e 6 compresse rivestite con film, in una scatola.

500 mg

Blister (film PVC/PVdC bianco opaco, foglio d’alluminio): 2, 3 e 30 compresse rivestite con film, in una scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

AIC n. 042798013 – „250 mg compresse rivestite con film“ 4 compresse in blister PVC/PVDC/Al

AIC n. 042798025 – „250 mg compresse rivestite con film“ 6 compresse in blister PVC/PVDC/Al

AIC n. 042798037 – „500 mg compresse rivestite con film“ 2 compresse in blister PVC/PVDC/Al

AIC n. 042798049 – „500 mg compresse rivestite con film“ 3 compresse in blister PVC/PVDC/Al

AIC n. 042798052 – „500 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11/10/2014

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. denominazione del medicinale

Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di azitromicina (come azitromicina biidrato).

Eccipienti con effetti noti

1 ml di sospensione orale contiene 773,24 mg di saccarosio e 1,47 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale

Polvere da bianca a quasi bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Azitromicina Krka è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da germi sensibili all'azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

– sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

– otiti medie batteriche acute (adeguatamente diagnosticate)

– faringiti e tonsilliti

– esacerbazioni acute di bronchiti croniche (adeguatamente diagnosticate)

– polmonite acquisita in comunità da lieve a moderatamente grave

– infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, ad esempio follicoliti, cellulite,

erisipela

- Chlamydia trachomatis senza complicanze, uretriti e cerviciti.

Si devono tenere in considerazione le istruzioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Azitromicina Krka deve essere assunta in una singola dose giornaliera. La durata del trattamento

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per le differenti infezioni è elencata di seguito.

Bambini e adolescenti con peso corporeo di 45 kg o superiore, adulti e anziani:

La dose totale è 1500 mg, somministrata come 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. In alternativa , la stessa dose totale (1500 mg) puó essere somministrata per un periodo di 5 giorni, 500 mg in singola dose il primo giorno e 250 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 5.

In caso di Chlamydia trachomatis senza complicazioni, uretriti e cerviciti, la dose è 1000 mg in una singola dose orale.

Bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 45 kg:

La dose nei bambini è 30 mg/kg somministrati come 10 mg/kg una volta al giorno per tre giornio, o per un periodo di cinque giorni iniziando con una dose singola di 10 mg/kg il primo giorno, seguiti da dosi di 5 mg/kg al giorno per i successivi 4 giorni, in accordo alle tabelle riportate di seguito.

Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale

La dose per il trattamento della faringite causata Streptococcus pyogenes rappresenta un᾽eccezione: per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes azitromicina si è dimostrata efficace quando somministrata nei bambini in una singola dose di 10 mg/kg o 20 mg/kg per 3 giorni con un massimo dosaggio giornaliero di 500 mg. A queste due dosi l’effetto clinico è risultato essere paragonabile, anche se l’eradicazione del batterio è risultato piú significativo alla dose giornaliera di 20 mg/kg.

Tuttavia, nel trattamento della faringite da Streptococcus pyogenes e nella profilassi della susseguente febbre reumatica, la penicillina è il farmaco di scelta.

Anziani:

Il medesimo schema posologico utilizzato per gli adulti può essere applicato al paziente anziano. Poichè i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni di proaritmia in atto, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con alterata funzionalità renale:

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min) (vedere paragrafo 4.4), mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con alterata funzionalità epatica:

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A or B). Poichè l'azitromicina è metabolizzata nel fegato ed escreta nella bile, l'uso di azitromicina deve essere considerato con cautela in pazienti con significativa patologia epatica. Non sono stati condotti studi riguardo al trattamento di questo tipo di pazienti

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con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Prima dell’uso la polvere per sospensione orale deve essere ricostituita con acqua in una sospensione omogenea, vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione il medicinale può essere somministrato utilizzando una siringa graduata per uso orale. Azitromicina polvere per sospensione orale deve essere data in un single dose giornaliera. La sospensione può essere presa con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilitá all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegocome con l’eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse edema angioneurotico e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui reazioni dermatologiche incluso pustolosi esantematica acuta generalizzata (peag), sindrome di stevens johnson (sjs), necrolisi epidermica tossica (net) (raramente fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress). alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno comportato delle recidive e quindi richiedono un periodo prolungato di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli che si potrebbe verificare la ricomparsa dei sintomi allergici una volta interrotta la terapia sintomatica.

Poichè il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante che possono portare potenzialmente ad insufficienza epativa pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altri medicinali epatotossici. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalitá epatica. Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica.

A seguito dell'utilizzo di azitromicina nei neonati (trattamento fino a 42 giorni di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e chi se ne prende cura devono essere informati di contattare il proprio medico se si verificano vomito o irritabilità con alimentazione.

In pazienti in trattamento con derivati dell'ergot la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e derivati dell’ ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.

Superinfezioni

Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l'eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.

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Diarrea associata a Clostridium difficile

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poichè queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poichè i casi di CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (Glomerular Filtration Rate [GFR] 10–80 ml/min).

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalita renale (GFR < 10 ml/min), e stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).

Prolungamento dell'intervallo QT

Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni proaritmiche (specialmente in donne e pazienti anziani) come:

– Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT.

– Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della Classe IA (chinidina e procainamide) e della Classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram, fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina.

– Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.

– Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.

Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).

La penicillina è solitamente la prima scelta per il trattamento di faringiti/ton­silliti causate Streptococcus pyogenes e anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. L’azitromicina in generale ha effetto contro gli streptococchi dell’orofaringe, ma non sono disponibili dati che dimostrino l’efficacia di azitromicina nella prevenzione della febbre reumatica acuta.

La sicurezza e l'efficacia per la prevenzione o il trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono ancora state stabilite.

L'azitromicina non è adatta per il trattamento di infezioni gravi in cui è necessaria una rapida alta concentrazione dell'antibiotico nel sangue.

Prima di prescrivere azitromicina si devono considerare i seguenti punti:

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La selezione di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tenere in considerazione l'appropriatezza di utilizzare un agente antibatterico macrolide sulla base di una diagnosi adeguata per accertare l'eziologia batterica dell'infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza ad azitromicina o altri macrolidi.

In aree con elevata incidenza di resistenza all'eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l'evoluzione del modello di sensibilità a azitromicina e altri antibiotici.

Per quanto riguarda altri macrolidi, in alcuni paesi europei sono stati riportati per azitromicina alti tassi di resistenza di Streptococcus pneumoniae (vedere paragrafo 5.1). Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

Nella faringite batterica l'uso di azitromicina è raccomandato solo nei casi in cui la terapia di prima linea con beta-lattamici non è possibile.

L'agente eziologico principale di infezioni dei tessuti molli, lo Staphylococcus aureus , è spesso resistente alle azitromicina. Pertanto, l'effettuazione di un test di sensibilità è considerata una precondizione per il trattamento delle infezioni dei tessuti molli con azitromicina.

L'azitromicina non è indicata per il trattamento di ustioni infette.

In caso di malattie a trasmissione sessuale dovrebbe essere esclusa una infezione concomitante da T. pallidium.

L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici.

Saccarosio

6,5 ml di sospensione contengono 5 g di saccarosio.

Questo deve essere tenuto in considerazione in persone affette da diabete mellito.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per 12,5 ml di sospensione (che è la dose massima), cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiacidi : Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.

La co-somministrazione di azitromicina granulato a rilascio prolungato per sospensione orale con una singola dose di 20 ml di co-magaldrox (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato il tasso e il grado di assorbimento di azitromicina. L'azitromicina deve essere preso almeno 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto antiacidi.

Cetirizina : Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche nè alterazioni significative dell’intervallo QT.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Didanosina (Dideossiinosina) : Ė stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.

Digossina (substrati della glicoproteina P) : È stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina.

Zidovudina : La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citoctromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.

Ergot : A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali e nota una significativa attivita metabolica mediata dal citocromo P450.

Astemizolo, alfentanil: Non ci sono dati sull'interazione con astemizolo o alfentanil. Si consiglia di usare cautela in caso di uso contemporaneo di azitromicina e questi medicinali a causa del noto effetto di miglioramento di questi farmaci se utilizzati in concomitanza con l'antibiotico macrolide eritromicina.

Atorvastatina : La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi). Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.

Carbamazepina: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

Cisapride: La cisapride è metabolizzata nel fegato dall'enzima CYP 3A4. Poichè i macrolidi inibiscono questo enzima la somministrazione concomitante di cisapride può causare l'aumento del prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare e torsione di punta.

Cimetidina: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benchè non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.

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Ciclosporina: In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0–5 della ciclosporina.

Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovra essere modificato di conseguenza.

Efavirenz: La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina 600 mg e di efavirenz 400 mg per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Fluconazolo: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.

Indinavir: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.

Metilpredniso­lone: Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam: Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.

Nelfinavir: La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Rifabutina: La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.

Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).

Sildenafil: Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.

Terfenadina : Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.

Teofillina: La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci. Poichè sono state riportate interazioni di altri macrolidi con teofillina, si raccomanda attenzione ai segni che potrebberò indicare un aumento dei livelli di teofillina.

Triazolam: In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2°giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

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Trimetoprim/Sul­fametoxazolo: Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sul­fametoxazolo DS (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

Sostanze che prolungano l'intervallo QT : Azitromicina non deve essere usata in concomitanza con altri principi attivi che prolungano l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

È stato riportato che l’azitromicina è secreta nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in allattamento che possano descrivere la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno umano. Poichè è noto che azitromicina può avere degli effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con azitromicina. Tra le altre cose nei bambini allattati possono verificarsi diarrea, infezioni funginee delle membrane mucose e sensibilizzazione. Si raccomanda di non allattare durante il trattamento e fino a due giorni dopo l’interruzione del trattamento. Successivamente l’allattamento può essere ripreso.

Fertilità

In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati che dimostrino che l’azitromicina possa influenzare la capacita dei pazienti di guidare o azionare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza postmarketing sono riportate in corsivo. La frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: – Molto comune (≥ 1/10) – Comune (≥ 1/100, < 1/10)

– Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) – Raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000) – Molto raro (< 1/10,000)

– Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)

Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e trattamento del Mycobacterium avium Complex sulla base dell ’ esperienza derivante dagli studi clinici e dalla sorveglianza postmarketing.

Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, nel tipo o nella frequenza:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazi­one del

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medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. I tipici sintomi di sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono: perdita di udito reversibile, nausea grave, vomito e diarrea.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi. Codice ATC: J01FA10.

Meccanismo d’azione

Azitromicina Krka è un antibiotico macrolide appartenente al gruppo delle azalidi. La molecola è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d’azione di azitromicina è basato sul blocco della sintesi proteica batterica mediante legame con le subunità ribosomiali 50s e inibendo così la traslocazione peptidica.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Per azitromicina l'AUC/MIC è il maggiore parametro PK/PD meglio correlato con l'efficacia di azitromicina.

Meccanismo di resistenza:

La resistenza degli organismi gram-positivi ai macrolidi coinvolge solitamente un'alterazione dei siti di legame antimicrobici. Il tipo di resistenza mlSB (vedere sotto), che può essere intrinseca negli stafilococchi o indotta dall'esposizione a certi macrolidi negli stafilococchi e streptococchi, è mediata da una varietà di geni acquisiti (famiglia erm ) che codificano la metilazione mirata al centro peptidil transferasi del RNA ribosomiale 23S.

La metilazione impedisce il legame degli antibatterici al ribosoma e dà luogo ad una resistenza incrociata ai macrolidi (tutti i macrolidi quando intrinseca), ai lincosamidi e alle streptogramine di tipo B, ma non alle streptogramine di tipo A. Meccanismi meno frequenti di resistenza antimicrobica includono la degradazione antimicrobica tramite l’inattivazione di enzimi come le esterasi e l’efflusso attivo degli antimicrobici dai batteri.

Gli organismi gram-negativi possono essere intrinsecamente resistenti ai macrolidi a causa della incapacità del macrolide di penetrare efficacemente la membrana cellulare esterna. I macrolidi aventi una migliore penetrazione possono avere attività contro alcuni organismi gram-negativi.

Anche gli organismi Gram-negativi possono produrre metilasi ribosomiali o enzimi che inattivano i macrolidi.

Breakpoints

Breakpoints di sensibilità all' azitromicina per tipici batteri patogeni:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

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Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, dovrebbe essere richiesta la consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l'utilità dell'agente almeno in alcuni tipi di infezione risulta discutibile.

Tabella delle sensibilità

Specie comunemente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes 1

Aerobi Gram-negativi

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydia trachomatis °

Legionella spp. °

Mycoplasma pneumoniae °

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (sensibili a meticillina)

Staphylococcus aureus (resistenti a meticillina)+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Organismi a resistenza intrinseca

Aerobi Gram-negativi

Escherichia coli.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Al momento della pubblicazione no ci sono dati disponibili. Nella lettura primaria sono assunti lavori standard e linee guida di trattamento.

1 Tasso di resistenza in alcuni studi ≥10%.

$ Specie che evidenziano una sensibilità intermedia naturale (in assenza se meccanismo di resistenza acquisito)

+ Tasso di resistenza maggiore del 50% in almeno una regione all'interno dell' UE.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è approsimativamente del 37%. Il picco di concentrazione plasmatica è 2–3 ore dopo aver assunto il medicinale. La concentrazione massima (Cmax) media osservata dopo una dose singola di 500 mg è approssimativamente 0,4 μg/ml.

Distribuzione

L' azitromicina somministrata oralmente è ampiamente distribuita attraverso tutto l'organismo. Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg. In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.

Il legame alle proteine plasmatiche varia a seconda della concentrazione con un range del 12% a 0,5 microgrammi/ml fino al 52% a 0,05 microgram/ml. Il volume medio di distribuzione allo steady state (VVss) è stato calcolato essere 31,1 l/kg.

Biotrasformazione e eliminazione

Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% di una dose di azitromicina con somministrazione endovenosa viene eliminata immodificata nelle urine nei successivi tre giorni.

Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana. Nella bile sono anche stati trovati 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Il confronto tra studi condotti mediante HPLC e metodi microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti ha dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell'attività antimicrobica dell’azitromicina.

Farmacocinetica in popolazioni particolari:

Alterata funzionalità renale

A seguito di monosomministra­zione orale di 1 grammo di azitromicina, i valori di Cmax media e AUC0–120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% and 4,2%, in soggetti con disfunzione renale di entità da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min) in confronto a soggetti con funzionalità renale normale (GFR>80 ml/min ). Nei soggetti con disfunzione renale grave, i valori di Cmax media e AUC0–120 sono aaumentati rispettivamente del 61% e del 35% in confronto a soggetti con funzionalità renale normale.

Alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

Anziani

La farmacocinetica dell'azitromicina negli uomini anziani è risultata simile a quella dei soggetti giovani, tuttavia nelle donne anziane anche se sono state osservate concentrazioni massime più elevate (aumento del 30–50%), non si è verificato alcun accumulo significativo.

In volontari anziani (>65 anni), sono stati riscontrati valori di AUC più elevati (29 %) dopo un regime terapeutico di 5 giorni rispetto a volontari più giovani (<40 anni). Tuttavia poichè questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.

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Popolazione pediatrica

La farmacocinetica è stata studiata in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 mesi e 15 anni che assumevano capsule, granuli o sospensione. A 10 mg/kg il giorno 1 seguito da 5 mg/kg nei giorni 2–5, la Cmax raggiunta era leggermente inferiore rispetto agli adulti con 224 microgrammi/l in neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 0,6–5 anni dopo 3 giorni di trattamento e 383 microgrammi/l nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6–15 anni. Il t1/2 di 36 h nei bambini più grandi e negli adolescenti era all'interno del range previsto per gli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina aveva causato una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche.

Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l'azitromicina prolunga l'intervallo QT.

Potenziale cancerogeno:

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno perchè il farmaco è indicato per il solo trattamento a breve termine. Nessun segno indicativo di attività cancerogena è stato osservato in altri studi.

Potenziale mutagenico:

Nei modelli test non c'è stata evidenza di un potenziale di mutazioni genetiche e cromosomiche in vivo e in vitro.

Tossicità riproduttiva:

Negli studi sugli effetti embriotossici di azitromicina in topi e ratti, non è stato osservato nessun effetto teratogeno. Nei ratti, dosi azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/giorno hanno portato a un lieve ritardo di ossificazione fetale e aumento di peso materno. In studi peri e postnatali nel ratto, è stato osservato un lieve ritardo dopo trattamento con 50 mg/kg/die e quantità superiori di azitromicina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Si

Saccarosio

Idrossipropil­cellulosa

Sodio fosfato tribasico, anidro (E339)

Gomma xantana

Silice colloidale anidra

Aroma banana (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante)

Aroma ciliegia selvaggia (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma vaniglia (maltodestrina, aromatizzante, sostanza aromatizzante naturale)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Prima della ricostituzione: 2 anni

Dopo la ricostituzione:

Flaconi con 15 ml e 22,5 ml di sospensione:

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Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato entro 5 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Flaconi con 30 ml e 37,5 ml di sospensione:

Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato entro 10 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone (vetro scuro), chiusura a prova di bambino PP/PE tappo a vite con anello di sigillatura:

– 12,6 g di polvere per ricostituzione di 15 ml di sospensione orale (con 600 mg di

azitromicina), in una scatola,

– 18,9 g di polvere per ricostituzione di 22,5 ml di sospensione orale (con 900 mg di

azitromicina), in una scatola,

– 25,2 g di polvere per ricostituzione di 30 ml di sospensione orale (con 1200 mg di

azitromicina), in una scatola,

– 31,5 g of polvere per ricostituzione di 37,5 ml di sospensione orale (con 1500 mg di

azitromicina), in una scatola.

Le confezioni sono distribuite con una siringa ad uso orale graduata PE/PP da 10 ml in 0,25 ml aggiunta di adattatore.

La sospensione ricostituita contiene 5-ml di sovradose in modo da assicurare la somministrazione di una dose completa.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La sospensione orale è una sospensione omogenea di colore dal giallo pallido al giallo bruno con una caratteristica aroma di banana e ciliegia selvaggia.

Preparazione della sospensione:

Agitare il contenitore con la polvere. Aggiungere alla polvere la quantità di acqua indicata di seguito usando una pipetta/cilin­dro/siringa graduata (fornito nella confezione).

A causa di perdite durante la somministrazione viene preparato un volume maggiore di sospensione ricostituita.

Per 15 ml (600 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 9,0 ml di acqua.

Per 22,5 ml (900 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 12,5 ml di acqua.

Per 30 ml (1200 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 16,0 ml di acqua.

Per 37,5 ml (1500 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 19,0 ml di acqua.

Mentre si aggiunge l'acqua, il flacone deve essere mantenuto inclinato in modo che la maggior parte della polvere non si trovi sul fondo del flacone, altrimenti potrebbe rimanervi attaccata.

Dopo aver aggiunto la quantità indicata di acqua, il flacone deve essere ben chiuso,

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immediatamente capovolto, rovesciato (in modo che la polvere si mischi con l'acqua) e agitato vigorosamente. Questo aiuta ad ottenere una sospensione omogenea (verificare se la polvere è completamente dispersa!).

Prima della somministrazione il flacone deve essere aperto e l'adattatore della siringa deve essere collocato nel collo del flacone.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 042798064 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 600 mg in flacone in vetro

AIC n. 042798076 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 900 mg in flacone in vetro

AIC n. 042798088 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 1200 mg in flacone in vetro

AIC n. 042798090 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 1500 mg in flacone in vetro

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24/06/2017

Data del rinnovo più recente: