Riassunto delle caratteristiche del prodotto - AZITROMICINA EG
1 denominazione del medicinale
AZITROMICINA EG 500 mg compresse rivestite con film
2 composizione qualitativa e quantitativa
500 mg compresse rivestite con film:
1 compressa rivestita con film contiene azitromicina monoidrato equivalente a 500 mg di azitromicina
Eccipienti con effetto noto
Contiene lecitina di soia
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3 forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Compresse rivestite con film da 500 mg: compresse rivestite con film, oblunghe, di colore da bianco a quasi bianco con profonda incisione su un lato e tacca sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in dosi uguali.
4 informazioni cliniche
4.1. indicazioni terapeutiche
AZITROMICINA EG è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni, causate da micro-organismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
– sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)
– otite media batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)
– faringite, tonsillite
– esacerbazione acuta di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata)
– polmonite da moderata a grave acquisita in comunità
– infezioni della cute e dei tessuti molli
– uretrite e cervicite non complicate causate da Chlamydia trachomatis
Si tengano in considerazione le linee guida ufficiali circa l’appropriato utilizzo di agenti antibatterici. Azitromicina non è la prima scelta per il trattamento empirico delle infezioni nelle aree in cui la prevalenza di ceppi resistenti è uguale o superiore al 10%.
4.2. posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
Nelle uretriti e cerviciti non complicate causate da Chlamydia trachomatis il dosaggio è di 1000 mg in singola somministrazione per via orale.
Per tutte le altre indicazioni la dose è di 1500 mg da somministrare in dosi da 500 mg/die per tre giorni consecutivi. In alternativa la stessa dose totale (1500 mg) può anche essere somministrata nell’arco di 5 giorni iniziando con 500 mg il primo giorno e procedendo con 250 mg dal secondo al quinto giorno.
Anziani
Il medesimo schema posologico adottato per i pazienti adulti può essere applicato ai pazienti anziani. Dal momento che i pazienti anziani possono avere condizioni pro-aritmiche in atto, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio che si sviluppino aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Non si rende necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (VFG 10–80 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non si rende necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
AZITROMICINA EG compresse deve essere somministrata solo a bambini con peso superiore a 45 Kg quando deve essere usato lo stesso dosaggio dell'adulto. Per bambini con peso inferiore a 45 kg sono disponibili altre forme farmaceutiche di azitromicina, come le sospensioni.
Modo di somministrazione
Per uso orale
AZITROMICINA EG deve essere somministrata come dose singola giornaliera. Le compresse possono essere assunte con il cibo.
4.3. controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o chetolidi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Come con eritromicina e altri macrolidi, sono state riportate reazioni allergiche gravi inclusi angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) e l’eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni con azitromicina hanno causato sintomi ripetuti e richiedono l'instaurarsi di un periodo di osservazione e di un trattamento prolungato.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l'uso di azitromicina deve essere effettuato con cautela in pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati con l'azitromicina casi di epatite fulminante, potenzialmente tendente a insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una preesistente malattia epatica o possono aver assunto altri farmaci epatotossici.
In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, come un rapido sviluppo di astenia associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere eseguiti immediatamente test/indagini di funzione epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta se si verifica disfunzione del fegato.
Nei pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato lo sviluppo di ergotismo. Non sono noti dati circa la possibilità di interazione tra l’ergotamina e l’azitromicina. Tuttavia a causa della teorica possibilità che si verifichi ergotismo, azitromicina e derivati dell’ergotamina non devono essere co-somministrati
Come con altre preparazioni a base di antibiotico, si raccomanda il monitoraggio per l’individuazione di segni di superinfezione con organismi non-sensibili, inclusi i funghi.
È stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) con l'uso di quasi tutti gli antibatterici, tra cui l'azitromicina, e può variare nella gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon che porta alla crescita eccessiva di C. difficile.
C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ceppi di C. difficile che producono ipertossina causano un aumento della morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell'uso di antibiotici. È necessario un attento quadro clinico poiché è stato segnalato che CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
È stata segnalata la comparsa di colite pseudomembranosa con l’uso di antibiotici macrolidi. Pertanto, questa diagnosi deve essere considerata in pazienti che manifestano diarrea dopo aver iniziato il trattamento con azitromicina. In caso di colite pseudomembranosa indotta da azitromicina è controindicato l’impiego degli anti-peristaltici.
Non vi è esperienza circa la sicurezza e l’efficacia della somministrazione a lungo termine di azitromicina per le indicazioni sopra menzionate. In caso di recidive a rapida insorgenza deve essere considerato un trattamento con altri antibatterici.
Utilizzo in caso di compromissione della funzione renale: non si rende necessario l’aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (VFG 10–80 ml/min). Si raccomanda prudenza nei pazienti con compromissione renale di grado severo (VFG < 10 ml/min), è stato osservato un aumento del 33% nell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).
Durante il trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT con conseguente rischio di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8).
Dato che le seguenti condizioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (comprese le torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni pro-aritmiche in atto (soprattutto nelle donne e negli anziani) come nel caso di pazienti:
– con prolungamento QT congenito o acquisito e documentato
– che utilizzano contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT come antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina; agenti antipsicotici, quali pimozide; antidepressivi come citalopram, e fluorochinoloni, come moxifloxacina e levofloxacina.
– con disturbi elettrolitici, soprattutto nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia
– con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.
Le riacutizzazioni dei sintomi della miastenia grave e una nuova comparsa della sindrome di miastenia sono stati riportati in pazienti in terapia con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza e l’efficacia per la prevenzione o il trattamento di MAC (Mycobacterium Avium Complex) nei bambini non sono state stabilite.
L’azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento di faringite e tonsillite causate da Streptococcus pyogenes. Per quest’ultima indicazione e per la profilassi della febbre reumatica acuta il trattamento di elezione è rappresentato dalla penicillina.
Polmonite
A causa della emergente resistenza di Streptococcus pneumoniae verso macrolidi l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta nella polmonite acquisita in comunità. In ospedale con polmonite acquisita azitromicina deve essere usato solo in combinazione con altri antibiotici appropriati.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli
Il principale agente eziologico delle infezioni dei tessuti molli, Staphylococcus aureus, è spesso resistente all’azitromicina. Pertanto, il test di sensibilità è considerato un elemento indispensabile per il trattamento delle infezioni dei tessuti molli con azitromicina.
Sinusite
Spesso, l'azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento della sinusite.
Otite media acuta
Spesso, l'azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento dell’otite media acuta.
In caso di malattie sessualmente trasmesse è necessario escludere una infezione concomitante da T. pallidum.
L’azitromicina deve essere somministrata con cautela a pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici.
Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5).
L’azitromicina non è indicata per il trattamento di ustioni infette.
L’azitromicina, sotto forma di compresse rivestite con film, non è adatta per il trattamento di infezioni gravi che necessitano una rapida e alta concentrazione di antibiotico nel sangue.
A causa di una esistente resistenza incrociata verso i macrolidi, in zone ad elevata incidenza di resistenza all’eritromicina, è particolarmente importante prendere in considerazione l'evoluzione del pattern di suscettibilità alla azitromicina e altri antibiotici (vedere paragrafo 5.1).
Utilizzo a lungo termine
Non ci sono esperienze per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine di azitromicina per le indicazioni citate. In caso di rapide infezioni ricorrenti deve essere considerato il trattamento con un altro antibiotico.
4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Antiacidi
Nell’ambito di uno studio farmacocinetico sull’effetto dell’assunzione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato osservato alcun cambiamento complessivo nella biodisponibilità, nonostante il picco di concentrazione sierica dell’azitromicina sia diminuito approssimativamente del 25%. In pazienti che ricevono contemporaneamente azitromicina e antiacidi, i medicinali non devono essere presi simultaneamente. Si raccomanda di assumere l’azitromicina almeno un’ora prima o due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.
Cetirizina
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina con cetirizina 20 mg allo steady-state non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica e variazioni significative dell'intervallo QT.
Didanosina (dideossinosina)
La contemporanea somministrazione di 1200 mg al giorno di azitromicina con 400 mg al giorno di didanosina in 6 soggetti HIV-positivi non sembra influenzare la farmacocinetica allo steady-state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina e colchicina
È stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
Zidovudina
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi ripetute da 600 mg o 1200 mg di azitromicina non ha influenzato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L'azitromicina non interagisce significativamente con il sistema del citocromo epatico P450. Non si ritiene subisca le interazioni farmacocinetiche del farmaco come si è visto con eritromicina e altri macrolidi. L’induzione o inattivazione del citocromo epatico P450 attraverso il complesso citocromo-metabolita non si verifica con azitromicina.
Derivati dell’ergotamina
Nei pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina, la somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può indurre lo sviluppo di ergotismo. Non sono disponibili informazioni circa la possibilità di
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interazione tra i derivati dell’ergotamina e l’azitromicina. A causa della teorica possibilità che si verifichi ergotismo, azitromicina e derivati dell’ergotamina non devono essere co-somministrati.
Studi di farmacocinetica sono stati condotti tra azitromicina e i seguenti farmaci noti per sottoporre un significativo metabolismo mediato dal citocromo P450.
Atorvastatina
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (sulla base di un test di inibizione CoA-reduttasi HMG). Sono stati tuttavia riportati casi di rabdomiolisi verificatisi dopo la commercializzazione del medicinale in pazienti trattati con azitromicina e statine.
Carbamazepina
In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, nessun effetto significativo è stato osservato sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo nei pazienti trattati concomitantemente con azitromicina.
Cimetidina
In uno studio di farmacocinetica riguardo gli effetti di una singola dose di cimetidina, somministrata 2 ore prima di azitromicina, sulla farmacocinetica di azitromicina, non è stata osservata alcuna alterazione della farmacocinetica dell’azitromicina.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
In uno studio di interazione farmacocinetica, l’azitromicina non ha alterato l’effetto anticoagulante di una singola dose di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. È stato segnalato un potenziamento della tendenza al sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e di warfarin o di anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Nonostante non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando azitromicina è usata nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarinico.
Ciclosporina
In uno studio di farmacocinetica su volontari sani ai quali sono stati somministrati a 500 mg/die per via orale di azitromicina per 3 giorni ed è stata poi somministrata una singola dose orale di 10 mg/kg di ciclosporina, le conseguenti Cmax e AUC0–5 di ciclosporina sono risultate significativamente elevate. Di conseguenza, deve essere usata cautela prima di considerare la somministrazione concomitante di questi farmaci. Se la co-somministrazione viene ritenuta opportuna, si consiglia un attento monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina e un adeguato aggiustamento del dosaggio.
Efavirenz
La somministrazione concomitante di una dose singola di 600 mg di azitromicina e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Fluconazolo
La co-somministrazione di azitromicina in dose singola da 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo da 800 mg. Dopo somministrazione concomitante di fluconazolo, l’esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina sono rimasti invariati, anche se è stata osservata una diminuzione non significativa dal punto di vista clinico nella Cmax (18%) dell’azitromicina.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una singola dose di 1200 mg di azitromicina non ha avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di indinavir somministrato 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.
Metilprednisolone
In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, azitromicina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di metilprednisolone.
Midazolam
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica di una singola dose da 15 mg di midazolam.
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Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento delle concentrazioni di azitromicina. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo e non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni sieriche dei due farmaci. È stata osservata neutropenia in pazienti trattati contemporaneamente con azitromicina e rifabutina. Sebbene la comparsa di neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina non è stata stabilita una relazione causale con la combinazione con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Sildenafil
Nei volontari sani maschi, non vi era alcuna evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) su AUC e Cmax, di sildenafil o del suo maggiore metabolita in circolo.
Terfenadina
Studi di farmacocinetica non hanno segnalato evidenze di interazione tra azitromicina e terfenadina. Sono stati riportati casi rari dove la possibilità di questa interazione non può essere completamente esclusa, tuttavia non vi sono evidenze specifiche che questa interazione sia avvenuta.
Teofillina
Studi di farmacocinetica su volontari sani non hanno evidenziato alcuna interazione tra azitromicina e teofillina quando le due sostanze sono state somministrate contemporaneamente. Dato che sono state segnalate interazioni di altri macrolidi con la teofillina, i segni di un aumento dei livelli di teofillina devono essere monitorati con cura.
Triazolam
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno 1 e 250 mg al giorno 2 con triazolam 0,125 mg al giorno 2 non ha avuto alcun effetto significativo su qualsiasi delle variabili di farmacocinetica per triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazolo
La somministrazione concomitante di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) per 7 giorni con 1200 mg di azitromicina al settimo giorno non ha influenzato significativamente i picchi di concentrazione, l’esposizione totale o l’escrezione renale del trimetoprim o del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche dell’azitromicina erano simili a quelle viste in altri studi.
Cisapride
La cisapride viene metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Dato che i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può comportare un aumento del prolungamento dell’intervallo QT, delle aritmie ventricolari e delle torsioni di punta.
Astemizolo, alfentanil
Non sono disponibili dati circa le interazioni con astemizolo o alfentanil. Si richiede cautela durante l’uso concomitante di questi medicinali con l’azitromicina dato che è stato descritto il potenziamento dell’effetto durante l’uso contemporaneo dell’antibiotico macrolide eritromicina.
Inibitori della proteasi
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 1200 mg non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica dell’indinavir somministrato in dosi da 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.
4.6. fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’azitromicina nelle donne in gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva sugli animali hanno dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta, ma non è stato osservato alcun effetto teratogeno. Non è stata confermata la sicurezza dell’azitromicina relativamente al suo impiego durante la gravidanza. Di conseguenza l’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.
Allattamento
L’azitromicina risulta essere secreta nel latte materno, ma non sono disponibili studi adeguati e ben controllati su donne in allattamento che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno.
Azitromicina non deve essere usato nel trattamento di una donna durante l'allattamento a meno che il medico ritiene che i potenziali benefici giustifichino i potenziali rischi per il neonato.
Fertilità
Nell’ambito di studi sulla fertilità condotti nel ratto è stata osservata una riduzione dei tassi di gravidanza a seguito della somministrazione di azitromicina. Non è nota la rilevanza per l’uomo di tali osservazioni.
4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Si deve comunque tenere presente la possibilità che possano manifestarsi effetti indesiderati come vertigini e convulsioni durante lo svolgimento di queste attività.
4.8. effetti indesiderati
La seguente tabella elenca le reazioni avverse identificate attraverso studi clinici e di sorveglianza postmarketing con classificazione per sistemi e organi e frequenza. Reazioni avverse emerse dall'esperienza post-marketing sono riportate in corsivo. Il gruppo di frequenza è definito utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per Sistemi e Organi | Molto Comune | Comune | Non comune | Raro | Molto Raro | Non nota |
| Infezioni e infestazioni | Candidosi, candidosi orale, infezione vaginale, Polmonite Infezione micotica Infezione batterica Faringite Gastroenterite Disturbi respiratori Rinite | Colite pseudomem branosa (vedere paragrafo 4.4) | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietic o | Leucopenia, neutropenia, eosinofilia | Trombocitop enia, anemia emolitica | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Angioedema, ipersensibilità | Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | |||||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo | Agitazione | Aggressività, ansia, |
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| delirio, allucinazioni | ||||||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia | Ipoestesia, sonnolenza, insonnia | Sincope, convulsione, psicomotoria iperattività, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie dell’occhio | Disturbo della visione | |||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Disturbi all’udito, tinnito, vertigini, disturbi all’orecchio | ||||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), aritmia (vedere paragrafo 4.4) incluso tachicardia ventricolare, prolungamen to dell’intervallo QT all’elettrocar diogramma (vedere paragrafo 4.4) | ||||
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Ipotensione | ||||
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | Dispnea, epistassi | |||||
| Patologie gastrointestina li | Diarrea, dolore addominale , nausea, flatulenza | Vomito, dispepsia | Gastrite, costipazione, disfagia, distensione addominale, bocca secca, eruttazione, ulcere alla bocca, ipersecrezion e della saliva | Pancreatite, decolorazion e della lingua | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite | Funzionalità epatica anormale, | Disfunzione epatica (vedere |
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| ittero colestatico | paragrafo 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito | Sindrome di Stevens-Johnson, reazione di fotosensibilità, orticaria, dermatite, pelle secca, iperidrosi | Pustolosi esantematic a acuta generalizzat a (AGEP) | Sindrome DRESS (eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici) | Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme | |
| Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo | Artralgia | Osteoartriti, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo | ||||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, dolore ai reni | Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Metrorragia, disturbi testicolari | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Dolore al sito di iniezione , infiammazio ne al sito di iniezione *, affaticament o | Dolore al petto, edema, malessere, astenia, edema del viso, piressia, dolore, edema periferico | ||||
| Esami diagnostici | Diminuzione della conta dei linfociti, aumento della conta eosinofila, diminuzione del bicarbonato nel sangue, aumento dei basofili, aumento dei monociti, aumento dei neutrofili | Aumentata aspartato aminotransfer asi, aumentata alanino aminotransfer asi, aumentata bilirubina nel sangue, aumentata urea nel sangue, aumentata creatinina nel sangue, valori alterati di potassio nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, |
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| aumento dei clorati, aumento del glucosio, aumento delle piastrine, diminuzione dell’ematocrito , aumento dei bicarbonati, livelli di sodio anormali | ||||||
| Traumatismo e avvelenamento | Complicazioni postprocedurali |
solo per polvere per soluzione per infusione
che raramente ha provocato la morte
Azitromicina EG compresse film-rivestite contiene lecitina di soia, che può causare raramente reazioni allergiche.
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente connesse alla profilassi e al trattamento del MAC (Mycobacterium avium Complex) sulla base di esperienza nel corso di test clinici e sorveglianza post marketing. Queste reazioni avverse si differenziano per natura o frequenza da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato
| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 – <1/10) | Non comune (≥1/1000 – <1/100) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri Cefalea Parestesia Disgeusia | Ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Compromissione dell’udito Tinnito | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disturbi addominali Feci molli | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito | Sindrome di Stevens-Johnson, reazioni di fotosensibilità | |
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione di sospette reazioni avverse che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2019 Pagina 10 di 15
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9. sovradosaggio
Sintomi
Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. I sintomi tipici di un sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono: perdita reversibile dell’udito, nausea di grado severo, vomito e diarrea.
Trattamento
In caso di sovradosaggio sono indicate la lavanda gastrica e le misure generali di supporto.
5 proprietà farmacologiche
5.1. proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antibatterici per uso sistemico, macrolidi.
Codice ATC: J01FA10
Meccanismo d’azione
L’azitromicina è un azalide derivato dalla classe degli antibiotici macrolidi. L’azitromicina esplica la sua attività inibendo la sintesi proteica batterica mediante legame con la subunità ribosomiale 50s e prevenendo la traslocazione peptidica. L’azitromicina è solitamente batteriostatica. Tuttavia, ad alte concentrazioni, l’azitromicina può svolgere un’attività battericida nei confronti di microrganismi selezionati. L’azitromicina è attiva contro molti batteri Gram-positivi e Gram-negativi aerobi ed anaerobi come pure contro patogeni batterici come Mycobacterium avium complex, Mycoplasma spp., Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp. e Campylobacter spp. Inoltre l’azitromicina dimostra attività contro microrganismi protozoici come il Toxoplasma gondii.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi più frequentemente accertati di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l'efflusso attivo. L'instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all'interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)-6 demetilazione post-trascrizionale dell'adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E. coli ) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLS B) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti MICs più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).
Breakpoints
I breakpoints di sensibilità per l’azitromicina per gli agenti patogeni batterici tipici, come pubblicati da EUCAST1 sono:
| Organismo | Breakpoints MIC 2 (mg/l) | |
| Sensibile (S) | Resistente ® | |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
| Streptococcus gruppi A, B, C e G | ≤ 0.25 mg/l | > 0.5 mg/l |
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| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0.25 mg/l | > 0.5 mg/l |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0.12 mg/l | > 4 mg/l |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0.25 mg/l | > 0.5 mg/l |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0.25 mg/l | > 0.5 mg/l |
1 EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;
2 MIC = Concentrazione Minima Inibente
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Quando necessario, si deve richiedere il parere di un esperto nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità della sostanza in almeno alcuni tipi di infezione è dubbia.
Tabella: spettro antibatterico di azitromicina
Staphylococcus aureus
Sensibile alla meticillina
Streptococcus pneumoniae
Sensibile alla penicillina
Streptococcus pyogenes (Gruppo A)
Microrganismi aerobi Gram negativi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Pasteurella multocida
Microrganismi anaerobi
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Altri microrganismi
Chlamydia trachomatis
Specie per cui la resistenza acquisita può costituire un problema
Microrganismi aerobi Gram positivi
Streptococcus pneumoniae
Sensibile in modo intermedio alla penicillina
Resistente alla penicillina
Organismi intrinsecamente resistenti
Microrganismi aerobi Gram positivi
Enterococcus faecalis
Staphylococchi MRSA, MRSE
sostanza è altamente legata ai tessuti (volume di distribuzione allo stato stazionario approssimativamente di 31 l/kg). Le concentrazioni negli organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata eccedono le MIC90 per probabili patogeni dopo la somministrazione di 500 mg in dose singola.
In studi sperimentali in-vitro ed in-vivo l’azitromicina si accumula nei fagociti ed il suo rilascio avviene per mezzo di fagociti attivati. Nei modelli animali questo processo sembra contribuire all’accumulo dell’azitromicina nei tessuti.
Il legame dell’azitromicina alle proteine nel siero può variare da 50% a 0.05 mg/l fino a 12% a 0.5 mg/l a seconda della concentrazione sierica.
Eliminazione
Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose di azitromicina somministrata per via intravenosa viene eliminata nelle urine in forma immodificata nell’arco di 3 giorni; la proporzione maggiore si riscontra nelle prime 24 ore. L’escrezione biliare dell’azitromicina, per lo più in forma immodificata, rappresenta la principale via di eliminazione.
I metaboliti identificati (formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e degli anelli agliconici e mediante scissione dei cladinosio-coniugati) sono microbiologicamente inattivi.
In volontari anziani (>65 anni), sono stati osservati dopo un ciclo di 5 giorni valori di AUC leggermente più alti (29%) rispetto ai volontari più giovani (<45 anni). Queste differenze non sono comunque considerate clinicamente rilevanti e non si raccomanda pertanto alcun aggiustamento posologico.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Insufficienza renale
A seguito della somministrazione di una singola dose orale di 1 g di azitromicina, i valori medi di Cmax e AUC0–120 sono aumentati del 5,1% e 4,2%, rispettivamente, in soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare di 10–80 ml/min) rispetto a pazienti con funzione renale normale (VFG > 80 ml/min). In soggetti con compromissione renale di grado severo i valori medi di Cmax e AUC0–120 sono aumentati del 61% e 35%, rispettivamente, rispetto al normale.
Insufficienza epatica
In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non vi è evidenza di marcata alterazione della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. In questi pazienti il recupero dell’azitromicina nelle urine sembra aumentare, forse a compensazione della ridotta clearance epatica.
Anziani
La farmacocinetica dell’azitromicina negli uomini anziani era simile a quella degli adulti giovani; nelle pazienti anziane non si è comunque verificato alcun accumulo significativo, nonostante siano state osservate concentrazioni di picco più alte (con aumenti del 30–50%).
Neonati, lattanti, bambini e adolescenti
È stata studiata la farmacocinetica in bambini dai 4 mesi ai 15 anni che assumevano capsule, granulato o sospensione. La somministrazione di 10 mg/kg al primo giorno, seguita da 5 mg/kg nei 2–5 giorni successivi ha determinato una Cmax leggermente più bassa rispetto a quella degli adulti con 224 µg/l in bambini di età tra 0,6 e 5 anni e dopo 3 giorni di dosaggio e 383 µg/l in quelli di età tra i 6 e i 15 anni. La t 1/2 di 36h nei bambini più vecchi si collocava nell’intervallo atteso per gli adulti.
5.3. dati preclinici di sicurezza
In sperimentazioni su animali ad alto dosaggio è stato trovato che l’azitromicina somministrata a dosi 40 volte maggiori rispetto alle dosi cliniche causa fosfolipidosi reversibile, in genere non correlato a nessun reale effetto tossicologico. Non vi sono prove che questo abbia rilevanza nel normale utilizzo dell’azitromicina nell’uomo.
Potenziale carcinogenico:
Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali volti a stabilire la possibile cancerogenicità del prodotto.
Potenziale mutageno:
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L’azitromicina non ha mostrato di possedere potenziale mutagenico nei normali test di laboratorio: test del linfoma di topo, test di attività clastogenica nel linfocita umano e test di attività clastogenica nel midollo osseo del topo.
Tossicità riproduttiva:
Negli studi di embriotossicità condotti su topi e ratti non sono stati osservati effetti teratogeni. La somministrazione di 100–200 mg/kg/peso corporeo/die di azitromicina nei ratti ha comportato un leggero ritardo nell’ossificazione del feto e un lieve aumento di peso della madre. In studi pre- e post-natali sui ratti dopo somministrazione di 50 mg/kg/die o più di azitromicina sono stati osservati leggeri ritardi.
6 informazioni farmaceutiche
6.1. elenco degli eccipienti
Nucleo:
Cellulosa microcristallina
Amido di mais pregelatinizzato
Carbossimetilamido sodico
Silice colloidale anidra
Sodio laurilsolfato
Magnesio stearato
Rivestimento:
Polivinile alcol
Titanio diossido (E 171)
Talco
Lecitina di soia
Gomma xantana
6.2. incompatibilità
Non pertinente.
6.3. periodo di validità
3 anni.
6.4. precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.
6.5. natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/PVDC/Alluminio.
Confezioni da 500 mg: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 e 100 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Microrganismi anaerobi
Gruppo Bacteroides fragilis
Gli stafilococchi resistenti alla meticillina hanno un’elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi e sono stati collocati qui perché sono raramente sensibili all’azitromicina.