Riassunto delle caratteristiche del prodotto - AZITROERRE
1. denominazione del medicinale
AZITROERRE 500 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: azitromicina diidrato 524,1 mg pari ad azitromicina base 500 mg.
Eccipiente (i) con effetti noti: lattosio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all'azitromicina.
infezioni delle alte vie respiratorie (incluse otiti medie, sinusiti, tonsilliti e faringiti); infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti); infezioni odontostomatologiche; infezioni della cute e dei tessuti molli; uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis); ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).4.2 posologia e modo di somministrazione
Adulti
Per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un'unica somministrazione, per tre giorni consecutivi.
Per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse, causate da ceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1000 mg, assunti una sola volta, in un'unica somministrazione orale.
Anziani
Il medesimo schema posologico può essere applicato al paziente anziano. Poiché i pazienti anziani possono presentare condizioni proaritmiche in corso, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere Paragrafo 4.4 „Avvertenze speciali e precauzioni di impiego“).
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Documento reso disponibile da AIFA il 23/08/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Bambini
Per i bambini dal peso pari o superiore a 45 kg può essere usato lo stesso dosaggio dell'adulto (500 mg/die per tre giorni consecutivi).
La dose totale massima consigliata per qualsiasi terapia pediatrica è di 1500 mg.
Il farmaco deve essere sempre somministrato in dose singola giornaliera.
AZITROERRE può essere assunto indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L'assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall'azitromicina.
Modo di somministrazione: le compresse devono essere deglutite intere.
Alterata funzionalità renale
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min) (vedere 4.4 „Avvertenze speciali e precauzioni di impiego“ e 5.2 „Proprietà farmacocinetiche“).
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere 4.4 „Avvertenze speciali e precauzioni di impiego“ e 5.2 „Proprietà farmacocinetiche“).
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Ipersensibilità
Come con l'eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatali), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici.
Epatotossicità
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche significative deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica tale da costituire rischio per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono, inoltre, presentare patologie epatiche preesistenti o possono essere in trattamento con altri prodotti medicinali epatotossici. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di compromissione della funzionalità epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta in caso compaia disfunzione epatica.
Derivati dell'ergotamina
In pazienti in trattamento con derivati dell'ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina ed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.
Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l'eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.
Diarrea associata a Clostridium difficile
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea (CDAD). I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile (CDAD) in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile (CDAD) sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.
In caso di infezioni sessualmente trasmesse è necessario escludere una concomitante infezione da Treponema pallidum.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR <10 ml/min), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2 „Proprietà farmacocinetiche“).
Prolungamento dell’intervallo QT
Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato all’ ECG un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Poiché le seguenti situazioni possono comportare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsione di punta) che può portare ad un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di proaritmia (specialmente in donne e pazienti anziani).
I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischibenefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come:
pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina; farmaci antipsicotici come la pimozide, antidepressivi come il citalopram e fluorochinoloni come la moxifloxacina ,levofloxacina e cloroquina; pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassemia ed ipomagnesiemia; pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT.Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state segnalate esacerbazioni dei sintomi di miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).
AZITROERRE contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell'azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
Cetirizina
Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell'intervallo QT.
Didanosina
E’ stato osservato che la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina e Colchicina (substrati della glicoproteina P)
E’ stato osservato che la somministrazione di antibiotici macrolidi, inclusa l’azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina- P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
Zidovudina
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L'importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L'azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l'eritromicina e altri macrolidi. Con l'azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.
Ergotamina
A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l'uso concomitante di azitromicina e derivati dell'ergotamina è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4). Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione dell'attività HMG CoA-reduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA-reduttasi. Tuttavia, sono stati segnalati casi dall’esperienza post marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.
Carbamazepina
Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Cimetidina
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall'azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.
Ciclosporina
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, l'eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest'ultima dovrà essere modificato di conseguenza.
Efavirenz
La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
Fluconazolo
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Metilprednisolone
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l'azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Midazolam
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina.
Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l'associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Sildenafil
Nei volontari sani di sesso maschile, non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sulla AUC e Cmax del sildenafil o del suo metabolita principale in circolo.
Teofillina
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un'interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.
Terfenadina
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina.
Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.
Triazolam
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sull’esposizione totale o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l'azitromicina non modifica l'effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell'azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l'azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Non ci sono dati adeguati derivati dall’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.
Gravidanza
Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari di azitromicina fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche.
Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di pericoli per il feto dovuti ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usata soltanto se strettamente necessario.
Allattamento
E’ stato osservato che l’azitromicina viene escreta nel latte materno umano, ma non sono disponibili studi clinici adeguati e ben controllati in donne in fase di allattamento che possono descrivere il profilo farmacocinetico dell’azitromicina escreta nel latte materno umano.
Pertanto, l’azitromicina deve essere usata nelle donne che allattano solo nei casi in cui, a giudizio del medico, i benefici potenziali giustificano il potenziale rischio per il bambino.
Fertilità
In studi di fertilità condotti nei ratti è stata notata una diminuzione della frequenza di gravidanze in seguito a somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questo dato per la specie umana non è conosciuta.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non è stato riportato alcun effetto di azitromicina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
La tabella sottostante riporta le reazioni avverse individuate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le
reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post marketing sono riportate in corsivo. La categoria di frequenza viene definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto Raro (< 1/10.000); e Non Nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:
| Classificazio ne per sistemi e organi | Molto Comun e (≥1/10 ) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000 ) | Frequenza non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Candidiasi Infezione vaginale Polmonite Infezione fungina Infezione batterica Faringite Gastroenterite Disturbi respiratori Rinite Candidiasi orale | Colite pseudomembran osa (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie del sistema emolinfopoi etico | Leucopenia Neutropenia Eosinofilia | Trombocitopenia Anemia emolitica | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Angioedema Ipersensibilità | Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Disturbi del metabolism o e della nutrizione | Anoressia | ||||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo Insonnia | Agitazione | Aggressività Ansia Delirio Allucinazioni | ||
| Patologie | Cefalea | Capogiri | Sincope |
Documento reso disponibile da AIFA il 23/08/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| del sistema nervoso | Sonnolenza Disgeusia Parestesia | Convulsioni Ipoestesia Iperattività psicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie dell’occhio | Compromissio ne della vista | ||||
| Patologie dell’orecchi o e del labirinto | Disturbi dell’udito Vertigini | Compromissione dell’udito inclusa sordità e/o tinnito | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa tachicardia ventricolare Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardio gram-ma (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Ipotensione | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastinic he | Dispnea Epistassi | ||||
| Patologie gastrointest inali | Diarrea | Vomito Dolore addominale Nausea | Stipsi Flatulenza Dispepsia Gastrite Disfagia Distensione addominale Bocca secca Eruttazione Ulcerazioni della bocca Ipersecrezione | Pancreatite Scolorimento della lingua |
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| salivare | |||||
| Patologie epatobiliari | Alterata funzionalit à epatica Ittero colestatic o | Insufficienza epatica (che raramente ha causato il decesso) (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutane o | Rash Prurito Orticaria Dermatite Secchezza cutanea Iperidrosi | Reazioni di fotosensib ilità, Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), Pustolosi esantemat ica acuta generalizz ata (AGEP) § | Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Osteoartrite Mialgia Dolore alla schiena Dolore al collo | Artralgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Disuria Dolore renale | Insufficienza renale acuta Nefrite interstiziale | |||
| Patologie dell’apparat o riproduttivo e della mammella | Metrorragia Disturbi ai testicoli | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di | Dolore nella sede di iniezione Infiammazi one nella | Edema Astenia Malessere Affaticamento Edema del viso |
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| somministra zione | sede di iniezione | Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico | |||
| Esami diagnostici | Diminuzion e della conta leucocitaria Aumento della conta degli eosinofili Diminuzion e del bicarbonato nel sangue Aumento dei basofili Aumento dei monociti Aumento dei neutrofili | Aumento dell’aspartato aminotransfera si Aumento dell’alanina aminotransfera si Aumento della bilirubina sierica Aumento dell’urea ematica Aumento della creatinina sierica Alterazioni del potassio ematico Aumento della fosfatasi alcalina sierica Aumento dei cloruri Aumento del glucosio ematico Aumento delle piastrine Diminuzione dell’ematocrito Aumento del bicarbonato Alterazioni del sodio | |||
| Traumatism o, avvelename nto e complicazio ni da procedura | Complicazioni postprocedurali |
§ Frequenza ADR rappresentata dal limite superiore stimato dell’ intervallo di confidenza del 95% calcolato utilizzando la „Regola del 3“
solo per la polvere per soluzione per infusione
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate al trattamento e alla profilassi per Mycobacterium Avium Complex sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza postmarketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle segnalate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato sia per tipo che per frequenza:
| Classificazione per sistemi e organi | Molto Comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, < 1/100) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri Cefalea Parestesia Disgeusia | Ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Compromissione della vista | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Compromissione dell’udito Tinnito | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disturbo addominale Feci molli | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash Prurito | Sindrome di Stevens-Johnson Reazione di fotosensibilità | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Affaticamento | Astenia Malessere |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi. Codice ATC: J01FA10.
L'azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall'eritromicina. Chimicamente è derivata dall'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A.
La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.
Modalità di azione:
L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S.
L’azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.
Elettrofisiologia cardiaca:
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variano nell’intervallo tra 18,4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza:
I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli ) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come
Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).
I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco.
Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.
Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.
L’EUCAST ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.
Breakpoints di sensibilità per azitromicina
| MIC (mg/L) | |
| Resistente | Sensibile |
| Staphylococcus spp. > 2 | ≤ 1 |
| Streptococcus pneumoniae > 0,5 | ≤ 0,25 |
| Streptococco β emoliticoa > 0,5 | ≤ 0,25 |
| Haemophilus influenzae > 4 | ≤ 0,12 |
| Moraxella catarrhalis > 0,5 | ≤ 0,25 |
| Neisseria gonorrhoeae > 0,5 | ≤ 0,25 |
a include i gruppi A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ; MIC = Concentrazione
Minima Inibente.
Spettro antibatterico:
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
Gli organismi comunemente sensibili all’azitromicina includono:
Batteri Gram-postivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri
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Documento reso disponibile da AIFA il 23/08/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
streptococchi β emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Gram-positivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).
Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.
Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.
Patogeni opportunisti associati all'infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
*L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L'azitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto all'eritromicina.
Nell'uomo, dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l'organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2–3 ore.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all'interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC 90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
Eliminazione
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Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24 ore. L'eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell'attività antimicrobica dell'azitromicina.
Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti
Anziani
Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell'AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Alterata funzionalità renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC 0–120 (8.8 μg-hr/ml vs. 11.7 μg-hr/ml), C max (1.0 μg/ml vs. 1.6 μg/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min.kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale.
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell'azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l'eliminazione dell'azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l'azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L'effetto si è dimostrato reversibile con l'interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Eccipienti: Calcio idrogeno fosfato anidro, amido pregelatinizzato, sodio laurilsolfato, crospovidone, magnesio stearato.
Rivestimento : ipromellosa, titanio diossido, triacetina, lattosio monoidrato.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
36 mesi
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Compresse rivestite con film.
Blister contenente 3 compresse da 500 mg.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
FARTO S.R.L. – Viale Alessandro Guidoni, 97 – 50127 – Firenze.
8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AIC: 038650014 – AZITROERRE “500 mg compresse rivestite con film” 3 compresse