Riassunto delle caratteristiche del prodotto - AXYMPA
1. denominazione del medicinale
Axympa 180 mg compresse gastroresistenti
Axympa 360 mg compresse gastroresistenti
2.
Axympa 180 mg compresse gastroresistenti:
Ogni compressa gastroresistente contiene 180 mg di acido micofenolico (come micofenolato sodico).
Eccipiente (i) con effetti noti :
Ogni compressa contiene 13,9 mg (0,61 mmol) di sodio.
Axympa 360 mg compresse gastroresistenti:
Ogni compressa gastroresistente contiene 360 mg di acido micofenolico (come micofenolato sodico).
Eccipiente (i) con effetti noti :
Ogni compressa contiene 27,9 mg (1,21 mmol) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
Compressa gastroresistente.
Axympa 180 mg compresse gastroresistenti
Compresse di colore lime verde, di forma rotonda, biconvesse, con angoli smussati, con rivestimento enterico, con impresso su un lato “M1” con inchiostro nero e lisce sull’altro lato.
Nota: Il diametro della compressa è di 10,80 ± 0,2 mm.
Axympa 360 mg compresse gastroresistenti
Compresse di colore pesca, di forma oblunga, biconvesse, con rivestimento enterico, con impresso su un lato “M2” con inchiostro nero e lisce sull’altro lato. Nota: La lunghezza e la larghezza della compressa sono di 17,50 ± 0,2 mm e 10,35 ± 0,2 mm.
4.
4.1 indicazioni terapeutiche
Axympa è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti che ricevono un trapianto allogenico di rene, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
4.2
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2017
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Il trattamento con Axympa deve essere iniziato e continuato da medici specialisti adeguatamente qualificati in trapianti.
Posologia
La dose raccomandata è di 720 mg, somministrata due volte al giorno (dose giornaliera 1.440 mg). In termini di contenuto di acido micofenolico (MPA), questa dose di micofenolato sodico corrisponde a 1 g di micofenolato mofetile, somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Per ulteriori informazioni sulla corrispondenza delle dosi terapeutiche di micofenolato sodico e di micofenolato mofetile, vedere paragrafi 4.4 e 5.2.
In pazienti con trapianto de novo, il trattamento con Axympa deve essere iniziato entro 72 ore dal trapianto.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati sufficienti a supporto dell’efficacia e della sicurezza di MPA nei bambini e negli adolescenti. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti pediatrici con trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani
La dose raccomandata nei pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.
Compromissione renale
Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa della funzionalità del rene dopo il trapianto, non sono necessari adattamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 25ml min-11,73 m-2) devono essere attentamente monitorati, e la dose giornaliera di MPA non deve superare 1.440 mg.
Compromissione epatica
In pazienti con grave compromissione epatica sottoposti a trapianto renale, non sono necessari adattamenti della posologia.
Trattamento durante episodi di rigetto
Il rigetto di trapianto renale non provoca variazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA); non sono richieste modifiche della posologia o interruzione della terapia con MPA.
Somministrazione orale.
Axympa può essere assunto con o senza cibo. I pazienti possono scegliere tra le opzioni, ma devono aderire all’opzione da loro scelta (vedere paragrafo 5.2).
Al fine di mantenere integro il rivestimento enterico, le compresse non devono essere frantumate.
Quando è necessario frantumare le compresse, evitare l'inalazione della polvere o il contatto diretto della polvere con la pelle o le mucose. Nel caso si verifichi tale contatto, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente. Ciò è dovuto agli effetti teratogeni dell’acido micofenolico.
4.3
Ipersensibilità al micofenolato sodico, all’acido micofenolico o al micofenolato mofetile, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Axympa non deve essere usato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6).
Nelle donne in età fertile il trattamento con Axympa non deve essere iniziato senza la conferma dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Axympa non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6).
Axympa non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
4.4
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva basata su una combinazione di farmaci, compreso MPA, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione, più che all’uso di uno specifico medicinale. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari con un elevato fattore di protezione.
I pazienti che ricevono MPA devono essere istruiti in merito alla necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso MPA, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), di infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
Tra le infezioni opportunistiche vi sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con peggioramento della funzionalità renale o con sintomi neurologici.
Sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con MPA in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio dai derivati dell’acido micofenolico (MPA) ad un immunosoppressore alternativo ha comportato il ritorno alla normalità dei livelli delle IgG sieriche. Si devono misurare le immunoglobuline sieriche ai pazienti trattati con MPA che sviluppano infezioni ricorrenti. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata, clinicamente rilevante, deve essere considerata un'adeguata azione clinica, tenendo conto dei potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico ha sui linfociti T e B.
Sono stati riportati casi di bronchiectasia in pazienti che hanno ricevuto MPA in associazione ad altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da derivati dell’acido micofenolico (MPA) ad un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasia può essere correlato all’ipogammaglobulinemia o ad effetti diretti sul polmone. Sono stati riportati anche casi isolati di malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea, si raccomanda di svolgere analisi per qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale sottostante.
In pazienti trattati con immunosoppressori, compresi i derivati dell’acido micofenolico (MPA), micofenolato sodico e micofenolato mofetile (MMF), è stata riportata riattivazione dei virus dell’epatite B (HBV) o dell’epatite C (HCV). Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti infetti per segni clinici e di laboratorio di attive HBV o HCV.
Sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in pazienti trattati con derivati dell’acido micofenolico (MPA) (inclusi micofenolato mofetile e micofenolato sodico) in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo con cui i derivati dell’acido micofenolico (MPA) hanno indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Le modifiche della terapia con MPA nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione in modo da minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che ricevono MPA devono essere controllati per la comparsa di disturbi del sangue (ad es. neutropenia o anemia – vedere paragrafo 4.8), che possono essere correlati allo stesso acido micofenolico (MPA), ai medicinali concomitanti, ad infezioni virali o a combinazioni di queste cause. I pazienti trattati con MPA devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e poi una volta al mese per il primo anno. Se si manifestano malattie del sangue (ad es. neutropenia con conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 103/µl o anemia) può essere opportuno interrompere o sospendere il trattamento con MPA.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con l’acido micofenolico (MPA) le vaccinazioni possono essere meno efficaci e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antinfluenzale. Per la vaccinazione antinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali.
Poiché i derivati dell’acido micofenolico (MPA) sono stati associati ad un’aumentata incidenza di eventi avversi a carico del sistema digestivo, inclusi casi non frequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, di emorragia e di perforazione, MPA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave in fase attiva del sistema digestivo.
Si raccomanda di non somministrare MPA contemporaneamente all’azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante di questi medicinali non è stata studiata.
L’acido micofenolico (come sale sodico) ed il micofenolato mofetile non devono essere scambiati tra di loro o sostituiti in modo indiscriminato, a causa dei loro differenti profili farmacocinetici.
MPA è stato somministrato in associazione con corticosteroidi e ciclosporina.
Vi è esperienza limitata riguardo il suo uso concomitante con terapie di induzione, come globuline anti linfociti T o basiliximab. L’efficacia e la sicurezza d’uso di MPA con altri agenti immunosoppressori (ad esempio, tacrolimus) non sono state studiate.
La somministrazione contemporanea di MPA e medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica, ad esempio la colestiramina e il carbone attivo, può risultare in un’esposizione sistemica all’acido micofenolico (MPA) subterapeutica e in un’efficacia ridotta.
MPA è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Pertanto, deve esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
La terapia con MPA non deve essere iniziata finché non sia stato ottenuto un test di gravidanza ad esito negativo.
Si deve usare un metodo contraccettivo efficace prima di iniziare la terapia con MPA, durante la terapia e per le sei settimane successive all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.6).
Effetti teratogeni
MPA è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45–49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23–27%) in seguito all’esposizione al micofenolato mofetile durante la gravidanza. Pertanto, MPA è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. Le donne e gli uomini potenzialmente fertili devono essere informati dei rischi e devono seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con MPA. I medici devono assicurarsi che le donne e gli uomini in trattamento con MPA comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)
A causa del potenziale genotossico e teratogeno di MPA, le donne in età fertile devono usare contemporaneamente due metodi contraccettivi affidabili prima di iniziare la terapia con MPA, durante la stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l’uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia. Il preservativo deve essere utilizzato sia dagli uomini fertili sia da quelli sottoposti a vasectomia, poiché i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale si applicano anche agli uomini che hanno subito un intervento di vasectomia. Inoltre, alle partner di pazienti di sesso maschile trattati con MPA si raccomanda di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l’ultima dose di MPA.
Materiale educazionale
Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto a MPA e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà del materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità di MPA, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze.
Precauzioni aggiuntive
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione di MPA. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per almeno 90 giorni dopo l'interruzione di MPA.
Axympa 180 mg compressa gastroresistente
Ogni Axympa 180 mg compressa gastroresistente contiene 0,61 mmol (13,9 mg) di sodio. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Axympa 360 mg compressa gastroresistente
Ogni Axympa 360 mg compressa gastroresistente contiene 1,21 mmol (27,9 mg) di sodio. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5
Sono state riportate le seguenti interazioni tra l’acido micofenolico (MPA) e altri medicinali:
Aciclovir e ganciclovir
Non è stato studiata la potenziale mielosoppressione nei pazienti che ricevono MPA in associazione con aciclovir o ganciclovir. Si può prevedere un aumento dei livelli di glucuronide dell’acido micofenolico (MPAG) e di aciclovir/ganciclovir quando aciclovir/ganciclovir e MPA sono somministrati in associazione, possibilmente come risultato della competizione per il meccanismo di secrezione tubulare.
È improbabile che le modifiche della farmacocinetica di MPAG abbiano una rilevanza clinica nei pazienti con adeguata funzionalità renale. In presenza di compromissione renale, esiste la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di MPAG e di aciclovir/ganciclovir; devono essere rispettate le dosi raccomandate di aciclovir/ganciclovir e i pazienti devono essere osservati attentamente.
Agenti gastroprotettivi
Antiacidi contenenti magnesio e alluminio:
È stata osservata una riduzione dell’AUC e della Cmax dell’acido micofenolico (MPA) di circa il 37% e il 25%, rispettivamente, quando una singola dose di antiacidi contenenti magnesio-alluminio è somministrata in associazione a MPA. Gli antiacidi contenenti alluminio-magnesio possono essere usati saltuariamente per il trattamento di dispepsia occasionale. Tuttavia, non si raccomanda l’uso cronico, giornaliero di antiacidi contenenti magnesio-alluminio con MPA, a causa del potenziale di diminuzione dell’esposizione di MPA e di riduzione dell’efficacia.
Inibitori di pompa protonica
In volontari sani non sono state osservate modifiche della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) in seguito alla somministrazione concomitante di MPA e pantoprazolo alla dose di 40 mg dato due volte al giorno durante i quattro giorni precedenti. Non sono disponibili dati con altri inibitori di pompa protonica somministrati ad alte dosi.
Contraccettivi orali
Gli studi di interazione tra micofenolato mofetile e contraccettivi orali non hanno evidenziato interazioni. Dato il profilo metabolico dell’acido micofenolico (MPA), non dovrebbero essere previste interazioni tra MPA e contraccettivi orali.
Colestiramina e farmaci che legano gli acidi biliari
Si deve usare cautela nell’uso in associazione con medicinali o terapie in grado di legare gli acidi biliari, per esempio i sequestranti degli acidi biliari o il carbone attivo orale, a causa della possibile diminuzione dell’esposizione dell’acido micofenolico (MPA) e quindi della riduzione dell’efficacia di MPA.
Ciclosporina
| La farmacocinetica della ciclosporina, studiata in pazienti sottoposti a trapianto renale stabile, non è stata influenzata dal dosaggio di MPA allo stato stazionario. Quando somministrata in associazione a micofenolato mofetile, è noto che la ciclosporina diminuisca l’esposizione dell’acido micofenolico (MPA). Anche quando somministrata con micofenolato sodico, la ciclosporina può diminuire la concentrazione dell’acido micofenolico (MPA) (circa del 20%, in base ai dati ottenuti con micofenolato mofetile) ma il grado esatto di questa diminuzione non è noto, poiché l’interazione non è stata studiata. Tuttavia, poiché sono stati condotti studi di efficacia in associazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la posologia raccomandata di MPA. In caso di interruzione o sospensione della ciclosporina, il dosaggio di MPA deve essere rivalutato in base al regime immunosoppressivo. Tacrolimus In uno studio cross-over sulla calcineurina in pazienti stabili con trapianto renale, la farmacocinetica di MPA allo stato stazionario è stata misurata durante il trattamento sia con ciclosporina che con tacrolimus. L’AUC media dell’acido micofenolico (MPA) era più alta del 19% (IC 90%: –3, +47), mentre l’AUC media di MPAG era più bassa di circa il 30% (IC90%:16, 42) durante il trattamento con tacrolimus rispetto a ciclosporina. Inoltre, la variabilità intraindividuale nell’AUC dell’acido micofenolico (MPA) era raddoppiata quando si passava dal trattamento con ciclosporina al trattamento con tacrolimus. I clinici devono notare questo aumento sia dell’AUC dell’acido micofenolico (MPA) sia della variabilità, e l’aggiustamento della posologia di MPA deve essere dettato dalla situazione clinica. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico quando si pianifica il passaggio dal trattamento con un inibitore della calcineurina ad un altro. Vaccini vivi attenuati I vaccini vivi non devono essere somministrati in pazienti con una risposta immunitaria compromessa. La risposta anticorpale verso vaccini di altri tipi può essere diminuita. | |
| 4.6 |
Donne in età fertile
La terapia con MPA non deve essere iniziata finché non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
MPA è controindicato nelle donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci.
A causa del potenziale genotossico e teratogeno di MPA, le donne in età fertile devono usare contemporaneamente due metodi contraccettivi affidabili prima di iniziare la terapia con MPA, durante la stessa e per sei settimane dopo l’ultima dose di MPA, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto.
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2017
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l’uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia. Il preservativo deve essere utilizzato sia dagli uomini fertili sia da quelli sottoposti a vasectomia, poiché i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale si applicano anche agli uomini che hanno subito un intervento di vasectomia.
Inoltre, alle partner di questi pazienti di sesso maschile trattati con MPA si raccomanda di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l’ultima dose di MPA.
Gravidanza
MPA è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo disponibile per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere iniziata soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza.
All’inizio del trattamento le donne e gli uomini potenzialmente fertili devono essere informati dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.
Prima di iniziare il trattamento con MPA, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a un test di gravidanza al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione a MPA. Si raccomandano due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml; il secondo test (quando appropriato) deve essere effettuato 8–10 giorni dopo il primo e subito prima di iniziare la terapia con MPA. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
L’acido micofenolico è un potente teratogeno nell’uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza:
Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45–49% delle donne in gravidanza esposte al micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12–33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23–27% deinati vivi da madri esposte al micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2–3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4–5% circa dei nati vivi da pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile).
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di
malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato il micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti:
anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno/medio malformato o assente), atresia del canaleuditivo esterno;
cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; anomalie renali.Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:
microftalmia; cisti congenita del plesso coroideo; agenesia del setto pellucido; agenesia del nervo olfattivo.Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Nei ratti, l’acido micofenolico (MPA) è escreto nel latte materno. Non è noto se MPA è escreto nel latte materno umano. Poiché l’acido micofenolico (MPA) può potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei lattanti, MPA è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con MPA negli uomini per valutarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati notati effetti fino a dosi di 40 mg/kg e 20 mg/kg rispettivamente (vedere paragrafo 5.3).
4.7
Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il meccanismo d’azione, il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.
4.8
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici:
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Neoplasie
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva costituita da una combinazione di farmaci, compreso acido micofenolico (MPA), sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Una malattia linfoproliferativa o un linfoma si è sviluppato in 2 pazienti de novo (0,9%) ed in 2 pazienti in fase di mantenimento (1,3%) che hanno ricevuto MPA per un 1 anno. Carcinomi della pelle non-melanoma si sono verificati nello 0,9% dei pazienti de novo e nell’1,8% dei pazienti in fase di mantenimento che hanno ricevuto MPA per un 1 anno; altri tipi di neoplasia si sono verificati nello 0,5% dei pazienti de novo e nello 0,6% dei pazienti in fase di mantenimento.
Infezioni opportunistiche
Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta in tutti i pazienti trapiantati; il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti con trapianto renale de novo trattati con MPA in associazione con altri immunosoppressori, osservati in studi clinici controllati su pazienti con trapianto renale seguiti per un anno, sono state il citomegalovirus (CMV), la candidiasi e l’Herpes simplex. L’infezione da CMV (sierologia, viremia o malattia conclamata) è stata riportata nel 21,6% dei pazienti de novo e nell’1,9% dei pazienti con trapianto renale in fase di mantenimento.
Pazienti anziani
In generale, i pazienti anziani possono essere soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.
Altre reazioni avverse al farmaco
La tabella 1 in basso contiene le reazioni avverse al farmaco correlate possibilmente o probabilmente ad MPA, riportate nell’ambito di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, in cui MPA veniva somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi alla dose di 1.440 mg/die per 12 mesi. La tabella è stata compilata in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti:
| Molto comune | (≥ 1/10) |
| Comune | (≥ 1/100,<1/10) |
| Non comune | (≥1/1.000, < 1/100) |
| Raro | (≥ 1/10.000,< 1/1.000) |
| Molto raro | (<1/10.000) |
Tabella 1
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Infezioni virali, batteriche e fungine |
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2017
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Comune: | Infezioni delle vie respiratorie superiori, polmonite |
| Non comune: | Infezione di ferita, sepsi*, osteomielite* |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi) | |
| Non comune: | Papilloma della cute*, carcinoma basocellulare*, sarcoma di Kaposi*, disturbo linfoproliferativo, carcinoma a cellule squamose* |
Patologie del sistema emolinfopoietico
| Molto comune: | Leucopenia | |
| Comune: | Anemia, trombocitopenia | |
| Non comune: | Linfopenia*, neutropenia*, linfoadenopatia* | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune: | Ipocalcemia, ipokaliemia, iperuricemia | |
| Comune: | Iperkaliemia, ipomagnesiemia | |
| Non comune: | Anoressia, iperlipidemia, diabete ipercolesterolemia*, ipofosfatemia | mellito*, |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Molto comune: | Ansia | |
| Non comune: | Sogni anormali*, percezione delirante*, insonnia* | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Comune: | Capogiro, cefalea | |
| Non comune: | Tremore | |
| Patologie dell'occhio | ||
| Non comune: | Congiuntivite*, visione offuscata* | |
| Patologie cardiache | ||
| Non comune: | Tachicardia, extrasistoli ventricolari | |
| Patologie vascolari | ||
| Molto comune: | Ipertensione | |
| Comune | Ipotensione | |
| Non comune: | Linfocele* | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
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| Comune: | Tosse, dispnea |
| Non comune: | Malattia polmonare interstiziale. congestione del polmone*, sibilo*, edema polmonare* |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Diarrea |
| Comune: | Distensione dell’addome, dolore addominale, stipsi, dispepsia, flatulenza, gastrite, nausea, vomito |
| Non comune: | Dolorabilità addominale, emorragia gastrointestinale, eruttazione, alitosi*, ileo*, ulcerazione delle labbra*, esofagite*, subileo*, alterazione del colore della lingua*, bocca secca*, malattia da reflusso gastroesofageo*, iperplasia gengivale*, pancreatite, ostruzione del dotto parotideo*, ulcera peptica*, peritonite* |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Tests anormali della funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | Acne, prurito |
| Non comune: | Alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Artralgia |
| Comune: | Mialgia |
| Non comune: | Artrite*, dolore dorsale*, crampi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune: | Aumentata creatinina ematica |
| Non comune: | Ematuria*, necrosi tubulare renale*, stenosi uretrale |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune: | Impotenza* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | Astenia, affaticamento, edema periferico, piressia |
| Non comune: | Malattia simil-influenzale, edema degli arti inferiori*, dolore, irrigidimenti*, sete*, debolezza* |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Non comune: | Contusione* |
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2017
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
* evento riportato in un solo paziente (su 372).
Nota: i pazienti con trapianto renale sono stati trattati con 1.440 mg di MPA al giorno fino ad un anno.
È stato osservato un profilo simile nella popolazione con trapianto de novo e in fase di mantenimento, sebbene l’incidenza tendeva ad essere più bassa nei pazienti in fase di mantenimento.
Dall’esperienza post marketing, l’eruzione cutanea e l’agranulocitosi sono state identificate come una reazione avversa da farmaco.
Infezioni ed infestazioni
Infezioni gravi, pericolose per la vita (comprese meningite, endocardite infettiva, tubercolosi, e infezioni da micobatteri atipici).
In pazienti trattati con immunosoppressori, compreso derivati di MPA, sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia, pancitopenia.
Sono stati riportati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA) in pazienti trattati con derivati dell’acido micofenolico (MPA) (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario
È stata riportata ipo-gammaglobulinemia in pazienti trattati con derivati di MPA in associazione ad altri immunosoppressori.
Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche
In pazienti trattati con derivati di MPA in associazione con altri immunosoppressori, sono stati riportati casi isolati di patologie interstiziali del polmone. Sono stati riportati casi di bronchiectasia durante il trattamento in associazione con altri immunosoppressori.
Patologie gastrointestinali
Colite, gastrite da CMV, perforazione intestinale, ulcere gastriche, ulcere duodenali.
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Sono stati segnalati casi di aborti spontanei nelle pazienti esposte a derivati di MPA principalmente nel primo trimestre di gravidanza, vedere paragrafo 4.6.
Patologie congenite
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In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei bambini di pazienti a cui sono stati somministrati derivati di MPA in combinazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).
Esami diagnostici
Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con derivati dell’acido micofenolico (MPA). Queste alterazioni non sono associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono suggerire un fenomeno di “left shift” di maturazione dei neutrofili in esami ematologici, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con derivati di MPA.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:.
4.9
Sono stati riportati casi di sovradosaggio intenzionale o accidentale con MPA, sebbene non tutti i pazienti abbiano avuto reazioni avverse correlate.
In quei casi di sovradosaggio in cui sono stati riportati eventi avversi, gli eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto della classe (principalmente discrasie ematiche, sepsi …) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Sebbene la dialisi possa essere usata per rimuovere il metabolita inattivo MPAG, è molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative dell’acido micofenolico (MPA). Ciò è in larga parte dovuto all’elevato legame dell’acido micofenolico (MPA) con le proteine plasmatiche, pari al 97%. I farmaci sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina, possono ridurre l’esposizione sistemica dell’acido micofenolico (MPA), interferendo con il circolo enteroepatico dell’acido micofenolico (MPA).
5. proprietà farmacologiche
5.1
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori
Codice ATC: L04A A06
L’acido micofenolico (MPA) è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile dell’enzima inosina-monofosfato-deidrogenasi, e quindi inibisce la sintesi de novo del nucleotide guanosinico, senza essere incorporato nel DNA. Poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende criticamente dalla sintesi de
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novo delle purine, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare un meccanismo alternativo, l’MPA esercita un’azione citostatica più potente sui linfociti rispetto a quella esercitata su altri tipi di cellule.
5.2
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il micofenolato sodico viene ampiamente assorbito. Coerentemente con il suo rivestimento enterico, il tempo per raggiungere la massima concentrazione (Tmax) dell’acido micofenolico (MPA) è stato di circa 1,5–2 ore. Circa il 10% di tutti i profili farmacocinetici dopo somministrazione al mattino ha mostrato un Tmax ritardato, a volte fino a diverse ore, senza alcun impatto atteso sull’esposizione all’acido micofenolico (MPA) nelle 24 ore/al giorno.
In pazienti stabili sottoposti a trapianto renale in terapia immunosoppressiva a base di ciclosporina, l’assorbimento gastrointestinale dell’acido micofenolico (MPA) è stato del 93% e la biodisponibilità assoluta del 72%. La farmacocinetica di MPA è proporzionale alla dose e lineare nell’intervallo di dosi studiate di 1802.160 mg.
Rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno, la somministrazione di una singola dose di MPA 720 mg con un pasto a elevato contenuto di grassi (55 g di grassi, 1.000 calorie) non ha determinato alcun effetto sull'esposizione sistemica all’acido micofenolico (MPA) (AUC) che rappresenta il parametro farmacocinetico più rilevante correlato all’efficacia. Tuttavia, si è osservata una diminuzione del 33% della concentrazione massima dell’acido micofenolico (MPA) (Cmax). Inoltre, Tlag and Tmax sono stati in media ritardati di 3–5 ore, con valori di Tmax>15 ore in diversi pazienti. L’effetto dell’assunzione di cibo su MPA può portare ad una sovrapposizione dell’assorbimento da un intervallo di dose ad un altro. Tuttavia, non si ritiene questo effetto clinicamente rilevante.
Distribuzione
Il volume di distribuzione dell acido micofenolico (MPA) allo stato stazionario è di 50 litri. Sia l’acido micofenolico sia il glucuronide dell’acido micofenolico sono altamente legati alle proteine plasmatiche (rispettivamente 97% e 82%). La concentrazione libera dell’MPA può aumentare in condizioni che comportano una diminuzione dei siti di legame delle proteine (uremia, insufficienza epatica, ipoalbuminemia, uso concomitante di farmaci ad elevato potere di legame con le proteine plasmatiche). Questo può comportare un aumento del rischio di effetti avversi correlati all’acido micofenolico (MPA).
Biotrasformazione
MPA viene metabolizzato principalmente dall’enzima glucuronil transferasi nel glucuronide fenolico di MPA, glucuronide dell’acido micofenolico (MPAG). L’MPAG è il principale metabolita di MPA e non manifesta attività biologica. In pazienti stabili sottoposti a trapianto renale in terapia immunosoppressiva a base di ciclosporina, circa il 28% della dose orale di MPA viene trasformato in MPAG mediante il metabolismo presistemico. L’emivita dell’MPAG, pari a circa 16 ore, è più lunga rispetto a quella di MPA, e la sua clearance è di 0,45 l/h.
Eliminazione
L’emivita di MPA è di circa 12 ore e la clearance è di 8,6 l/h. Sebbene l’acido micofenolico (MPA) sia presente nelle urine in quantità trascurabili (<1,0%), la maggior parte dell’acido micofenolico (MPA) viene eliminata nelle urine come
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MPAG. L’MPAG escreto nella bile è disponibile per la deconiugazione da parte della flora intestinale. L'acido micofenolico (MPA) prodotto da questa deconiugazione può quindi essere riassorbito. Coerentemente con il riassorbimento dell’acido micofenolico (MPA) deconiugato, circa 6–8 ore dopo la somministrazione di MPA si rileva un secondo picco di concentrazione dell'acido micofenolico (MPA). C’è ampia variabilità nei livelli di concentrazione plasmatica dell’acido micofenolico (MPA), che caratterizzano i preparati a base di acido micofenolico (MPA); alti livelli mattutini (C0> 10 µg/ml) sono stati osservati in circa il 2% dei pazienti trattati con MPA. Tuttavia, in base agli studi clinici effettuati, l'AUC allo stato stazionario (0–12h), indicativa dell’esposizione complessiva, ha mostrato una minore variabilità rispetto a quella della concentrazione plasmatica minima Ctrough.
Farmacocinetica in pazienti sottoposti a trapianto renale in terapia immunosoppressiva a base di ciclosporina
La tabella 2 mostra i parametri farmacocinetici medi di MPA dopo la somministrazione di micofenolato sodico. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i valori medi di AUC e di Cmax dell’acido micofenolico (MPA) sono stati circa la metà dei valori misurati sei mesi dopo il trapianto.
Tabella 2 Parametri farmacocinetici medi (DS) relativi all’acido micofenolico (MPA) in seguito alla somministrazione orale di micofenolato sodico in pazienti sottoposti a trapianto renale in terapia immunosoppressiva a base di ciclosporina
| Adulti 720 mg BID, dose multipla trattamento cronico (Studio ERLB 301) n=48 | Dose | T max * (h) | C max (μg/ml) | AUC 0–12 (μg h/ml) |
| 14 giorni dopo il trapianto | 720 mg | 2 | 13,9 (8,6) | 29,1 (10,4) |
| 3 mesi dopo il trapianto | 720 mg | 2 | 24,6 (13,2) | 50,7 (17,3) |
| 6 mesi dopo il trapianto | 720 mg | 2 | 23,0 (10,1) | 55,7 (14,6) |
| Adulti 720 mg BID, dosi multiple trattamento cronico 18 mesi dopo il trapianto (Studio ERLB 302) n=18 | Dose | T max * (h) | C max (μg/ml) | AUC 0–12 (μg h/ml) |
| 720 mg | 1,5 | 18,9 (7,9) | 57,4 (15,0) | |
| Popolazione pediatrica 450 mg/m2dose singola (Studio ERL 0106) n=16 | Dose | T max * (h) | C max (μg/ml) | AUC o- (μg h/ml) |
| 450 mg/m2 | 2,5 | 31,9 (18,2) | 74,5 (28,3) |
*valori mediani
Compromissione renale
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| La farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) sembrava rimanere invariata nel range di funzionalità renale da normale ad assente. Al contrario, l’esposizione all’MPAG aumentava al diminuire della funzionalità renale; l’esposizione all’MPAG era di circa 8 volte superiore in presenza di anuria. La clearance dell’acido micofenolico (MPA) e dell’MPAG non è stata influenzata dall’emodialisi. L’acido micofenolico (MPA) libero può anche aumentare in modo significativo in condizioni di insufficienza renale. Ciò può essere dovuto a una diminuzione del legame dell’acido micofenolico (MPA) con le proteine plasmatiche in presenza di elevate concentrazioni di urea nel sangue. Compromissione epatica In volontari affetti da cirrosi alcolica, la glucuronazione epatica dell’acido micofenolico (MPA) è scarsamente alterata dalle patologie del parenchima epatico. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dal tipo di patologia. Tuttavia, una patologia epatica con danno prevalente alle vie biliari, come la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente. Popolazione pediatrica Sono disponibili dati limitati sull’uso di MPA in bambini e adolescenti. La tabella 2 precedente mostra i parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) dell’acido micofenolico (MPA) in pazienti pediatrici stabili sottoposti a trapianto renale (età 5–16 anni) in terapia immunosoppressiva a base di ciclosporina. L’AUC media dell’acido micofenolico (MPA) a una dose di 450 mg/m2 era simile a quella misurata negli adulti trattati con 720 mg di MPA. La clearance media apparente dell’acido micofenolico (MPA) era di circa 6,7 l/h/m2. Genere Non ci sono differenze di genere clinicamente significative nella farmacocinetica di MPA. Anziani La farmacocinetica negli anziani non è stata valutata con appropriati studi. L’esposizione dell’acido micofenolico (MPA) non sembra variare in modo clinicamente significativo in funzione dell’età. | |
| 5.3 |
Negli studi sulla tossicità a dosi ripetute condotti con micofenolato sodico nei ratti e nei topi, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. L’anemia aplastica rigenerativa è stata identificata come tossicità dose-limitante nei roditori esposti all’acido micofenolico (MPA). La valutazione dei mielogrammi ha evidenziato una diminuzione marcata delle cellule eritroidi (normoblasti ed eritroblasti policromatici), un ingrossamento della milza dose-dipendente e un aumento dell'ematopoiesi extra-midollare. Tali effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli di esposizione clinica alla dose raccomandata di 1,44 g/die di MPA in pazienti sottoposti a trapianto renale.
Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli di esposizione clinica alla dose raccomandata.
Il profilo di tossicità non clinica dell’acido micofenolico (come sale di sodio) sembra essere in linea con gli eventi avversi osservati negli studi clinici
18
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condotti nell’uomo, che forniscono dati di sicurezza di maggiore rilevanza per la popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Tre test di genotossicità (test in vitro sul linfoma nel topo, test sui micronuclei delle cellule V79 di criceti cinesi e test in vivo sui micronuclei del midollo osseo del topo) hanno evidenziato che l’acido micofenolico può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere correlati al meccanismo d’azione farmacodinamico, cioè all’inibizione della sintesi nucleotidica in cellule sensibili. Altri testi in vitro per il rilevamento di mutazione genetica non hanno evidenziato attività genotossica.
L’acido micofenolico (come sale di sodio) non è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi. Negli studi di carcinogenesi negli animali, la massima dose testata ha determinato un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) pari a 0,6 – 5 volte quella osservata in pazienti sottoposti a trapianto renale in terapia con la dose clinica raccomandata di 1,44 g/die.
L’acido micofenolico (come sale di sodio) non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine fino a livelli di dose ai quali si era osservata tossicità generale e embriotossicità.
In uno studio di teratogenesi eseguito con l’acido micofenolico (come sale di sodio) nei ratti, alla dose di 1 mg/kg, sono state osservate malformazioni nella prole, incluse anoftalmia, exencefalia ed ernia ombelicale. L’esposizione sistemica a questa dose è pari a 0,05 volte l’esposizione clinica alla dose di 1,44 g/die di MPA (vedere paragrafo 4.6).
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, l’acido micofenolico (come sale di sodio) ha causato ritardi dello sviluppo (riflesso pupillare anomalo nelle femmine e separazione del prepuzio nei maschi) alla dose massima di 3 mg/kg che ha anche causato malformazioni.
L’acido micofenolico (come sale di sodio) ha mostrato un potenziale fototossico in un test di fototossicità in vitro 3T3 NRU.
6. informazioni farmaceutiche
6.1
Nucleo
Cellulosa microcristallina (E460)
Croscarmellosa sodica (E468)
Povidone K-30 (E1201)
Talco
Silice colloidale anidra (E551)
Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento
Axympa 180 mg compresse gastroresistenti
Acido metacrilico – etilacrilato copolimero (1:1)
Talco (E553b)
Titanio diossido (E171)
Trietil citrato (E1505)
Silice colloidale anidra (E551)
Sodio idrogeno carbonato (E500)
Ferro ossido giallo (E172)
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Indigo carmine alluminio lacca (E132)
Sodio laurilsolfato (E487)
Axympa 360 mg compresse gastroresistenti
Acido metacrilico – etilacrilato copolimero (1:1)
Talco (E553b)
Titanio diossido (E171)
Trietil citrato (E1505)
Silice colloidale anidra (E551)
Sodio idrogeno carbonato (E500)
Ferro ossido giallo (E172)
Ferro ossido rosso (E172)
Sodio laurilsolfato (E487)
Imprinting
Gomma lacca (shellac), parzialmente esterificata (E904)
Ferro ossido nero (E172)
Glicole propilenico (E1520).
6.2
Non pertinente.
6.3
3 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
6.5
Le compresse sono confezionate in blisters di alluminio-alluminio: 50, 100, 120 e 250 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
In modo da mantenere integro il rivestimento enterico, le compresse non devono essere frantumate (vedere paragrafo 4.2).
L’acido micofenolico ha dimostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 4.6). Quando è necessario frantumare le compresse, evitare l’inalazione della polvere o il contatto diretto della polvere con la pelle o con le mucose.
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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7.
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
8.
043286018 – „180 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister AL/AL
043286020 – „180 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister AL/AL
043286032 – „180 mg compresse rivestite con film“ 120 compresse in blister AL/AL
043286044 – „180 mg compresse rivestite con film“ 250 compresse in blister AL/AL
043286057 – „360 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister AL/AL
043286069 – „360 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister AL/AL
043286071 – „360 mg compresse rivestite con film“ 120 compresse in blister AL/AL
043286083 – „360 mg compresse rivestite con film“ 250 compresse in blister AL/AL