ATORVASTATINA ZENTIVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Atorvastatina Zentiva Italia 10 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva Italia 20 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva Italia 40 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva Italia 80 mg compresse rivestite con film

2.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 11,990 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 23,980 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 47,960 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 95,920 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film.

Atorvastatina Zentiva Italia 10 mg compresse rivestite con film: compresse di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, rotonde, biconvesse. Il diametro della compressa è approssimativamente 6 mm.

Atorvastatina Zentiva Italia 20 mg compresse rivestite con film: compresse di colore giallastro , rivestite con film, rotonde, biconvesse. Il diametro della compressa è approssimativamente 8 mm.

Atorvastatina Zentiva Italia 40 mg compresse rivestite con film: compresse di colore da arancione-giallo a giallo-arancio, rivestite con film, rotonde, biconvesse. Il diametro della compressa è approssimativamente 10 mm.

Atorvastatina Zentiva Italia 80 mg compresse rivestite con film: compresse di colore giallo-arancio, rivestite con film, rotonde, biconvesse. Il diametro della compressa è approssimativamente 12 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipercolestero­lemia

Atorvastatina Zentiva Italia è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e nei bambini di età uguale o superiore a 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta, e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Atorvastatina Zentiva Italia è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti che riducono i lipidi (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2

Posologia

Il paziente deve essere sottoposto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Zentiva Italia e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Atorvastatina Zentiva Italia.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)

La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di Atorvastatina Zentiva Italia una volta al giorno. Entro 2 settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. Nel corso della terapia cronica, la risposta viene mantenuta.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Zentiva Italia 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Atorvastatina Zentiva Italia deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina Zentiva Italia è controindicata nei pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

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Anziani

L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Popolazione pediatrica

Ipercolestero­lemia:

L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere individualizzate secondo l'obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati di studio negli adulti e da limitati dati clinici ottenuti da studi su bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono disponibili, da studi in aperto, dati limitati di sicurezza e efficacia nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote tra i 6 ei 10 anni di età. L’atorvastatina non è indicata per il trattamento dei pazienti di età inferiore ai 10 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

Altre forme farmaceutiche/ dosaggi possono essere più appropriati per questa popolazione di pazienti.

Modo di somministrazione

Atorvastatina Zentiva Italia è somministrata per via orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Atorvastatina Zentiva Italia è controindicato nei pazienti:

– con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– con malattia epatica in fase attiva o con aumenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi, oltre 3

volte il limite normale superiore.

– durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato

Devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Zentiva Italia (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione dell'Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg è incerto e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (LSN > 10 volte), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare all’insufficienza renale.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da persistente debolezza dei muscoli prossimali e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permane nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Prima del trattamento

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

– compromissione renale

– ipotiroidismo

– storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

– precedente storia di tossicità muscolare associata all'impiego di una statina o di un fibrato

– precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di alcool

– negli anziani (età > 70 anni), la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

– situazioni nelle quali si verificano un aumento nei livelli plasmatici, come nelle interazioni (vedere paragrafo 4.5) e nelle popolazioni speciali incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio, e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile alternativa causa di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un'altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio.

– Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

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Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o le proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell'HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e di altri derivati dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimibe, telaprevir o la combinazione tipranavir/ri­tonavir. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento concomitante. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono state riportate segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) nei pazienti trattati con acido fusidico in combinazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di contattare immediatamente il medico se si presentano sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrazione contemporanea di Atorvastatina Zentiva Italia e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta sorveglianza medica.

Popolazione pediatrica

Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni sulla base della valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivo, della valutazione della stadiazione di Tanner e della misurazione dell'altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8).).

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con le statine.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/l, BMI> 30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Eccipienti

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Atorvastatina Zentiva Italia contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali co-somministrati su atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ad es. il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto, la dose massima più bassa deve essere considerata e un adeguato monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è, tuttavia, non noto e se la co-somministrazione non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) nei pazienti trattati con questa combinazione.

Se è necessario un trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.

Effetto di atorvastatina sulla co-somministrazione di medicinali

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico condotto su pazienti in terapia cronica con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è tornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significative, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di atorvastatina viene modificato od interrotto, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Interazioni farmacologiche

Tabella 1: Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla farmacocinetica di atorvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

& Rappresenta rapporto tra trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina verso atorvastatina da sola).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per significatività clinica.

Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha inoltre determinato una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 L al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) di inibitori della HMG-CoA riduttasi di 1,3 volte.

* * Rapporto basato su un singolo campione preso 8–16 h post dose.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno;

QID = quattro volte al giorno

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in associazione

& Rappresenta rapporto tra trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina verso atorvastatina da sola).

* Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola ; BID = due volte al giorno.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina Zentiva Italia è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Durante la maternità il trattamento con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all’ipercoles­terolemia primaria.

Per tali ragioni, Atorvastatina Zentiva Italia non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno pianificando o sospettano una gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina Zentiva Italia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato accertato se la paziente è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3.).

Allattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Atorvastatina Zentiva Italia non devono allattare al seno i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Negli studi sull’animale atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Atorvastatina Zentiva Italia ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nel database dello studio clinico su atorvastatina, controllato con placebo, che includeva 16.066 pazienti trattati per un periodo medio di 53 settimane (8.755 pazienti trattati con atorvastatina vs. 7.311 pazienti trattati con placebo) il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4.0% dei pazienti trattati con placebo.

Sulla base dei dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing, quanto segue presenta il profilo delle reazioni avverse attribuibili ad atorvastatina.

Le frequenze stimate degli eventi sono classificate sulla base della seguente convenzione: comune ( > 1/100, < 1/10); non comune ( > 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro ( <1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni:

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, perdita di peso, anoressia.

Disturbi psichiatrici:

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia.

Raro: neuropatia periferica.

Patologie dell’occhio:

Non comune: visione offuscata.

Raro: disturbi della vista.

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Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune: tinnito.

Molto raro: perdita dell’udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dolore faringo-laringeo, epistassi.

Patologie gastrointestinali:

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore all’addome superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore delle articolazioni, mal di schiena.

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura.

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella :

Molto raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia.

Esami diagnostici:

Comune: test anormali di funzionalità epatica, aumento della creatinchinasi nel sangue.

Non comune: presenza di leucociti nelle urine.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici di età compresa tra i 10 e i 17 anni trattati con atorvastatina avevano un profilo di esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo, le esperienze avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di causalità, erano infezioni. Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni sulla base della valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, della valutazione

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della stadiazione di Tanner e della misura dell'altezza e del peso. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto dell'atorvastatina nei pazienti adulti.

Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti nel range di età 6–9 anni e 392 pazienti tra 10–17 anni.

Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelle degli adulti.

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con l’uso di statine:

– Disfunzione sessuale

– Depressione

– Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina Zentiva Italia. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento sintomatico e si devono istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell'elevato legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L'atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti

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affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l'atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono stati coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, C-LDL e apolipoproteina B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico in aperto, per uso compassionevole, della durata di 8 settimane, con una fase di estensione facoltativa di lunghezza variabile, 335 pazienti sono stati arruolati, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale del colesterolo LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/die.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l'effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull'aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell'aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell'ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell'atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizza­zione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L'atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4%, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L 'atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il

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trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell'endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)

Il profilo di sicurezza dell'atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: C-HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all'ECG, proteinuria/al­buminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = coronaropatia, IM = infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs.12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L'endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall'atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina [HR 0,47 (0,320,69), p=0,00008], ma non in quelli trattati con atenololo [HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287].

L'effetto dell'atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con C-LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

1Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto miocardico acuto; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM= infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.

Non sono state osservate differenze nell'effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all'età o al livello basale di C-LDL. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull'ictus in 4.731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile, di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di C-LDL era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina rispetto all'8,9% (211/2.366) del placebo.

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Un'analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l'incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l'incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni

É stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e con un C-LDL basale ≥ 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati nello studio 39 bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni. Il gruppo A includeva 15 bambini dai 6 ai 12 anni di età allo stadio Tanner 1. Il gruppo B includeva 24 bambini, dai 10 ai 17 anni di età allo stadio Tanner ≥ 2.

La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di C-LDL <3,35 mmol/l alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.

I valori medi di C-LDL, CT, C-VLDL e di Apo B sono diminuiti in tutti i soggetti a partire dalla 2a settimana. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. Le riduzioni medie percentuali dei parametri lipidici erano simili in entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti fossero rimasti alla dose iniziale o la avessero raddoppiata. Alla 8a settimana, in media, la variazione percentuale di C-LDL e di CT dal basale era rispettivamente del 40% e 30% circa per tutto l’intervallo di esposizione.

In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, 271 bambini maschi e femmine HeFH di 6–15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L'inclusione nello studio richiedeva HeFH confermata e un livello di LDL-C basale ≥ 4 mmol / L (circa 152 mg / dL). Lo studio ha incluso 139 bambini in fase di sviluppo Tanner 1 (generalmente nel range da 6–10 anni di età). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) nei bambini di età inferiore a 10 anni. I bambini di età uguale o superiore ai 10 anni sono stati iniziati a 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i bambini possono essere titolati a dosi superiori per raggiungere un target di <3,35 mmol / L di LDL-C. La dose ponderata media per i bambini di età compresa tra 6 e 9 anni è stata di 19,6 mg e la dose media ponderata per i bambini di età uguale o superiore a 10 anni è stata di 23,9 mg.

Il valore medio di LDL-C (+/- SD) al basale era di 6,12 (1,26) mmol / L circa 233 (48) mg / dL. Vedere la tabella 3 per i risultati finali.

I dati erano coerenti con nessun effetto farmacologico su qualunque dei parametri della crescita e dello sviluppo (ad esempio, altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione della maturazione e sviluppo complessivi da parte dello sperimentatore) nei soggetti pediatrici ed adolescenti con HeFH che hanno ricevuto il trattamento con atorvastatina oltre il 3 anno di studio. Non è stato rilevato alcun effetto farmacologico in base all'età, al peso, alla BMI per età o per sesso durante le visite.

Tabella

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze in post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o da ipercolesterolemia grave sono stati randomizzati con atorvastatina (n=140) o con placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio (giornaliero) di atorvastatina era di 10 mg per le prime 4 settimane con un successivo incremento a 20 mg se il livello di C-LDL era > 3,36 mmol/l. Atorvastatina ha ridotto in modo significativo i livelli plasmatici di C-totale, C-LDL, trigliceridi e apolipoproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane. Il valore C-LDL medio raggiunto è stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81–6,26 mmol/l) nel gruppo trattato con atrovastatina rispetto a 5,91 mmol/l (range: 3,93–9,96 mmol/l) nel gruppo trattato con placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Un altro studio pediatrico con atrovastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra 10 e 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa di C-LDL alla 26a settimana (p<0,05) rispetto a colestipolo (N=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti affetti da ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti hanno ricevuto 80 mg di atrovastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina nell’infanzia per ridurre la morbidità e la mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.

L’Agenzia Europea del Farmaco ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini da 0 a meno di 6 anni di età nel trattamento dell’ipercoles­terolemia eterozigote e nei bambini di età da 0 a meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercoles­terolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatriaco).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L'atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film di atorvastatina è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell'atorvastatina è approssimativamente 381 l. L'atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per ≥ 98%.

Biotrasformazione

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di betaossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione

L'atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto del contributo dei metaboliti attivi.

Popolazioni speciali

Anziani :

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nei soggetti anziani sani sono più elevate di quelle dei giovani adulti mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Pazienti pediatrici :

In uno studio in aperto, di 8 settimane, sono stati valutati dei pazienti pediatrici allo stadio Tanner 1 (N=15) ed allo stadio Tanner ≥2 (N=24) (età compresa tra 6 e 17 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote con C-LDL basale ≥4 mmol/l e trattati rispettivamente con atorvastatina 5 mg o 10 mg compresse masticabili, o con atorvastatina 10 mg o 20 mg compresse rivestite con film, una volta al giorno. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa del modello di PK nella popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti quando è stata misurata mediante l’impiego di scale allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni consistenti di C-LDL e di CT nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvas­tatina.

Sesso :

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell'uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Compromissione renale :

La malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica:

Le concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1 :

L’uptake epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti affetti da polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di un aumento dell’esposizione di atorvastatina, che può portare ad un rischio maggiore di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica l’enzima OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato con un aumento dell’esposizione di atorvastatina (AUC) di 2,4 volte rispetto agli individui che non posseggono questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è anche possibile un’uptake epatico geneticamente compromesso di atorvastatina. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6–11 volte la AUC0–24h raggiunta nell’uomo alla dose raccomandata più alta) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Calcio carbonato

Cellulosa microcristallina (E 460)

Lattosio monoidrato

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Povidone K12

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato (E 572)

Rivestimento

Ipromellosa (E 464)

Macrogol 6000

Titanio diossido (E171)

Talco

Ferro ossido giallo (E 172)

Lattosio monoidrato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister OPA/Al/PVC/Al

Confezioni:

10 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 o 200 compresse rivestite con film

20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 o 200 compresse rivestite con film

40 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 o 200 compresse rivestite con film

80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 o 200 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zentiva Italia S.r.l. – Viale L. Bodio, 37/b – 20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

AIC. n. 043009366 – „40 mg Compresse rivestite con film“ 200 compresse

AIC. n. 043009378 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 7 compresse

AIC. n. 043009380 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 10 compresse

AIC. n. 043009392 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 14 compresse

AIC. n. 043009404 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 28 compresse

AIC. n. 043009416 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 30 compresse

AIC. n. 043009428 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 50 compresse

AIC. n. 043009430 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 56 compresse

AIC. n. 043009442 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 60 compresse

AIC. n. 043009455 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 90 compresse

AIC. n. 043009467 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 98 compresse

AIC. n. 043009479 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 100 compresse

AIC. n. 043009481 – „80 mg Compresse rivestite con film“ 200 compresse

9.

Data di prima autorizzazione: 13.07.2015

10.