Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ATORVASTATINA F.I.R.M.A.
1.
Atorvastatina F.I.R.M.A. 10 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina F.I.R.M.A. 20 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina F.I.R.M.A. 40 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina F.I.R.M.A. 80 mg compresse rivestite con film
2.
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come calcio).
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come calcio).
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come calcio).
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come calcio).
Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 41,42–43,64 mg di lattosio monoidrato.
Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 82,83–87,27 mg di lattosio monoidrato.
Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 165,66–174,54 mg di lattosio monoidrato.
Ogni compressa rivestita con film da 80 mg contiene 331,32–349,08 mg di lattosio monoidrato.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
Compresse rivestite con film.
Atorvastatina F.I.R.M.A. 10 mg – Compresse bianche rivestite con film di forma ovale, biconvesse con dimensioni 10,1±0,1mm x 5,6±0,1mm e 3,7±0,2mm di spessore.
Atorvastatina F.I.R.M.A. 20 mg – Compresse bianche rivestite con film di forma ovale, biconvesse con linea di incisione su un lato e dimensioni 12,7±0,1mm x 6,7±0,1mm e 4,6±0,2mm di spessore.
Atorvastatina F.I.R.M.A. 40 mg – Compresse bianche rivestite con film di forma oblunga, biconvesse con dimensioni 19,4±0,1mm x 7,8±0,1mm e 4,7±0,2mm di spessore.
Atorvastatina F.I.R.M.A. 80 mg – Compresse bianche rivestite con film di forma oblunga, biconvesse con linea di incisione su un lato e dimensioni 22,8±0,1mm, 10,9±0,1mm e 5,7±0,2mm di spessore.
La linea di incisione su Atorvastatina F.I.R.M.A. 20 mg e 80 mg serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Atorvastatina F.I.R.M.A. è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale , colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante
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Atorvastatina F.I.R.M.A. è anche indicata per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare:
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina F.I.R.M.A. e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina F.I.R.M.A..
La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista
La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di Atorvastatina F.I.R.M.A. una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
I pazienti devono iniziare con Atorvastatina F.I.R.M.A. 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).
La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l'atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.
Co-somministrazione con altri medicinali
Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Danno renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Atorvastatina F.I.R.M.A. deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina F.I.R.M.A. è controindicata in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).
Impiego negli anziani
L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia
L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.
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Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere determinate individualmente in base all’obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati di studi su adulti e da dati clinici limitati di studi su pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa tra 6 e 10 anni, acquisiti da studi in aperto. L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione relativa alla posologia.
Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti.
Modo di somministrazione
Atorvastatina F.I.R.M.A. viene somministrata per via orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica, in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.
4.3 controindicazioni
Atorvastatina F.I.R.M.A. è controindicata nei pazienti:
con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati al paragrafo 6.1. con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore. durante la gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.6). trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.4.4 speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Effetti sul fegato
Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (LNS), si raccomanda la riduzione della dose o l'interruzione di Atorvastatina F.I.R.M.A. (vedere paragrafo 4.8).
Atorvastatina F.I.R.M.A. deve essere impiegata con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Prevenzione dell'Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)
Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall'impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).
Effetti sulla muscolatura scheletrica
L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a
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rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy , IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Prima del trattamento
L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:
Compromissione della funzionalità renale Ipotiroidismo Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari Precedenti di tossicità muscolare associata all'impiego di una statina o di un fibrato Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi Situazioni nelle quali può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluso subpopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinchinasi
La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento
I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un'altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.Trattamento concomitante con altri medicinali
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delaviridina stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2019 possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori del CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose di partenza più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). È necessario avvertire i pazienti che devono rivolgersi al medico immediatamente nel caso avvertissero qualsiasi sintomo di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento.
La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, qualora l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica fosse necessario, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrare ATORVASTATINA F.I.R.M.A. e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto l’attenta supervisione del medico.
Popolazione pediatrica
In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.8).
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppo di diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 – 6,9 mmol / L, BMI> 30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e un peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.
Eccipienti
Atorvastatina F.I.R.M.A. contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti dei medicinali co-somministrati sull’atorvastatina
L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno
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(BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto possono portare all'aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe essere aumentato anche con concomitante somministrazione di atorvastatina con altri medicinali associati a potenziale rischio di indurre miopatia, come derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori del CYP3A4
Inibitori potenti del CYP3A4 hanno dimostrato di portare ad un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delaviridina stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata, se possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere considerate dosi di atorvastatina iniziali e massime più basse e deve essere considerato un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).
Moderati inibitori del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un maggior rischio di miopatia è stata osservata con l'uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione per la valutazione degli effetti di amiodarone o verapamil sulla atorvastatina. Sia amiodarone, sia verapamil sono noti per inibire l'attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina può comportare un aumento dell'esposizione a atorvastatina. Pertanto, deve essere considerata una dose massima più bassa di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico del paziente quando utilizzati contemporaneamente a moderati inibitori del CYP3A4. È raccomandato un monitoraggio clinico appropriato all’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore..
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti, tuttavia, è sconosciuta e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per valutarne l'efficacia.
Inibitori del di trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto di inibizione dei trasportatori a livello epatico sulle concentrazioni di atorvastatina in epatociti è sconosciuto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e monitoraggio clinico per valutarne l'efficacia (vedi tabella 1).
Gemfibrozil / derivati dell'acido fibrico
L'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico e dell’atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere utilizzata la dose più bassa di atorvastatina per raggiungere l'obiettivo terapeutico e il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Ezetimibe
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L'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto della concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando colestipolo è stato somministrato in concomitanza con Atorvastatina F.I.R.M.A.. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando entrambi i medicinali sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (Vedere paragrafo 4.4.).
Colchicine
Nonostante che non siano stati condotti studi d’interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia a seguito della co-somministrazione di atorvastatina con colchicina, pertanto deve essere osservata cautela nella prescrizione di atorvastatina con colchicina.
Altre terapie concomitanti
Digossina
Con la somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Contraccettivi orali
La somministrazione contemporanea di Atorvastatina F.I.R.M.A. e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
Warfarin
In uno studio clinico in pazienti in terapia cronica con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato un lieve calo di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione che è ritornato alla normalità entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo rarissimi casi di interazioni con anticoagulanti clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere rilevato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia iniziale per garantire che non avvenga alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta rilevata la stabilità del tempo di protrombina, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o il trattamento viene interrotto, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata ad emorragie o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Interazioni tra farmaci
Tabella 1: Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Prodotto medicinale co- | Atorvastatina |
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| somministrato e dose terapeutica | Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazioni cliniche# |
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni | 20 mg, SD | 7,9 | Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina sia necessaria, non superare i 10 mg / die di atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) | 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 | 9,4 | |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | 5,9 | Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi di atorvastatina di mantenimento più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | 4,5 | |
| Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4–18, 30 min dopo dosaggio di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | 3,9 | Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi di atorvastatina di mantenimento più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 3,4 | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 2,3 | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | 1,7 4 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 | 10 mg OD per 7 giorni | 8,3 | La co- somministrazione |
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2019
| giorni | con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Succo di pompelmo, 240 ml OD | 40 mg, SD | 1,37 | L'assunzione concomitante di notevoli quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | 1,51 | Dopo l'inizio della terapia o l'aggiustamento del dosaggio di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | 1,33 | Si raccomanda la dose massima più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | 1.18 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 2 settimane | 1,00 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Colestipolo 10 g BID, 24 settimane | 40 mg OD per 8 settimane | 0,74** | Nessuna raccomandazione specifica |
| Sospensione di antiacidi con idrossidi di magnesio e allumini, 30 ml QID17 giorni | 10 mg OD per 15 giorni | 0,66 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | 0,59 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrata) | 40 mg SD | 1,12 | Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la simultanea somministrazione |
| Rifampina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | 0,20 |
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| di atorvastatina e rifampicina con monitoraggio clinico. | |||
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | 1,35 | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrati 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | 1,03 | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | 2,3 | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. |
| Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 | La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la cosomministrazio ne con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina, rispetto ad atorvastatina da sola ).
# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.
Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere di 240 ml di succo di pompelmo ha portato anche a una riduzione della AUC del 20,4% per il metabolita attivo orto-idrossilato. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno comportato l’aumento della AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte ed un incremento della AUC degli attivi (atorvastatina e metaboliti) di inibitori della HMG-CoA riduttasi di 1,3 volte.
* * Rapporto in base a un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo la dose.
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OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno
Tabella 2: Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali co-somministrati
| Atorvastatina e dosi terapeutiche | Prodotto medicinale co-somministrato | ||
| Prodotto medicinale/Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazioni cliniche | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | 1,15 | I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivi orali OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg -etinilestradiolo 35 μg | 1,28 1,19 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | 1,03 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | 1,08 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 0,73 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 0,99 | Nessuna raccomandazione specifica |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).
* La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di atorvastatina e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID= due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione farmaco-farmaco sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
Atorvastatina F.I.R.M.A. è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza in gravidanza non è stata provata. Nessuno studio clinico controllato con atorvastatina è stato condotto in donne
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in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’ interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.
Per queste ragioni, l’atorvastatina non deve essere usata nelle donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina F.I.R.M.A. deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3.)
Allattamento
Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrati nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, le donne che assumono Atorvastatina F.I.R.M.A. non devono allattare (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
In studi nell'animale atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Atovastatina F.I.R.M.A. altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Nel database dello studio clinico controllato con placebo di 16.066 pazienti (atorvastatina 8.755 vs 7.311 con placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha abbandonato lo studio clinico per effetti indesiderati rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di Atorvastatina F.I.R.M.A. basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.
Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000) e non noto (non può essere stimato dai dati disponibili).
Infezioni e infestazioni
Comune: nasofaringite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni allergiche.
Molto raro: anafilassi.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperglicemia
Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia
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Disturbi psichiatrici
Non comune: incubi, insonnia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Non comuni: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia.
Raro: neuropatia periferica.
Patologie dell'occhio
Non comuni: visione offuscata
Raro: disturbi della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito
Molto raro: perdita dell'udito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comuni: dolore laringo-faringeo, epistassi.
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea
Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazioni, pancreatite
Patologie epatobiliari
Non comune: epatite
Raro: colestasi
Molto raro: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia.
Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia, artralgia, dolori alle estremità, spasmi muscolari, gonfiori alle articolazioni, dolore alla schiena
Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.
Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia, talvolta complicata da rottura
Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: ginecomastia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia.
Esami diagnostici
Comuni: alterazione della funzionalità epatica, aumento dei livelli plasmatici di creatinchinasi
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Non comuni: presenza di leucociti nelle urine
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con Atorvastatina F.I.R.M.A. sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con Atorvastatina F.I.R.M.A.. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con Atorvastatina F.I.R.M.A., in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con Atorvastatina F.I.R.M.A. sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina, hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello di pazienti trattati con placebo; le esperienze avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di causalità, sono state le infezioni. In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto dell’atorvastatina in pazienti adulti.
Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativa a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra i quali 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti nella fascia di età fra 10 a 17 anni.
Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni indesiderate nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli negli adulti.
Effetti di classe
Disfunzione sessuale Depressione Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) Diabete Mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30kg/ m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione, all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina F.I.R.M.A.. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell'elevato legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.
5.
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5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico, inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10A A05.
L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità responsabile per la conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio multicentrico aperto di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Da questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stato somministrata a dosi fino a 80 mg / die.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l'effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull'aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell'aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell'ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell'atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl± 26) (p<0,0001). L'atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L 'atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). É stata
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2019 osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sui principali endpoint cardiovascolari non è stato valutato in questo studio. Pertanto non è noto il significato clinico di questi risultati di immagine per quanto riguarda la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari.
Sindrome coronarica acuta
Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell'endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: placebo: 22,2%; atorvastatina: 22,4%).
Il profilo di sicurezza dell'atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L'effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all'ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione rischio relativo (%) | N. di eventi (atorvastatina vs. placebo) | Riduzione rischio assoluto1 (%) | Valore p |
| (CHD fatale e IM non fatale) | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,000 5 |
| Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,000 8 |
| Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% | 0,000 6 |
| 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni. | ||||
| CHD = coronaropatia, IM = infarto del miocardio | ||||
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato
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possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L'endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall'atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32–0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).
L'effetto dell'atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L'effetto dell'atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione rischio relativo (%) | N. di eventi (atorvastatina vs. placebo) | Riduzione rischio assoluto1 (%) | Valor e p |
| Eventi cardiovascolari maggiori [IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,001 0 |
| IM (IM acuto fatale e non-fatale, IM silente) | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,007 0 |
| Ictus (fatale e non-fatale) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,016 3 |
| 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi c mediano di 3,9 anni. | he si sono verificati nel periodo di fo | llow-up | ||
| IM = infarto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea | ||||
Non sono state osservate differenze nell'effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all'età o al livello basale di colesterolo LDL. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull'ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di LDL era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3.3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all'8,9% (211/2366) del placebo.
Un'analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l'incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l'incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0.02) rispetto a placebo.
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Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82). Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). É possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 6–17 anni
É stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di età 6–17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età 6–12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età 10–17 anni e Stadio di Tanner ≥2.
La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3,35 mmol/l alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.
I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.
In un secondo studio a braccio singolo in aperto, 271 pazienti pediatrici HeFH di sesso maschile e femminile di 6–15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L’inclusione nello studio prevedeva HeFH confermata e un livello di LDL-C al basale ≥ 4 mmol/l (circa 152 mg/dl). Lo studio comprendeva 139 pazienti pediatrici allo stadio di sviluppo Tanner 1 (generalmente di età compresa tra 6 e 10 anni). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni. I pazienti pediatrici di età pari e superiore a 10 anni hanno cominciato con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i pazienti pediatrici potevano passare a dosi superiori per raggiungere una dose bersaglio <3,35 mmol/l LDL-C. La dose media pesata per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 9 anni era di 19,6 mg e la dose media pesata per i pazienti pediatrici di età pari e superiori a 10 anni era di 23,9 mg.
Il valore medio LDL-C al basale (+/- SD) era di 6,12 (1,26) mmol/l, ovvero all’incirca 233 (48) mg/dl. Per i risultati finali, consultare la tabella 3.
I dati sono risultati coerenti con l’assenza di effetti farmacologici su tutti i parametri di crescita e sviluppo (per es., altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione dello sperimentatore sulla maturazione e lo sviluppo complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH che hanno ricevuto trattamento con
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atorvastatina nel corso dello studio di 3 anni. Nessun effetto farmacologico valutato dallo sperimentatore è stato notato sull’altezza, peso, BMI per età, o per genere nella visita.
| TABELLA 3 Effetti ipolipemizzante di atorvastatina in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia | ||||||
| familiare eterozigote (mmol/L) | ||||||
| Punto temporale | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
| Basale | 271 | 7,86(1,30) | 6,12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28) |
| Mese 30 | 206 | 4,95(0,77) | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38) | 0,90(0,17) |
| Mese 36/ET | 240 | 5,12(0,86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20) |
| TC= colesterolo totale; LDL-C = colesterolo lipoproteina a bassa densità-C; HDL-C = colesterolo lipoproteina ad alta densità-C; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET” comprendeva i dati della visita finale per soggetti che hanno terminato la partecipazione prima del punto temporale pianificato di 36 mesi, nonché dati di 36 mesi completi per i soggetti che hanno completato la partecipazione per 36 mesi; “*”= Il mese 30 N per questo parametro è stato 207; “**”= Il basale N per questo parametro è stato 270; “***” = Il mese 36/ET N per questo parametro è stato 243; “#”=g/L per Apo B. | ||||||
Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 10–17 anni
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10–17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81–6,26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93–9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.
Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10–18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0,05) rispetto al colestipolo (N=31).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.
L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto medicinale di riferimento contenente atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia omozigote, ipercolesterolemia mista, ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L'atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina.
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Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell'atorvastatina è approssimativamente 381 L. L'atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.
Metabolismo
L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Eliminazione
L'atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che l’atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, il tempo medio di dimezzamento per l'eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.
L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.
Popolazioni particolari
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6–17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ≥2 (N=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati con una monosomministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla idrossiatorvastatina.
Sesso di appartenenza
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell'uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
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Danno renale
L'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1
La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi incluso atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di un aumento dell'esposizione a atorvastatina, che può portare ad un aumentato rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad una esposizione di atorvastatina 2,4 volte maggiore (AUC) rispetto a individui senza questa variante del genotipo (c.521TT). È anche possibile in questi pazienti una mancata captazione epatica di atorvastatina a livello genetico. Non sono note possibili conseguenze sull'efficacia.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno e clastogenico in 4 test in vitro e in un test in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto, ma dosi elevate nei topi (risultate da 6–11 volte la AUC 024 h raggiunta nell'uomo alla dose massima raccomandata) ha mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Esistono prove fornite da studi sperimentali animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Nei ratti, conigli e cani atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità e non è teratogena, tuttavia, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata tossicità fetale nei ratti e conigli. Lo sviluppo della prole dei ratti è stato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l'esposizione dei genitori ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti vi è evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 eccipienti
Nucleo della compressa Attapulgite attivata Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina
Amido di mais pregelatinizzato
Idrossipropilcellulosa
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Film di rivestimento Titanio diossido (E171) Lattosio monoidrato Macrogol/PEG 4000 Ipromellosa
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
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6.3 periodo di validità
2 anni.
6.4 speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30° C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Βlister in PA/ALL/PVC – con foglio di copertura in alluminio
Atorvastatina F.I.R.M.A. è disponibile nelle seguenti confezioni:
10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98, 100, 500 (confezione ospedaliera) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
F.I.R.M.A. S.p.A.
Via di Scandicci, 37 – 50143 Firenze
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
“10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399015 “10 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399027 “10 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399039 “10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399041 “10 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399054 “10 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399066 “10 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399078 “10 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399080 “10 mg compresse rivestite con film” 96 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399092 “10 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399104 “10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399116 “10 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399128
“20 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399130 “20 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399142 “20 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399155 “20 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399167 “20 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399179 “20 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399181 “20 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399193 “20 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399205 “20 mg compresse rivestite con film” 96 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399217 “20 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399229 “20 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399231 “20 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399243 “40 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399256
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“40 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399270 “40 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399282 “40 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399294 “40 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399306 “40 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399318 “40 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399320 “40 mg compresse rivestite con film” 96 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399332 “40 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399344 “40 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399357 “40 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399369
“80 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399371 “80 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399383 “80 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399395 “80 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399407 “80 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399419 “80 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399421 “80 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399433 “80 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399445 “80 mg compresse rivestite con film” 96 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399458 “80 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399460 “80 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399472 “80 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL A.I.C. n. 041399484
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 17 gennaio 2012
Rinnovo dell’autorizzazione: 6 novembre 2015