ATORVASTATINA E AMLODIPINA GEDEON RICHTER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 10 mg/5 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/5 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 10 mg/5 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina L-lisina) e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/5 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina L-lisina) e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/10 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina L-lisina) e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 10 mg/5 mg compresse rivestite con film sono compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso “CE3” su un lato; l’altro lato non è impresso.

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/5 mg compresse rivestite con film sono compresse bianche, oblunghe, biconvesse, rivestite con film, con impresso “CE4” su un lato; l’altro lato non è impresso.

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/10 mg compresse rivestite con film sono compresse bianche, oblunghe, biconvesse, rivestite con film, con impresso “CE6” su un lato; l’altro lato non è impresso.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter è indicato nella terapia di sostituzione per quei pazienti che sono adeguatamente controllati con amlodipina e atorvastatina somministrati in concomitanza, allo stesso livello dell’associazione per il trattamento dell’ipertensione (con o senza arteriopatia coronarica stabile cronica e/o angina di Prinzmetal) in pazienti adulti affetti da una delle seguenti condizioni:

– ipercolesterolemia primaria (inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb della classificazione di Frederickson),

– ipercolesterolemia familiare omozigote,

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

necessità di prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti che si stima siano ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter non è raccomandato per la terapia iniziale. La dose di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter deve essere determinata tramite la titolazione dei singoli componenti sulla base della posologia e del modo di somministrazione di amlodipina e atorvastatina.

Nel caso in cui sia giustificato un aggiustamento di dose relativo ad uno dei principi attivi dell’associazione per qualsiasi ragione (ad es. nuova diagnosi di morbilità concomitante, interazione, ecc.), i pazienti devono passare alla monoterapia con i singoli componenti per una nuova titolazione delle dosi e tornare all’associazione fissa dopo che i livelli dell’aggiustamento di dose diventano stabili, se appropriato.

Posologia

In accordo con i risultati della titolazione della dose, la dose raccomandata è di una compressa di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 10 mg/5 mg, una compressa di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/5 mg o una compressa di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/10 mg al giorno. La dose massima giornaliera è di una compressa di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter 20 mg/10 mg al giorno.

Pazienti anziani

L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di età superiore ai 70 anni che usano le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione generale. L’aumento del dosaggio di amlodipina deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti con compromissione epatica

L’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’atorvastatina è controindicata in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Nel caso di amlodipina, per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio; pertanto la dose deve essere selezionata con cautela e deve essere iniziata dalle dosi più basse dell’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per identificare la dose iniziale e di mantenimento ottimali per i pazienti con compromissione epatica, la titolazione deve avvenire su base individuale utilizzando l’associazione libera di atorvastatina e amlodipina.

La farmacocinetica dell’amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. In caso di compromissione epatica grave l’amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa e titolata gradualmente.

Pazienti con compromissione renale

Le alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale, e la malattia renale non influisce sulle concentrazioni plasmatiche né sugli effetti di atorvastatina sui lipidi. Pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

L’amlodipina non è dializzabile.

Modo di somministrazione

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter può essere preso in qualunque momento della giornata (ma preferibilmente alla stessa ora tutti i giorni) e indipendentemente dai pasti.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ai derivati diidropiridinici o alle statine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, grave ipotensione, shock (incluso shock cardiogeno), ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato), insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto del miocardio acuto, malattia epatica in fase attiva o inspiegabili persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4), durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (grado III e IV della classificazione NYHA) l’incidenza riferita di edema polmonare è stata più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I calcio antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare i rischi di eventi cardiovascolari futuri e di mortalità.

Crisi ipertensiva

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita.

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con atorvastatina e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico durante la terapia con Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi (ALT o AST) oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter (vedere paragrafo 4.8). L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono più elevati nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni sulla dose. Pertanto amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa dell’intervallo di dose e deve essere usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumento di dose. In pazienti affetti da grave compromissione epatica possono essere necessari una titolazione della dose graduale e un attento monitoraggio.

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

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Uso nelle persone anziane

Negli anziani, l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione pediatrica

L’uso di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter non è indicato nei bambini.

Uso nell’insufficienza renale

In questi pazienti amlodipina può essere usata a dosi normali. I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy , IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Diabete mellito

L’associazione di atorvastatina e amlodipina non è stata studiata nei pazienti diabetici, pertanto è necessaria cautela quando viene trattata questa popolazione di pazienti.

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad elevato rischio di diabete futuro, può produrre un livello di iperglicemia per la quale sono necessarie terapie contro il diabete. Il rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe esserci motivo di interrompere il trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista clinico e biochimico sulla base delle linee guida nazionali.

Prima del trattamento

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

– Compromissione renale

– Ipotiroidismo

– Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

– Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

– Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande

alcoliche.

– Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di tali misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

– Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse le sottopopolazione genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochi­nasi

La creatinfosfochinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto al basale (> 5 volte il

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limite normale superiore), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento :

– I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono < 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

– Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimibe, telaprevir o l’associazione tipranavir/ri­tonavir. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali ad atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Si deve consigliare al paziente di cercare immediatamente assistenza medica se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una somministrazione concomitante di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione del medico.

Patologia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, specialmente se in terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere

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dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato patologia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani, la somministrazione concomitante di atovastatina 80 mg e amlodipina 10 mg ha prodotto un aumento del 18% nell’AUC di atorvastatina. La somministrazione concomitante di dosi multiple da 10 mg di amlodipina con 80 mg di atorvastatina non ha prodotto alterazioni significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario di atorvastatina. Non sono stati effettuati studi di interazione con l’associazione di atorvastatina e amlodipina e altri medicinali, anche se sono stati effettuati studi con i singoli componenti amlodipina e atorvastatina, come descritto di seguito:

Interazioni con amlodipina

Effetti di altri medicinali su amlodipina

Inibitori del CYP3A4 : L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolitici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare aumenti significativi nell’esposizione ad amlodipina che causa un aumentato rischio di ipotensione. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Pertanto può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento di dose.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Sussiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda di tenere i pazienti sotto stretta osservazione quando l’amlodipina viene co-somministrata con claritromicina.

Induttori del CYP3A4 : Non sono disponibili dati sull’effetto degli induttori del CYP3A4 su amlodipina. L’uso concomitante dell’ induttore del CYP3A4 (rifampicina, Hypericum perforatum) può dare una minore concentrazione plasmatica di amlodipina. Amlodipina deve essere usata con cautela in associazione agli induttori del CYP3A4.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti causando un aumento degli effetti di riduzione della pressione sanguigna.

Dantrolene (infusione) : Negli animali, dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con ipercaliemia. A causa del rischio di ipercaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcioantagonisti quali amlodipina in pazienti sensibili a ipertermia maligna e nella gestione dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di riduzione della pressione sanguigna di amlodipina si sommano agli effetti di riduzione della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Tacrolimus: Sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co-somministrato con amlodipina ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è completamente compreso. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato.

Ciclosporina : Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni con l’eccezione dei pazienti con trapianto di rene, nei quali sono stati

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osservati aumenti variabili delle concentrazioni di valle di ciclosporina (media 0% – 40%). Si deve considerare il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale in terapia con amlodipina e devono essere eseguite riduzioni della dose di ciclosporina in base alle necessità.

Simvastatina : La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha causato un aumento del 77% nell’esposizione a simvastatina rispetto alla simvastatina in monoterapia. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti in trattamento con amlodipina fino a 20 mg al giorno.

Negli studi clinici di interazione l’amlodipina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di atorvastatina , digossina o warfarin.

Interazioni con atorvastatina

Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sull’atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche più sotto). Se possibile la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere tabella 1).

Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore.

Induttori di CYP 3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti sono, tuttavia, sconosciute e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione

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epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi.

Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi erano inferiori (di circa 25%) quando è stato co-somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati co-somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Colchicina

Sebbene non siano stati condotti studi d’interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina in somministrazione concomitante con colchicina ed occorre cautela quando si prescrivono i due medicinali in concomitanza.

Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico in pazienti che ricevevano terapia con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i

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pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

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&

I dati forniti come cambiamento di x-volte rappresentano semplicemente un rapporto tra la somministrazione concomitante e l’atorvastatina in monoterapia (ad es. 1 volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento). Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

Contiene uno o più componenti che inibiscono CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmastiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dell’AUC di 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti).

Attività equivalente dell’atorvastatina totale

L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; TID = 3 volte al giorno QID = 4 volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento).

La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e di fenazone ha mostrato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter è controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Nell’uomo, la sicurezza di atorvastatina e amlodipina in gravidanza non è stata stabilita.

In studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva di amlodipina a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

L’atorvastatina è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina su donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, l’atorvastatina non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato se la donna è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se amlodipina, atorvastatina o i loro metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Negli studi animali l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

In alcuni pazienti trattati con i calcioantagonisti sono stati riferiti cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi. I dati sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’amlodipina altera in modo trascurabile o altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela, in particolare all’inizio del trattamento.

L’atorvastatina altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti avversi osservati con atorvastatina o amlodipina in monoterapia possono essere potenziali effetti indesiderati di Atorvastatina e amlodipina Gedeon Richter.

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Le reazioni avverse più comunemente riferite durante il trattamento sono sonnolenza, capogiro, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, gonfiore delle caviglie, edema e affaticamento.

Nel database degli studi clinici controllati con placebo su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo) trattati per il periodo medio di 53 settimane, 5,2% dei pazienti con atorvastatina hanno interrotto la terapia a causa delle reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Sulla base dei dati degli studi clinici e dall’ampia esperienza post-marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse per atorvastatina e per amlodipina.

Le frequenze stimate delle reazioni sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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* Vedere paragrafo 4.4

* Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

**Negli studi clinici si sono verificati aumenti nei livelli di creatinchinasi (CK) di oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina si sono verificati valori oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

* ***Per la maggior parte coerenti con la colestasi.

Con alcune statine sono stati riferiti i seguenti eventi avversi:

– disfunzione sessuale

– depressione

– casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

– diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o meno di fattori di rischio (glicemia a digiuno≥ 5.6 mmol/l, BMI>30kg/m2, trigliceridi aumentati, anamnesi di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ris­chio del

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medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio.

Amlodipina

Nell’uomo l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale è limitata.

Sintomi:

I dati disponibili suggeriscono che un evidente sovradosaggio potrebbe risultare in eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. Sono state riferite ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino a ed incluso shock con esito fatale.

Trattamento:

Ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo che include monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume del fluido circolatorio e alla produzione di urina.

Per ripristinare il tono circolatorio e la pressione sanguigna può essere utile un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Per invertire gli effetti del blocco del canale del calcio può essere utile la somministrazione di gluconato di calcio per via endovenosa.

In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg riduce la velocità di assorbimento di amlodipina.

Poiché amlodipina si lega alle proteine in maniera elevata, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.

Atorvastatina

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti ipocolesterole­mizzanti, Inibitori della HMG CoA riduttasi, altre associazioni (atorvastatina e amlodipina), codice ATC: C10BX03

Atorvastatina

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il

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numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare del fegato, per un’aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina riduce in maniera significativa il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono costanti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell’apolipopro­teina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico di 8 settimane open-label per uso compassionevole con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media nel C-LDL era di circa 20%. L’atorvastatina veniva somministrata a dosi fino a 80 mg/die.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e l’effetto ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizza­zione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ±28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7) (150 mg/dl ±26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg di atorvastatina e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

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In questo studio, l’effetto ipolipemizzante aggressivo dell’atorvastatina sugli endpoint cardiovascolari maggiori non è stato investigato. Pertanto, non è noto il significato clinico di questi risultati per immagini per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico senza onda Q o angina instabile). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo ospedalizzazione ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di insorgenza dell’endpoint primario combinato, definito come morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco rianimato o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che richiede ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è dovuto principalmente ad una riduzione del 26% nella riospedalizzazione per l’angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto una propria significatività statistica (in totale: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL era coerente con quanto descritto al paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/al­buminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale più IM non fatale) è stato ridotto significativamente

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dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32–0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e trigliceridi ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

1 Basata sulla differenza nella percentuale di eventi sommari che si verificano nell’arco di un follow up mediano di 3,9 anni.

AMI = infarto miocardico acuto; CABG = innesto di bypass arterioso coronarico; CHD = coronaropatia; MI = infarto miocardico; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso del paziente, all’età o al livello basale di colesterolo LDL. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di colesterolo LDL pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di colesterolo LDL era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento di alcuni fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina contro l’8,9% (211/2.366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

– Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il

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rischio di ictus ischemico è stato simile tra i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).

– Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.

La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) del sotto-gruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina contro il 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di 6–17 anni di età

È stato condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l. Sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, tra i 6 e i 17 anni di età. La coorte A ha incluso 15 bambini tra i 6 e i 12 anni di età, allo stadio 1 della Scala Tanner. La coorte B ha incluso 24 bambini tra i 10 e i 17 anni di età allo stadio ≥2 della Scala Tanner.

La dose iniziale di atorvastatina è stata di 5 mg al giorno di una compressa masticabile nella coorte A e 10 mg al giorno nella formulazione in compresse nella coorte B. Il raddoppio della dose di atorvastatina è stato consentito se il soggetto non aveva ottenuto valori di colesterolo LDL di <3.35 mmol/l alla settimana 4 e se l’atorvastatina era ben tollerata.

Valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e Apolipoproteina B si sono ridotti entro la settimana 2 in tutti i soggetti. Per i soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata, sono stati osservati riduzioni aggiuntive già alla settimana 2, alla prima valutazione, dopo l’aumento della dose. Le riduzioni percentuali medie nei parametri dei lipidi sono state simili per entrambe le coorti, indipendentemente dal fatto che i soggetti fossero rimasti alla dose iniziale o l’avessero raddoppiata. Alla settimana 8, in media, il cambiamento percentuale rispetto al basale nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale è stato rispettivamente circa il 40% e il 30% nell’intervallo delle esposizioni.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di 10–17 anni di età

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze post-menarca di 10–17 anni di età (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati ad atorvastatina (=140) o placebo (=47) per 26 settimane e poi hanno tutti ricevuto atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato a 20 mg in caso di livello di colesterolo LDL di >3.36 mmol/l. Durante la fase in doppio cieco di 26 settimane atorvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli plasmatici di colesterelo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B. Durante la fase in doppio cieco di 26 settimane il valore medio ottenuto per il colesterolo LDL è stato 3.38 mmol/l (intervallo: 1.81–6.26 mmol/l) nel gruppo di atorvastatina rispetto a 5.91 mmol/l (intervallo: 3.93–9.96 mmol/l) nel gruppo placebo.

Uno studio pediatrico aggiuntivo con atorvastatina vs. colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10–18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa nel colesterolo LDL alla settimana 26 (p<0.05) rispetto a colestipolo (N=31).

Uno studio di uso compassionevole nei pazienti con grave ipercolesterolemia (inclusa ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolati in base

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alla risposta (alcuni soggetti hanno ricevuto 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.

Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine di atorvastatina nella terapia per l’infanzia per la riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini da 0 a meno di 6 anni di età nel trattamento della ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini da 0 a meno di 18 anni di età nel trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2).

Amlodipina

Amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti lenti del canale o antagonisti di ioni calcio) che inibisce l’afflusso degli ioni del calcio nella muscolatura liscia cardiaca e vascolare.

Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuta ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura vascolare liscia. Il preciso meccanismo per il quale amlodipina riduce l’angina non è stato pienamente compreso ma amlodipina riduce il carico ischemico totale tramite le due azioni seguenti: – Amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca resta stabile, questa riduzione del carico del cuore riduce il consumo energetico del miocardio e il bisogno di ossigeno.

– Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente comporta anche dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche sia nelle regioni normali che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno miocardico in pazienti con spasmo dell’arteria coronarica (di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione, il dosaggio una volta al giorno fornisce riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna sia in posizione supina che sdraiata per un intervallo di 24 ore. Poiché l’azione inizia lentamente, la somministrazione dell’amlodipina non conduce a ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, la somministrazione una volta al giorno di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina e il tempo per la diminuizione del segmento ST di 1mm e riduce sia la frequenza degli attacchi di angina che il consumo delle compresse di gliceril trinitrato.

Amlodipina non è stata associata ad effetti metabolici avversi o ad alterazioni nei valori dei lipidi plasmatici ed è idonea per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Uso nei pazienti con coronaropatia (CAD)

L’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti con coronaropatia (CAD) è stata valutata in uno studio indipendente, multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1997 pazienti; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5–10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10–20 mg, e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta a terapie standard con statine, betabloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I risultati chiave di efficacia vengono presentati nella tabella seguente. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ospedalizzazioni per angina e a procedure di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

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Abbreviazioni: CHF, insufficienza cardiaca congestizia; IC, intervallo di confidenza; IM, infarto miocardico; TIA, attacco ischemico transitorio.

Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca:

Studi di emodinamica ed esercizio basati su studi clinici controllati in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA hanno mostrato che amlodipina non conduce a deterioramento clinico, misurato come tolleranza all’esercizio, frazione di eiezione ventricolare sinistra e sintomatologia clinica.

Uno studio controllato con placebo (PRAISE) disegnato per valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA trattati con digossina, diuretici e ACE inibitori ha mostrato che amlodipina non conduce ad un aumento del rischio di mortalità e morbilità combinata in pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE 2) con amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della classificazione NYHA senza sintomi clinici o risultati oggettivi che suggeriscano una malattia ischemica latente, trattati con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare. In questa stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare.

Studio sul trattamento per la prevenzione di attacchi cardiaci (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT):

Uno studio di mortalità-morbilità randomizzato in doppio cieco chiamato ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato eseguito per comparare le più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5–10 mg/die (calcioantagonista) o lisinopril 10–40 mg/die (ACE inibitore) come terapie di prima linea rispetto al diuretico tiazidico, al clortalidone 12,5–25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno uno dei fattori di rischio aggiuntivi per coronaropatia, inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o altre patologie aterosclerotiche documentate (51,5% totale), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata tramite elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), tabagismo in corso (21,9%).

L’endpoint primario era un endpoint composito di coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90–1,07) p=0,65. Tra gli endpoint secondari,

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l’incidenza di cardiopatia (componente di un endpoint composito cardiovascolare combinato) è stata significativamente più elevata nel gruppo di amlodipina rispetto al gruppo di clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25–1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’è stata differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89–1,02] p=0,20.

Popolazione pediatrica:

Uso nei bambini (età pari o superiore ai 6 anni)

In uno studio che ha coinvolto 268 bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni, con ipertensione principalmente secondaria, il confronto tra le dosi di amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg con il placebo ha dimostrato che entrambi i dosaggi riducono la pressione sanguigna sistolica in maniera significativa più del placebo. La differenza tra le due dosi non era statisticamente significativa.

Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo generale. Inoltre non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine di amlodipina nella terapia per l’infanzia per la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare in età adulta.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Atorvastatina

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si verificano entro 1–2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili dal 95% al 99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione:

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazi­one:

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione:

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’eliminazione plasmatica media di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Speciali popolazioni

Pazienti anziani :

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono comparabili a quelle osservate nella popolazione più giovane.

Popolazione pediatrica :

In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici allo stadio 1 (N=15) e allo stadio 2 (N=24) della scala Tanner (età 6–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo

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LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg in compresse masticabili o con 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film di atorvastatina al giorno. Il peso corporeo è stata l’unica covariante significativa nel modello farmacocinetico della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti quando ridotta gradualmente su base allometrica in base al peso corporeo. Riduzioni consistenti nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale sono state osservate nell’arco dell’intervallo di atorvastatina e nelle esposizioni a o-idrossiatorvas­tatina.

Sesso di appartenenza

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (Donne: circa il 20% più elevato per Cmax e circa il 10% inferiore per AUC). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Compromissione renale :

L’insufficienza renale non influenza le concentrazioni plasmatiche né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica :

Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLCO1B1 : La ricaptazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi inclusa atorvastatina coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 sussiste il rischio di aumentata esposizione ad atorvastatina, che può condurre ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad una esposizione ad atorvastatina 2,4 volte più elevata (AUC) rispetto agli individui senza questa variante di genotipo (c. 521TT). In questi pazienti è possibile anche una captazione epatica geneticamente compromessa dell’atorvastatina. Le possibili conseguenze per l’efficacia sono sconosciute.

Amlodipina

Assorbimento :

Dopo somministrazione per via orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6 e 12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazi­one/eliminazi­one

L’emivita plasmatica di eliminazione è di circa 35–50 ore ed è coerente con un dosaggio una volta al giorno. L’amlodipina è estensivamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi. Il 10% del composto originario e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati sulla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance ridotta di amlodipina che produce una emivita più lunga e un aumento dell’AUC di circa il 40–60%.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco plasmatico di amlodipina è lo stesso negli anziani e nei pazienti giovani. La clearance dell’amlodipina può essere ridotta nei pazienti anziani così che

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l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita di eliminazione finale siano aumentate. L’aumento dell’AUC e l’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, sono stati quelli previsti per i pazienti del gruppo di età studiato.

Popolazione pediatrica

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su una popolazione di 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 mese e 17 anni (con 34 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e 28 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) trattati con dosi di amlodipina tra 1,25 e 20 mg, ciascuna dose somministrata una o due volte al giorno. Nei bambini tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti tra i 13– e i 17 anni la clearance orale tipica (CL/F) era rispettivamente 22,5 e 27,4 l/hr nei maschi e 16,4 e 21,3 l/hr nelle femmine. È stata osservata un’alta variabilità nell’esposizione tra gli individui. I dati riportati nei bambini al di sotto dei 6 anni di età sono limitati.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Atorvastatina

L’atorvastatina è stata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro e in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto, ma dosi elevate nei topi (che causano AUC nelle 24 h 6–11 volte raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata) ha mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali animali c’è evidenza che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Nel ratto, nel coniglio e nel cane l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità e non è stata teratogena, tuttavia a dosi tossiche per la madre è stata osservata tossicità fetale nel ratto e nel coniglio. Lo sviluppo della prole del ratto era ritardato e la sopravvivenza postnatale ridotta durante l’esposizione dei cuccioli a dosi elevate di atorvastatina. Nel ratto, c’è evidenza di trasferimento placentare. Nel ratto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano.

Amlodipina

Tossicità riproduttiva

Studi sulla riproduzione nei ratti e nei topi hanno mostrato parto ritardato, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg.

Compromissione della fertilità

Non ci sono stati effetti sulla fertilità dei ratti trattati con amlodpina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg espressi in mg/m2). In un altro studio in cui i ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile alla dose per l’uomo espressa in mg/kg, sono stati rilevati riduzione plasmatica dell’ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché nella densità spermatica e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di cancerogenesi. La dose più elevata (per i topi, simile alla dose clinica massima raccomandata di 10 mg espressa in mg/m2, e per i ratti due volte* questa dose massima) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti.

Gli studi di mutagenicità non rivelano effetti farmaco-correlati sia a livelli dei geni che a livello dei cromosomi.

*Sulla base del peso dei pazienti di 50 kg.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

carbonato di calcio

cellulosa microcristallina

amido pregelatinizzato (di mais)

croscarmellosa sodica

ossido di calcio

sodio amido glicolato, tipo A

idrossipropil­cellulosa

polisorbato 80

silice colloidale anidra

magnesio stearato

Rivestimento :

(alcool) poli(vinilico) parzialmente idrolizzato

titanio diossido (E171)

macrogol 3350

talco.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

24 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gedeon Richter Plc.

Gyömroi Út 19–21

1103 Budapest

Ungheria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

041064015 – „10 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 28 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064027 – „10 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064039 – „10 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064078 – „20 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 28 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064080 – „20 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064092 – „20 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064104 – „20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 14 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064116 – „20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc 041064128 – „20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: ottobre 2016

Data del rinnovo più recente:

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