ATORVASTATINA AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Atorvastatina Aurobindo 10 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aurobindo 20 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aurobindo 40 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aurobindo 80 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Ogni compressa contiene 20 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Ogni compressa contiene 40 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Ogni compressa contiene 80 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato e lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 43,750 mg di lattosio monoidrato e 0,061 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 87,500 mg di lattosio monoidrato e 0,122 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 175,000 mg di lattosio monoidrato e 0,244 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 80 mg contiene 350,000 mg di lattosio monoidrato e 0,488 mg di lecitina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Atorvastatina Aurobindo 10 mg compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, bianche, ellittiche [9.8 mm x 5.2 mm], con impresso “AS” su un lato e “10” sull’altro lato.

Atorvastatina Aurobindo 20 mg compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, bianche, ellittiche [12.3 mm x 6.5 mm], con impresso “AS” su un lato e “20” sull’altro lato.

Atorvastatina Aurobindo 40 mg compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, bianche, ellittiche [15.5 mm x 8.1 mm], con impresso “AS” su un lato e “40” sull’altro lato.

Atorvastatina Aurobindo 80 mg compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film, bianche, ellittiche [19.4 mm x 10.4 mm], con impresso “AS” su un lato e “80” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Ipercolestero­lemia

È indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (total-C), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini dai 10 anni in su affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Atorvastatina Aurobindo è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Aurobindo e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Aurobindo. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista

La maggioranza dei pazienti sono stati controllati con atorvastatina 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Aurobindo 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Danno renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Atorvastatina deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Atorvastatina Aurobindo è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

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Anziani

L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Popolazione pediatrica

Ipercolestero­lemia :

L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.

Per i pazienti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno, a seconda della risposta e della tollerabilità. La dose deve essere personalizzata a seconda dell’obiettivo terapeutico raccomandato. Gli adeguamenti devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più. La titolazione fino ad 80 mg al giorno è supportata da studi effettuati negli adulti e da dati clinici limitati nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia derivati da studi in aperto nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni di età. Atorvastatina non è indicata per il trattamenti di pazienti con meno di 10 anni di età. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile fare alcuna raccomandazione sulla posologia.

Co-somministrazione con altri medicinali

Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazo­previr in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Modo di somministrazione

Atorvastatina Aurobindo è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere presa in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Atorvastatina Aurobindo è controindicato nei seguenti pazienti:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (LNS), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Aurobindo (vedere paragrafo 4.8).

Atorvastatina Aurobindo deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di 34 creatinfos­fochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Si sono verificati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Dal punto di vista clinico, l’IMNM è caratterizzata da persistente debolezza dei muscoli prossimali e da elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persiste nonostante la sospensione del trattamento con le statine.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti situazioni:

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochi­nasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazo­previr), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o prima di 7 giorni dal termine della terapia con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

Popolazione pediatrica

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla crescita e sulla maturazione sessuale in uno studio di 3 anni sulla base della valutazione dello sviluppo e della maturazione complessivi, della valutazione dello stadio di Tanner, e la misurazione dell’altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Atorvastatina Aurobindo contiene lecitina di soia, vedere paragrafo 4.3.

Atorvastatina Aurobindo contiene sodio

Atorvastatina Aurobindo contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti della somministrazione concomitante di altri medicinali su atorvastatina

L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazo­previr) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è

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tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori del trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concetrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad Atorvastatina Aurobindo. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando Atorvastatina Aurobindo e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Colchicina

Sebbene non siano stati condotti studi di interazioni tra atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela nel prescrivere atorvastatina con colchicina.

Effetti di atorvastatina sulla somministrazione concomitante di altri medicinali

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di Atorvastatina Aurobindo e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con

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atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Interazioni tra farmaci

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

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& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per evidenze cliniche.

* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi di 1,3 volte.

* * Rapporto basato su un campione singolo preso 8–16 ore post dose.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte algiorno; QID = quattro volte al giorno.

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Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola).

* Somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un piccolo o nessun effetto rilevabile nella clearance del fenazone.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Pazienti in età fertile

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina Aurobindo è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ipercoles­terolemia primaria.

Per tali ragioni, Atorvastatina Aurobindo non deve essere usata nelle donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina Aurobindo deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

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Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono atorvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Atorvastatina Aurobindo altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nella banca dati di studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo su 16.066 pazienti trattati (8.755 con atorvastatina vs 7.311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dai disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia.

Raro: neuropatia periferica.

Patologie dell’occhio

Non comune: visione offuscata.

Raro: disturbi della vista.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Molto raro: perdita dell’udito.

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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanea, prurito, alopecia.

Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena.

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura. Molto raro: sindrome simil-lupoide.

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia.

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi sierica.

Non comune: test delle urine positivo ai leucociti.

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento.

Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina avevano un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo; l’evento avverso più comunemente osservato in entrambi i gruppi, indipendentemente dal nesso di causalità, erano le infezioni. Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni sulla base della maturazione e dello sviluppo complessivi, della valutazione dello stadio di Tanner, e la misurazione dell’altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8).

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Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti nel range di età 6–9 anni e 329 pazienti tra 10–17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini è simile agli adulti.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5.   proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente ad una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto a medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.

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Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizza­zione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo prava statina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021 miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT : HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/al­buminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n=5.168) o placebo (n=5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

1 Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = malattia coronarica; MI = infarto del miocardio.

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs 212 eventi, p=0,17 e 74 vs 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs 30 e 17 vs 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32 – 0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p= 0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40–75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

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1 Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di followup mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto acuto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4.731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1.00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2.366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

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Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote nei Pazienti Pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni

È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/L. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di età compresa tra i 6 e i 17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età compresa tra i 10 e i 17 anni e Stadio di Tanner ≥ 2.

La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3,35 mmol/L alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.

I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.

In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, 271 bambini e bambine con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) di età compresa tra 6 e 15 anni di età sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un periodo fino a 3 anni. L’inclusione nello studio richiedeva una HeFE confermata e una valore basale dei livelli di colesterolo LDL ≥ 4 mmol/L (approssimati­vamente 152 mg/dL). Lo studio includeva 139 bambini allo stadio di sviluppo Tanner 1 (generalmente nella fascia di 6 – 10 anni di età). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) veniva iniziato con 5 mg (compresse masticabili) nei bambini con meno di 10 anni di età. I bambini con 10 anni di età o più iniziavano con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Per tutti i bambini è stato possibile effettuare la titolazione fino a maggiori per raggiungere un target di < 3,35 mmol/L di colesterolo LDL.

Il valore basale medio (+/SD) di colesterolo LDL era di 6,12 (1,26) mmol/L che era approssimativamente pari a 223 (48) mg/dL. Per i risultati finali vedere tabella 3 di seguito riportata.

I dati erano consistenti con nessun effetto del fermaco su un qualsiasi parametro di crescita e di sviluppo (ad es. peso, altezza, IMC, stadio di Tanner, valutazione degli sperimentatori della maturazione e dello sviluppo complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti cin HeFH che ricevevano il trattamento di atorvastatina nell’arco dello studio di 3 anni.

Non è stata effettuato dagli sperimentatori una valutazione dell’effetto del farmaco per l’altezza, peso, IMC per l’età o per il sesso per visita.

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Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote nei Pazienti Pediatrici di età compresa tra i 10 e i 17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10–17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era > 3,36 mmol/L. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3,38 mmol/L (range: 1,81 – 6,26 mmol/L) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/L (range: 3,93 – 9,96 mmol/L) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.

Un ulteriore studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra i 10 e i 18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (n=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0,05) rispetto al colestipolo (n=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercoleste­rolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercoles­terolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercoles­terolemia famigliare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 L. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’emivita

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media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20–30 ore per contributo dei metaboliti attivi.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni speciali

Anziani : le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica : in uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 ed i 17 anni, Stadio di Tanner 1 (n=15) e Stadio di Tanner ≥ 2 (n=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/L sono stati trattati con una monosomministra­zione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvas­tatina.

Sesso di appartenenza : le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono state di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Pazienti con danno renale : la malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Pazienti con compromissione epatica : le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLCO1B1 : l’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6–11 volte la AUC0–24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Mannitolo

Copovidone

Sodio carbonato anidro

Croscarmellosa sodica

Cellulosa microcristallina silicata (contiene silice colloidale anidra e cellulosa microcristallina)

Lattosio monoidrato

Sodio laurilsolfato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Polivinile alcool – parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E 171)

Talco

Lecitina (soia)

Gomma xantana

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Per 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg confezionati in blister PA/AL/PVC/AL:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per 10 mg e 20 mg confezionati in blister PVC/PE/PVdC/AL:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per 40 mg e 80 mg confezionati in blister PVC/PE/PVdC/AL:

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film di Atorvastatina Aurobindo sono disponibili in confezioni in blister di Poliammide/Allu­minio/PVC-Alluminio.

Le compresse rivestite con film di Atorvastatina Aurobindo sono disponibili in blister di PVC/PE/PVdC-Alluminio come confezionamento alternativo in blister.

Confezioni:

Blister: 30 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 – Saronno (VA)

Italia

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042978015 – „10 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 042978027 – „20 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 042978039 – „40 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 042978041 – „80 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 042978078 – „10 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC/AL 042978080 – „20 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC/AL 042978054 – „40 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC/AL 042978066 – „80 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC/AL