ATAZANAVIR TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Atazanavir Teva 150 mg capsule rigide

Atazanavir Teva 200 mg capsule rigide

Atazanavir Teva 300 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene atazanavir solfato corrispondente a 150 mg, 200 mg e 300 mg di atazanavir.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni capsula da 150 mg contiene 67,2 mg di lattosio monoidrato.

Ogni capsula da 200 mg contiene 89,6 mg di lattosio monoidrato.

Ogni capsula da 300 mg contiene 134,4 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida

Atazanavir Teva 150 mg capsule rigide sono capsule opache di misura 1 con lunghezza complessiva da chiuse di 19,4 ± 0,3 mm, con cappuccio blu scuro e il numero 150 stampato in nero sul corpo azzurro. Il contenuto della capsula è una polvere giallo chiaro.

Atazanavir Teva 200 mg capsule rigide sono capsule opache di misura 0 con lunghezza complessiva da chiuse di 21,7 ± 0,3 mm, con cappuccio blu e il numero 200 stampato in nero sul corpo blu. Il contenuto della capsula è una polvere giallo chiaro.

Atazanavir Teva 300 mg capsule rigide sono capsule opache di misura 00 con lunghezza complessiva da chiuse di 23,3 ± 0,3 mm, con cappuccio rosso e il numero 300 stampato in nero sul corpo blu. Il contenuto della capsula è una polvere giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Atazanavir Teva capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici dai 6 anni in su in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI).

La scelta di Atazanavir Teva in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

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Posologia

Adulti

Il dosaggio raccomandato di Atazanavir Teva capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico di atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 “Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive”).

Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e meno di 18 anni e peso di almeno 15 kg)

Il dosaggio di Atazanavir Teva capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare il dosaggio raccomandato per gli adulti. Atazanavir Teva capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.

Pazienti pediatrici (età almeno 3 mesi e peso almeno 5 kg)

Per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg è disponibile Atazanavir polvere orale (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Atazanavir polvere orale). Si suggerisce il passaggio da Atazanavir polvere orale a Atazanavir Teva appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.

Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Atazanavir polvere orale).

Popolazioni speciali

Danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Teva con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Atazanavir Teva con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Atazanavir Teva non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), atazanavir depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg ed in pazienti con insufficienza epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno, da assumere con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir depotenziato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave.

Gravidanza e post-parto

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:

Atazanavir Teva 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir, specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza. A causa della disponibilità di dati limitati e della variabilità tra pazienti durante la

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gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire un’esposizione adeguata.

Il rischio di un’ulteriore riduzione dell’esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil fumarato o antagonisti dei recettori H2).

(Vedere paragrafo 4.4 “Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive”).

Post-parto:

Successivamente ad una possibile riduzione dell’esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l’esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.

Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)

Atazanavir Teva non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di kernicterus.

Modo di somministrazione :

Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Atazanavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Atazanavir con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5).

Associazione di rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

Associazione con l’inibitore della PDE5 sildenafil solamente quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5.

Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) (vedere paragrafo 4.5).

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).

Pazienti con condizioni concomitanti

Compromissione epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l’efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Danno renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con danno renale. Tuttavia, atazanavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Prolungamento dell’intervallo QT: Negli studi clinici con atazanavir, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR. Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato, o blocco di branca complesso), atazanavir deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare particolare cautela nel prescrivere atazanavir in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

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Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con atazanavir che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere presa in considerazione una terapia antiretrovirale alternativa ad atazanavir qualora l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive

Il trattamento standard raccomandato consiste in atazanavir potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livelli di soppressione virologica ottimali.

La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di atazanavir non è raccomandata, ma può essere presa in considerazione in pazienti adulti che assumono la dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se sono presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:

La somministrazione di atazanavir senza ritonavir non deve essere presa in considerazione in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil fumarato e con altri medicinali concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 “In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato”) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia.

Atazanavir senza ritonavir non deve essere usato nelle pazienti in gravidanza, dato che questo potrebbe determinare un’esposizione subottimale che è particolarmente problematica per l'infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, la quale può causare condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi.

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Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o i primissimi mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulari, in genere di intensità da lieve a moderata, che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all’uso di atazanavir, il trattamento con atazanavir non può essere ripreso.

Interazioni con altri medicinali

La co-somministrazione di atazanavir e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di atazanavir e nevirapina, o efavirenz, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di atazanavir che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di atazanavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono atazanavir. Si prevede che la co-somministrazione di atazanavir con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare ad eventi avversi associati agli inibitori della PDE5 quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo.

Nella maggioranza dei pazienti è attesa una riduzione dell’esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti senza alleli CYP2C19 funzionali, è atteso un aumento significativo dell’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

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L’utilizzo concomitante di atazanavir/ri­tonavir e di fluticasone, o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di salmeterolo e di atazanavir può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.

La co-somministrazione di atazanavir e inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di atazanavir in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili ad omeprazolo 20 mg non devono essere superati.

La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Sicurezza

Il prolungamento dell’intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare, o complesso, di secondo grado o superiore), atazanavir deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di evidenze cliniche (per es.: bradicardia).

Efficacia

Atazanavir/ri­tonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza

Eccipienti

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente di atazanavir. Prima di iniziare la terapia con atazanavir e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4, di cui è inibitore. Perciò, atazanavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

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Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nelle tabelle che seguono (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. È importante segnalare che molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).

Tabella 2: Interazioni tra atazanavir ed altri medicinali

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con atazanavir

ANTAGONISTA DELL’ADRENORE­CETTORE ALFA 1

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In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)

Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:

o la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir

o la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1000 casi di esposizione in gravidanza) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di atazanavir con ritonavir durante la gravidanza può essere preso in considerazione solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

Nello studio clinico AI424–182, atazanavir/ri­tonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/la­mivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In 6 delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir/ri­tonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424–182.

Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto. In 3 dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con atazanavir/ri­tonavir 300/100 mg ed in 4 dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3–4. Non c’è stata evidenza di ittero patologico, e 6 dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.

Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2 e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.

Non è noto se atazanavir con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare un’iperbiliru­binemia fisiologica e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un ulteriore controllo.

Allattamento

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Non è noto se atazanavir o i metaboliti di atazanavir siano escreti nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti atazanavir (vedere paragrafo 4.8).

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati su 1806 pazienti adulti trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg una volta al giorno e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno, eccetto che per l’ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.

Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 400 mg una volta al giorno o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno le uniche reazioni avverse di una certa gravità riportate molto comunemente e considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti atazanavir ed uno o più NRTI sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, l'ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilità

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Patologie dell’apparato riproduttivo non comune: ginecomastia e della mammella:

a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir negli studi clinici randomizzati controllati e negli altri studi clinici disponibili (n = 2321).

b Per maggiori dettagli, Vedere la descrizione di eventi avversi selezionati.

Descrizione di eventi avversi selezionati

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione

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La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

,

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulari in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni di laboratorio

L’alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata, riportata soprattutto come bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno e con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3–4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3–4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanina aminotransfera­si/transamina­si glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3–4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico AI424–020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere oralehanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza è stato complessivamente paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L’alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir è stata l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite superiore della norma, grado 3–4) nel 45% dei pazienti.

Negli studi clinici AI424–397 e AI424–451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite superiore della norma, grado 3–4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3–4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

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Pazienti co-infettati con virus dell’epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg una volta al giorno, 177 pazienti erano co- infettati con virus dell’epatite cronica B o C, e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg una volta al giorno e ritonavir 100 mg una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti emergenti durante il trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo. .

4.9 sovradosaggio

L’esperienza nell’uomo di un sovradosaggio acuto con atazanavir è limitata. Dosi singole fino a 1200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al medicinale, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell’elettrocar­diogramma (ECG) e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l’eliminazione di atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da atazanavir. Dato che atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05AE08

Meccanismo d’azione

Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto inibisce selettivamente il processamento virus-specifico delle proteine virali Gag-Pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.

Attività antivirale in vitro : atazanavir mostra un’attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed un’attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione A71V, è la sostituzione di resistenza tipica per atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra

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3,5 e 29 volte, senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici in pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico per atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità ad atazanavir quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica ad atazanavir o ha un impatto consistente sull’efficacia clinica.

Tabella 3 Sostituzioni de novo nei pazienti non sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96 settimane)

a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).

La sostituzione M184I/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con atazanavir/ri­tonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/rito­navir.

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale (studi 009, 043 e 045), 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir + ritonavir, o atazanavir + saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza ad atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir + ritonavir, 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L già descritto per i pazienti non precedentemente trattati.

Tabella 4. Sostituzioni de novo nei pazienti sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)

a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).

b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale ad atazanavir + ritonavir (fold change [FC]>5,2). L’FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA).

Nello studio 045 condotto su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir, il che può riflettere la ricomparsa di resistenza pregressa ad atazanavir + ritonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo delle sostituzioni di resistenza maggiori e minori precedentemente descritte, in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.

In pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo Studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti non sottoposti a precedente trattamento, che confronta atazanavir/ri­tonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno). I pazienti trattati con atazanavir/ri­tonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2020 trattati con il trattamento di confronto lopinavir/rito­navir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).

L’analisi dei dati ottenuti durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell’attività antivirale (Tabella 5).

Tabella 5 Risultati di efficacia nello Studio 138 a

a La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cellule/mm3 (da 2 a 810 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio dell’HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).

b atazanavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

e Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo.

f Numero di pazienti valutabili.

Dati sull’eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4)

Studio 136 (INDUMA)

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In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione da 26 a 30 settimane con atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, la somministrazione di atazanavir depotenziato 400 mg una volta al giorno e due NRTIs durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha avuto efficacia antivirale simile rispetto ad atazanavir + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti infetti da HIV con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti trattati con atazanavir depotenziato e due NRTIs rispetto al 75% dei soggetti trattati con atazanavir + ritonavir e due NRTIs.

Undici soggetti (13%) nel gruppo atazanavir depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo atazanavir + ritonavir hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato e 2 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato insorgenza di resistenza agli inibitori della proteasi. La sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo atazanavir + ritonavir.

Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo atazanavir depotenziato (1 soggetto rispetto a 4 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir). Si è verificata una minore insorgenza di iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo atazanavir depotenziato rispetto al gruppo atazanavir + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).

In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo Studio 045 è uno studio multicentrico, randomizzato, che confronta atazanavir/ri­tonavir (300 mg/10 mg una volta al giorno) e atazanavir/sa­quinavir (400 mg/1200 mg una volta al giorno) con lopinavir + ritonavir (400/100 mg, in associazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con atazanavir +ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir + ritonavir avevano 4 o più delle sostituzioni PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 sostituzioni NRTI.

L’endpoint primario era la differenza media nel tempo della variazione rispetto al basale nell’HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia alla Settimana 48a e alla Settimana 96 (Studio 045)

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aLa media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (range: 14–1543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (range: 2,6–588 log10 copie/ml). b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

d Intervallo di confidenza.

e Numero dei pazienti valutabili.

f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della Settimana 96 sono esclusi dall’analisi della Settimana 96. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente. g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0–2, 3, 4 o più) al basale.

NA = non applicabile.

Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]). All’analisi “as-treated”, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state del 55% (40%) e in quello lopinavir+ ritonavir del 56% (46%).

Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata. All’analisi “as-treated”, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state dell’84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell’82% (72%). È importante notare che, al momento delle analisi alla Settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.

Atazanavir + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir + ritonavir.

Popolazione pediatrica

La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424–020, in aperto, condotto su pazienti con età compresa tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.

I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l’uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni, che hanno ricevuto atazanavir capsule con ritonavir sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm3 (range: 2–800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV-1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range: 3,705,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm3 (range: 100–11570 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV-1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range: 3,28–5,00 log10 copie/ml).

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a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. b Numero dei pazienti valutabili.

c Sostituzioni PI maggiori: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; sostituzioni minori PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pazienti con dati di resistenza al basale.

NA = non applicabile.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono state osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica di atazanavir mostra una disposizione non lineare.

Effetti del cibo: la co-somministrazione di atazanavir e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di atazanavir 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore rispetto ad uno stato di digiuno. La co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non influenzava l’AUC di atazanavir rispetto a condizioni di digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata del 33% approssimativamente a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di atazanavir con ritonavir sia con un pasto leggero che con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25%, se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, atazanavir deve essere assunto con il cibo.

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Distribuzione: atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. Atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1000 ng/ml). In uno studio a dosi multiple su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Biotrasformazi­one: studi nell’uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che atazanavir è metabolizzato in metaboliti ossigenati principalmente dall’isoenzima CYP3A4. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel N-dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori di atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.

Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata si ritrovava, rispettivamente, nelle feci e nell’urina come farmaco immodificato. L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 33, studi combinati) dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con un pasto leggero, l’emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario.

Popolazioni speciali

Danno renale: nei soggetti sani, l’eliminazione renale di atazanavir immodificato è risultata circa il 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir con ritonavir in pazienti con insufficienza renale. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con danno renale grave (n=20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi, in confronto ai pazienti con funzione renale normale, erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo responsabile di tale rischio non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica: atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in soggetti adulti con compromissione epatica da moderata a severa (14 soggetti Child-Pugh Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo una dose singola di 400 mg. L'AUC(0-∞) media è stata del 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti sani.

L'emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentate in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Età/sesso : uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso.

Etnia: un’analisi farmacocinetica di popolazione su campioni da studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti all’ etnia sulla farmacocinetica di atazanavir.

Gravidanza:

I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con atazanavir capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 8.

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in gravidanza infette da HIV a stomaco pieno

a Le concentrazioni al picco di atazanavir e le AUC sono risultate approssimativamente 26–40% più alte durante il periodo post-parto (4–12 settimane) di quelle storicamente osservate nelle pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir sono state approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto quando confrontate con quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.

Cmin è la concentrazione 24 ore dopo la dose.

Popolazione pediatrica

C’è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti maggiori tra la concentrazione di picco e la concentrazione minima; comunque, ai dosaggi raccomandati ci si aspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin, Cmax ed AUC) nei pazienti pediatrici sia simile a quella osservata negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi ad atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare e, solamente nei topi femmina, necrosi di singole cellule epatiche. L’esposizione sistemica ad atazanavir in topi (maschi), ratti e cani, a dosi associate ad alterazioni epatiche, è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l’esposizione ad atazanavir alla dose che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi in vitro , una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90). Variazioni elettrocardio­grafiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono state osservate solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardio­grafiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, a dosi pari a 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione, sono state osservate lesioni

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macroscopiche dello stomaco e dell’intestino delle coniglie morte o moribonde. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, a dosi tossiche per la madre atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole. L’esposizione sistemica ad atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

Atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (test della cometa) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità di atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi delle singole cellule ed è considerata non rilevante per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, il che indica che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

Crospovidone

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

(150 mg e 200 mg) Involucro della capsula:

Gelatina

Indigotina (E132)

Titanio diossido (E171)

(300 mg) Involucro della capsula:

Gelatina

Indigotina (E132)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Inchiostro di stampa:

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico (E1520)

Soluzione di ammonio, concentrata al 28%

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

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2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

6.5

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 – Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

043462011 – „150 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462023 – „150 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462035 – „150 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE IN FLACONE HDPE

043462047 – „200 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462050 – „200 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462062 – „200 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE IN FLACONE HDPE

043462074 – „300 MG CAPSULE RIGIDE“ 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462086 – „300 MG CAPSULE RIGIDE“ 30 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462098 – „300 MG CAPSULE RIGIDE“ 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462100 – „300 MG CAPSULE RIGIDE“ 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

043462112 – „300 MG CAPSULE RIGIDE“ 30 CAPSULE IN FLACONE HDPE

043462124 – „300 MG CAPSULE RIGIDE“ 3 X 30 CAPSULE IN FLACONE HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 aprile 2016