APEALEA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Apealea 60 mg polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino di polvere contiene 60 mg di paclitaxel.

Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione contiene 1 mg di paclitaxel (micellare).

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 3,77 mg (0,164 mmol) di sodio. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione contiene fino a circa 3,60 mg (0,157 mmol) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere di colore da giallo verdastro a giallo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Apealea in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio, sensibile al platino (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Apealea deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Non deve essere sostituito con altre formulazioni di paclitaxel.

Posologia

La dose raccomandata di Apealea è di 250 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora seguita da carboplatino ogni tre settimane per sei cicli. La dose raccomandata di carboplatino è l’area sotto la curva (AUC) = 5–6 mg/mL×min.

Aggiustamenti della dose e ritardi nella somministrazione durante il trattamento

Nelle pazienti che presentano neutropenia (conta dei neutrofili < 1,5 × 109/L), neutropenia febbrile o trombocitopenia (conta delle piastrine < 100 × 109/L) durante la terapia, il ciclo di trattamento successivo deve essere ritardato finché i neutrofili non ritornano a ≥ 1,5 × 109/L e le piastrine non ritornano a ≥ 100 × 109/L. La dose di Apealea deve essere ridotta in un primo momento a 50 mg/m2 e ulteriormente a 25 mg/m2 nei cicli successivi (vedere tabella 1).

Nel caso di neutropenia febbrile o di bassa conta delle piastrine (< 75 × 109/L), la dose di carboplatino deve essere ridotta di 1 unità AUC nei cicli di trattamento successivi al recupero. Per il corretto utilizzo di carboplatino, si invita il medico a consultare anche le informazioni prescrittive di carboplatino.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Le dosi devono essere ridotte e/o ritardate a seguito della manifestazione di una qualsiasi delle reazioni avverse clinicamente significative riportate nella tabella 1.

a Il grado delle reazioni avverse è definito secondo i criteri comuni di terminologia per eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE).

b La dose di carboplatino deve essere ridotta di 1 unità AUC nei cicli terapeutici successivi al manifestarsi di neutropenia febbrile o in caso di bassa conta delle piastrine (< 75 × 109/L).

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Le pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 × limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 10 × ULN) possono essere trattate con la stessa dose prevista per le pazienti con funzionalità epatica normale.

Per le pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 5 × ULN e AST ≤ 10 × ULN) si raccomanda una riduzione della dose del 20%. La dose ridotta può essere aumentata alla dose prevista per le pazienti con funzionalità epatica normale se la paziente tollera il trattamento per almeno due cicli (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per le pazienti con bilirubina totale > 5 × ULN o AST > 10 × ULN, non esistono dati sufficienti da consentire raccomandazioni posologiche (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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Insufficienza renale

Le pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rispettivamente di 89–60 mL/min o GFR 59–30 mL/min) possono essere trattate con Apealea senza modifica del dosaggio. Le pazienti con insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) non devono essere trattate con paclitaxel (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Per le pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono raccomandate ulteriori riduzioni della dose oltre a quelle previste per tutte le pazienti.

Delle 391 pazienti con carcinoma ovarico trattate con Apealea in associazione con carboplatino nello studio randomizzato, il 13% aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni. In questo numero limitato di pazienti è stata evidenziata una maggiore frequenza di anoressia, spossatezza, mialgia, artralgia, neuropatia sensoriale periferica e diarrea rispetto alle pazienti con meno di 65 anni. Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti ≥ 75 anni (2% delle pazienti nello studio).

Pazienti non caucasiche

I dati relativi ad Apealea in pazienti non caucasiche sono limitati e i dati disponibili sono insufficienti per raccomandare ulteriori aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.4). In caso di neuropatia devono essere seguite le raccomandazioni sulla riduzione della dose indicate nella tabella 1.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di paclitaxel nella popolazione pediatrica per carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio. La sicurezza e l’efficacia di Apealea nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Apealea è per uso endovenoso.

Dopo la ricostituzione della polvere, la soluzione per infusione è limpida e di colore giallo verdastro. La soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di circa un’ora (120–140 gocce/min). Occorre utilizzare set per somministrazione dotati di un filtro per liquidi in poliammide di 15 µm. È importante lavare il set di infusione e catetere/cannula prima e dopo la somministrazione usando la soluzione per la ricostituzione, allo scopo di evitare la somministrazione accidentale nel tessuto circostante e assicurare la somministrazione della dose completa.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

Conta iniziale dei neutrofili < 1,5 × 109/L

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ematologia

Paclitaxel causa mielosoppressione (principalmente neutropenia). La neutropenia è una reazione avversa correlata alla dose e limitante la dose. Pertanto, durante il trattamento con Apealea si devono eseguire frequenti controlli delle conte complete delle cellule ematiche. Nello studio principale, circa

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un terzo delle pazienti ha ricevuto un fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony stimulating factor, GCSF) per trattare la neutropenia e i medici devono valutare se singoli casi potrebbero beneficiare del GCSF. Le pazienti non devono essere sottoposte a cicli successivi fino al recupero dei neutrofili a ≥ 1,5 × 109/L e delle piastrine a ≥ 100 × 109/L. Le pazienti con bassa conta di neutrofili devono essere messe al corrente del maggiore rischio di infezioni. Il rischio di mielosoppressione è maggiore a causa dell’uso in associazione con carboplatino. In caso di mielosoppressione occorre seguire le raccomandazioni posologiche sia di Apealea sia di carboplatino (vedere paragrafo 4.2).

Neuropatia

La neuropatia sensoriale periferica e la neuropatia periferica sono reazioni avverse molto comuni. In caso di neuropatia sensoriale o motoria di grado ≥ 2 CTCAE sospendere il trattamento fino al ritorno al grado < 2 e, in seguito, ridurre la dose per tutti i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi con Apealea su pazienti con insufficienza epatica, ma queste possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto in seguito a mielosoppressione. La somministrazione in pazienti con insufficienza epatica definita come bilirubina totale da > 1 a ≤ 5 × ULN e AST ≤ 10 × ULN (vedere paragrafo 4.2) richiede pertanto cautela e le pazienti vanno monitorate attentamente per l’aggravamento della insufficienza epatica e della mielosoppressione. Le pazienti con bilirubina totale > 5 × ULN o AST > 10 × ULN non devono essere trattate con paclitaxel.

Sintomi gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali sono molto comuni. In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di Apealea, le pazienti possono essere trattate con agenti antiemetici e/o antidiarroici. Si può prendere in considerazione una premedicazione nelle pazienti che, in precedenza, hanno manifestato sintomi gastrointestinali durante il trattamento con farmaci citotossici.

Reazioni associate all’infusione

Le reazioni locali nel sito di infusione sono molto comuni durante le infusioni di Apealea. Le reazioni osservate nel sito di infusione includono dolore, flebite, alterazione del colore, rossore, edema ed eruzione cutanea. Queste reazioni sono più comuni alla prima infusione e possono essere migliorate rallentando la velocità di infusione. Si raccomanda di considerare l’uso di un catetere venoso centrale per le pazienti che manifestano dolore acuto o altre reazioni all’infusione di Apealea. Occorre prestare particolare attenzione per evitare la somministrazione accidentale nel tessuto circostante durante la somministrazione endovenosa. Se si manifestano segnali di iniezione extravasale, agire immediatamente: interrompere l’infusione, aspirare il liquido dal catetere/dalla cannula prima di ritirare l’ago, iniettare nella zona interessata una soluzione salina sterile o soluzione di Ringer lattato o acetato e controllare attentamente la parte. Per evitare la somministrazione accidentale nel tessuto circostante e assicurare il rilascio endovenoso della dose completa, lavare il set di infusione e il catetere/la cannula prima e dopo la somministrazione.

Ipersensibilità

La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità associate a Apealea sono da lievi a moderate e si manifestano principalmente come disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo, patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione, ma sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, compreso lo shock anafilattico. Sintomi minori come arrossamento o reazioni cutanee non richiedono l’interruzione della terapia. Casi moderati possono richiedere una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e/o antagonisti H2 per i cicli di trattamento successivi. In caso di reazioni severe quali ipotensione che necessita di terapia, dispnea che richiede broncodilatatori, angioedema o orticaria diffusa si deve sospendere immediatamente il trattamento con paclitaxel e avviare un

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trattamento sintomatico. Le pazienti che hanno manifestato reazioni severe non devono essere risottoposte alla somministrazione di paclitaxel. Le pazienti devono essere tenute sotto stretto controllo durante il trattamento, in particolare quelle che hanno manifestato in precedenza reazioni di ipersensibilità con qualsiasi formulazione di taxano.

A causa dell’associazione del trattamento con carboplatino, durante lo sviluppo clinico non è stato possibile stabilire la reale incidenza, severità e tempistica di insorgenza delle reazioni di ipersensibilità dovute a Apealea. Non può essere esclusa l’insorgenza di reazioni ritardate collegate a paclitaxel durante o dopo l’infusione di carboplatino.

Alopecia

L’alopecia è una reazione avversa molto comune e si manifesta all’inizio del trattamento. Può avere un notevole impatto sull’immagine che le pazienti hanno di se stesse e sulla qualità della vita; inoltre, le pazienti devono essere informate del rischio di questa reazione avversa e consigliate sulle misure disponibili per porvi rimedio, come ad esempio l’uso di cuffie di ghiaccio. Negli studi con Apealea, il 45% delle pazienti ha segnalato la comparsa di alopecia durante la terapia.

Cardiotossicità

In alcune pazienti trattate con Apealea è stata osservata insufficienza cardiaca. In taluni casi le pazienti erano state precedentemente esposte a medicinali cardiotossici, come la doxorubicina, o avevano cardiopatie pregresse. Queste pazienti dovranno essere sottoposte ad attento monitoraggio da parte dei medici al fine di rilevare l’insorgenza di eventi cardiaci.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Non è stata osservata nessuna netta differenza nella tollerabilità generale tra la fascia di età 65–74 e le pazienti più giovani. I dati disponibili sull’uso in pazienti ≥ 75 anni sono limitati. Tenuto conto di quanto precede e del potenziale di fragilità e di co-morbilità, le pazienti anziane devono essere monitorate attentamente.

Etnia

I dati relativi all’uso di Apealea in pazienti non caucasiche sono limitati. Tuttavia, gli studi condotti su pazienti affette da carcinoma mammario trattate con regimi a base di paclitaxel indicano un possibile aumento del rischio di neuropatia in pazienti non caucasiche (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

In forma ricostituita, il medicinale contiene fino a circa 1,6 g di sodio per dose (0,9 g/m2 superficie corporea; 3,6 mg per mL), equivalenti all’80% della dose giornaliera raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni farmacologiche tra Apealea e altri medicinali.

Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato in parte dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, occorre esercitare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di inibizione dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo e altri antifungini derivati dell’imidazolo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) poiché la tossicità di paclitaxel può aumentare a causa della maggiore esposizione a paclitaxel. Somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di induzione dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandato perché l’efficacia può essere compromessa a causa delle minori esposizioni a paclitaxel.

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Apealea contiene una miscela di due derivati dell’acido retinoico come eccipienti. Studi in vitro con l’uso di microsomi umani hanno dimostrato che questi derivati hanno attività inibitoria su CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e, in misura minore, su CYP2D6. In assenza di studi in vivo sull’inibizione di CYP2B6 e CYP2C9, l’uso concomitante di Apealea e di sostanze metabolizzate primariamente da questi enzimi CYP deve essere eseguito con cautela.

L’uso di Apealea è indicato in associazione con carboplatino (vedere paragrafo 4.1). Apealea deve essere somministrato per primo, seguito da carboplatino. Sulla base dei dati della letteratura, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra paclitaxel e carboplatino.

Un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante è stata osservata tra paclitaxel e cisplatino. Quando paclitaxel è somministrato prima del cisplatino, il profilo di sicurezza di paclitaxel disciolto in solvente è coerente con quanto riportato per l’uso di un unico agente. Quando paclitaxel disciolto in solvente era somministrato dopo il cisplatino, le pazienti manifestavano mielosoppressione più profonda e una diminuzione del 20% circa della clearance di paclitaxel. Per Apealea (paclitaxel micellare) si può prevedere un effetto simile. Le pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono avere un maggiore rischio di insufficienza renale rispetto alla somministrazione di solo cisplatino nei tumori ginecologici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei sei mesi successivi.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di paclitaxel in donne in gravidanza sono molto limitati. Si ritiene che paclitaxel possa causare gravi difetti congeniti se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Paclitaxel non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche rendano necessario questo trattamento.

Allattamento

Paclitaxel è escreto nel latte umano. Data la possibilità di gravi effetti indesiderati che possono verificarsi nei bambini allattati al seno, Apealea è controindicato durante l’allattamento. La nutrizione con latte materno dovrà quindi essere sospesa per tutta la durata della terapia.

Fertilità

Studi su animali trattati con paclitaxel hanno mostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Apealea altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Apealea può causare reazioni avverse come spossatezza (molto comune) e capogiri (comune) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Le pazienti vanno informate del fatto che, in caso di stanchezza o capogiri, devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse clinicamente significative più comuni associate all’uso di Apealea sono neutropenia, disturbi gastrointestinali, neuropatia periferica, artralgia/mialgia e reazioni nel sito di infusione. Circa l’86% delle pazienti ha manifestato reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza degli effetti indesiderati elencati nella tabella 2 è definita usando la convenzione seguente:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (impossibile da stimare in base ai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

La tabella 2 elenca le reazioni avverse collegate alla somministrazione di Apealea in associazione al carboplatino osservate in uno studio clinico (N = 391) e le reazioni avverse dall’esperienza postmarketing. Le seconde possono essere attribuite a paclitaxel indipendentemente dal regime di trattamento.

Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse

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a Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate.

b Può persistere oltre 6 mesi dopo l’interruzione dell’assunzione di paclitaxel.c

c Come riportato nella sorveglianza post-marketing di paclitaxel.

d Comprende i seguenti termini preferiti: dolore, flebite, reazione, alterazione del colore, eritema, stravaso, infiammazione, edema, parestesia, irritazione ed eruzione cutanea.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nello studio clinico principale le pazienti sono state trattate con Apealea (paclitaxel micellare) con una dose di 250 mg/m2 in associazione con carboplatino o con paclitaxel disciolto in solvente con una dose di 175 mg/m2 in associazione con carboplatino (N = 391 in ciascun braccio). In generale, si sono registrati tassi più elevati di eventi avversi gravi con paclitaxel micellare (41%) rispetto a paclitaxel disciolto in solvente (27%). In entrambi i gruppi, la maggior parte degli eventi avversi gravi era costituita da tossicità ematologiche. Non vi erano differenze nel punteggio della scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tra i due gruppi oggetto dello studio in nessun momento durante o dopo il trattamento (principalmente punteggio di 0 o 1).

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Patologie del sistema emolinfopoietico

Quasi tutte le pazienti trattate con Apealea presentavano neutropenia di qualsiasi grado, il 79% di esse aveva un grado 3 o 4. La neutropenia come reazione avversa grave si è verificata nel 29% delle pazienti e la neutropenia febbrile nel 3% delle pazienti. La neutropenia è stata ristabilita a ≥ 1,5 × 109/L prima del ciclo di trattamento successivo. Quasi tutte le pazienti hanno manifestato anemia, diminuzione della conta delle piastrine e della conta dei globuli bianchi di qualsiasi grado durante il periodo di trattamento (rispettivamente 98%, 93% e 98%). L’anemia come evento avverso grave si è verificata nel 5% delle pazienti, la trombocitopenia e la leucopenia, rispettivamente, nel 3% e nel 6% delle pazienti.

Rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel disciolto in solvente, un numero maggiore di pazienti del gruppo trattato con paclitaxel micellare ha manifestato tossicità ematologiche con grado 3 e 4. La neutropenia si è verificata rispettivamente nel 79% e 66%, la leucopenia nel 53% e 34%, la trombocitopenia nel 18% e 10%, e l’anemia nel 24% e 14% delle pazienti nei bracci di trattamento trattati rispettivamente con paclitaxel micellare o paclitaxel disciolto in solvente.

È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (Disseminated intravascular coagulation, DIC), spesso associata a sepsi o insufficienza multiorgano.

Patologie gastrointestinali

Nausea (38%), vomito (22%) e diarrea (15%) erano tra le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nello studio.

Patologie del sistema nervoso

Neuropatie periferiche (compresi i termini preferiti neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensomotoria, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia e polineuropatia in patologia maligna) sono state segnalate nel 29% delle pazienti ed erano per lo più (98%) da lievi a moderate (CTCAE grado ≤ 2). Il tempo medio di insorgenza era di 53 giorni dalla prima dose. La neuropatia sensoriale periferica ha rappresentato la reazione più comune ed è stata segnalata nel 16% delle pazienti. Altre reazioni associate sono state segnalate nel 10% delle pazienti ed erano per lo più (98%) da lievi a moderate (CTCAE grado ≤ 2). Parestesia e ipoestesia erano quelle più comuni. Nel corso dello studio principale, il 46% delle neuropatie periferiche e la maggior parte delle reazioni associate (78%) si sono risolte. La dipendenza da dose della frequenza e della gravità della neurotossicità non è stata studiata per Apealea, ma è stata osservata per altre formulazioni con paclitaxel in altre indicazioni. Inoltre, è stato dimostrato che le neuropatie periferiche possono persistere oltre 6 mesi dopo l’interruzione dell’assunzione di paclitaxel.

Reazioni di ipersensibilità

La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità associate a Apealea erano da lievi a moderate (vedere paragrafo 4.4). La frequenza delle reazioni di ipersensibilità associata a paclitaxel era simile in entrambi i gruppi (5% dei pazienti trattati con paclitaxel micellare e 7% dei pazienti trattati con paclitaxel disciolto in solvente), mentre è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni di ipersensibilità associata a carboplatino nel gruppo trattato con paclitaxel micellare (12% vs 7%). In conseguenza del trattamento associato, non è possibile stabilire se questa osservazione sia dovuta a Apealea o ad altri fattori né possono essere escluse reazioni ritardate associate a paclitaxel.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

È stata osservata alopecia nel 45% delle pazienti con insorgenza improvvisa. Si prevede una pronunciata perdita di capelli (≥ 50%) nella maggior parte delle pazienti che manifestano alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo L’artralgia si è manifestata nel 19% delle pazienti e la mialgia nel 10%.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia e spossatezza erano molto comuni e sono state segnalate rispettivamente nel 23% e nell’11% delle pazienti. Le reazioni nel sito di infusione, quali dolore, flebite ed eritema, sono state osservate nel 12% delle pazienti (vedere paragrafo 4.4).

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Le segnalazioni di dolore nel sito di infusione sono maggiori nel gruppo trattato con paclitaxel micellare rispetto al gruppo trattato con paclitaxel disciolto in solvente (rispettivamente 8% e 1%).

Ulteriore esperienza tratta dagli studi clinici

Apealea è stato somministrato in monoterapia su un totale di 132 pazienti a dosi che vanno da 90 mg/m2 in un regime di 3 settimane con dosi settimanali di 250 mg/m2 per diverse indicazioni. Sulla base dei dati combinati tratti dagli studi di monoterapia, le reazioni avverse molto comuni e quelle di interesse speciale erano le seguenti: neutropenia (45%), spossatezza (37%), leucopenia (33%), alopecia (30%), nausea (27%), reazione nel sito di infusionea (23%), neutropenia sensoriale periferica (20%), diarrea (17%), astenia (15%), piressia (12%), stipsi (12%), artralgia (12%), parestesia (11%), dolore (11%), vomito (9%), mialgia (9%), neuropatia periferica motoria (5%), neuropatia (5%), neuropatia periferica (5%), trombocitopenia (4%), neuropatia febbrile (2%), sepsi (2%), tachicardia (2%), flebite (2%), trombosi (2%).

a Include i seguenti termini preferiti: flebite, dolore, reazione, infiammazione, eritema, stravaso, edema.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di paclitaxel. In caso di sovradosaggio, la paziente deve essere monitorata attentamente. Il trattamento deve essere orientato alle principali tossicità previste, ovvero nausea, vomito, diarrea, mielosoppressione, neuropatia sensoriale periferica e neuropatia periferica.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, taxani, codice ATC: L01CD01

Meccanismo d’azione

Paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, paclitaxel induce la formazione di fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere di microtubuli durante la mitosi.

Efficacia e sicurezza clinica

È stato condotto uno studio aperto, randomizzato, multicentrico in 789 donne con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio recidivanti per confrontare Apealea (paclitaxel micellare) in associazione con carboplatino con paclitaxel disciolto in solvente in associazione con carboplatino. Le pazienti sono state trattate ogni tre settimane per sei cicli, con Apealea 250 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora (N = 391) o paclitaxel disciolto in solvente 175 mg/m2 somministrato per infusione nell’arco di 3 ore (N = 391).

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L’infusione di paclitaxel era seguita da carboplatino dopo un intervallo di 30 minuti in entrambi i bracci del trattamento.

Le pazienti sono state stratificate in base alla recidiva (prima o seconda) e ai valori di CA125. Le percentuali di pazienti trattate alla prima o seconda recidiva erano quindi uguali in entrambi i gruppi di trattamento (76% erano trattate alla prima recidiva e 24% alla seconda recidiva). Le pazienti con neuropatia preesistente di grado ≥ 2 o gravi fattori di rischio medici a carico di uno qualsiasi dei principali sistemi di organi non sono state autorizzate a partecipare allo studio. L’età media era di 56 anni in entrambi i gruppi di trattamento (intervallo 26–81). La maggior parte delle pazienti arruolate nello studio aveva un performance status ECOG di 0 o 1 (≥ 96%), in percentuali simili tra i due bracci di trattamento. Solo poche pazienti avevano un performance status ECOG di 2.

Nello studio clinico, la percentuale di pazienti che hanno ricevuto sei cicli di trattamento era dell’81% nel gruppo trattato con paclitaxel micellare e dell’87% nel gruppo trattato con paclitaxel disciolto in solvente. Il numero medio di cicli (min.; max.) corrispondente per i due gruppi era rispettivamente 6 (1;12) e 6 (1;9).

Le pazienti sono state sottoposte a premedicazione prima dell’infusione di paclitaxel disciolto in solvente, paclitaxel micellare e carboplatino come riassunto nella tabella 3 riportata di seguito. Il ricorso alla premedicazione non era obbligatorio prima dell’infusione di paclitaxel micellare.

Nello studio, il 35% delle pazienti rispettivamente nel gruppo con paclitaxel micellare e il 30% delle pazienti nel gruppo con paclitaxel disciolto in solvente ha ricevuto il GCSF per il trattamento della neutropenia. Il numero medio di cicli di trattamento con paclitaxel/car­boplatino per le pazienti trattate con GCSF era di 6 in entrambi i gruppi. Il numero medio di cicli con somministrazione di GCSF era di GCSF era di 3 (1;6) e il valore medio era pari a 3,1 in entrambi i gruppi.

Le principali misure di efficacia erano rappresentate dalla sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS) e sopravvivenza globale (overall survival, OS). La PFS, quale endpoint primario, è stata valutata con una valutazione in cieco delle immagini di tomografia computerizzata utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.0.

Non si è registrata una differenza statisticamente rilevante nella PFS o nella OS tra i due bracci di trattamento. È stata condotta un’analisi di non-inferiorità per la PFS nella popolazione per protocollo (PP) con un margine di non-inferiorità prespecificato. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto per PFS con il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) unilaterale del 97,5% per il rapporto di rischio associato inferiore a 1,2. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto per OS nella popolazione PP con il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale del 97,5% per il rapporto di rischio associato inferiore a 1,185 (tabella 4; figure 1 e 2). Nella popolazione intention-to-treat (ITT) (n = 789), i rapporti di rischio per PFS e OS erano rispettivamente 0,85 (95% IC: 0,72;1,00) e 1,02 (95% IC: 0,85;1,22). Pertanto, la non inferiorità è stata dimostrata nella

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popolazione ITT per PFS, ma non per OS. Al momento dell’analisi dei dati OS, il decesso si era verificato nel 56% delle pazienti del gruppo trattato con paclitaxel micellare rispetto al 60% nel gruppo trattato con paclitaxel disciolto in solvente (popolazione ITT).

Tabella 4. Analisi di non inferiorità per PFS e OS in uno studio randomizzato in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio recidivanti (popolazione PP)a

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione PP)

Apealea:

Paclitaxel disciolto in solvente:

a La popolazione primaria nell’analisi di non inferiorità è stata predefinita come popolazione PP

Numero a rischio

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Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione PP)

Apealea:

Paclitaxel disciolto in solvente:

Numero a rischio

Analisi a posteriori per sottogruppi per recidiva

Sono state condotte analisi addizionali per sottogruppi per studiare l’efficacia per recidiva (prima e seconda) nella popolazione PP e ITT. I risultati per PFS e OS nella popolazione PP sono riassunti nelle Figure 3 e 4.

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Figura 4. Forest plot per OS per recidiva (popolazione PP)

Nella popolazione ITT, i rapporti di rischio per PFS nei sottogruppi di pazienti alla prima recidiva e alla seconda recidiva sono stati, rispettivamente, 0,80 (IC 95%: 0,66;0,97) e 1,04 (IC 95%: 0,74;1,47). I rapporti di rischio per OS in pazienti alla prima e alla seconda recidiva sono stati, rispettivamente, 0,98 (IC 95%: 0,79;1,21) e 1,18 (IC 95%: 0,79;1,75). Pertanto, i risultati nel sottogruppo di pazienti alla prima recidiva sono coerenti con i risultati nella popolazione globale e, inoltre, vi sono stati indizi di un beneficio PFS per Apealea.

Per i dati di sicurezza che raffrontano i risultati del trattamento in associazione con Apealea (paclitaxel micellare)/car­boplatino e paclitaxel disciolto in solvente/carbo­platino vedere paragrafo 4.8.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Apealea in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma ovarico (esclusi rabdomiosarcoma e tumori alle cellule germinali), del carcinoma peritoneale (esclusi blastomi e sarcomi) e del carcinoma delle tube di Falloppio (esclusi rabdomiosarcoma e tumori alle cellule germinali) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Quando Apealea (paclitaxel micellare) è somministrato per via endovenosa, il profilo farmacocinetico suggerisce che la formulazione rilascia immediatamente paclitaxel nel sangue. La farmacocinetica di paclitaxel è stata studiata in 22 pazienti con tumori solidi dopo infusioni di 1 ora di Apealea (livelli di dose da 90 a 275 mg/m2). Inoltre, uno studio con disegno crossover ha comparato le concentrazioni totali e non legate di paclitaxel nel plasma dopo un’infusione di 1 ora di Apealea 260 mg/m2 con quelle dopo un’infusione di 1 ora di paclitaxel legato all’albumina alla stessa dose. I livelli plasmatici totali di paclitaxel erano simili dopo l’infusione delle due formulazioni. È stato dimostrato che i livelli plasmatici di paclitaxel non legato, ovvero la concentrazione che rappresenta il paclitaxel farmacologicamente attivo nell’organismo, erano bioequivalenti (Cmax e AUC) dopo la somministrazione di paclitaxel legato all’albumina e di Apealea. Sulla base dei dati limitati, Cmax e AUC aumentavano con la dose dopo infusioni di Apealea nell’arco di 1 ora in dosi da 150 a 275 mg/m2. Non è stato possibile accertare la linearità della dose in quanto si è osservata un’ampia variabilità intraindividuale.

Distribuzione

Paclitaxel si distribuisce uniformemente tra plasma e sangue, come descritto nei dati in vitro pubblicati. La principale frazione di paclitaxel libero variava tra il 5,2% e il 4,3% nel tempo dopo

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l’infusione di Apealea. Ciò era conforme alla frazione di paclitaxel libero media dopo l’infusione di paclitaxel legato all’albumina, che variava tra il 5,5% e il 4,5% nel tempo.

È stato segnalato il legame di paclitaxel sia con l’albumina sia con l’α1-glicoproteina acida, ma altre proteine leganti come le lipoproteine potrebbero essere importanti. Non vi sono segnalazioni di sostanze attive in grado di spostare paclitaxel legato alle proteine, né tantomeno paclitaxel costituisce un probabile candidato come dislocatore di altri principi attivi, date le sue basse concentrazioni molari nel plasma. Sulla base della letteratura pubblicata, gli studi in vitro indicano che la presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influisce sul legame proteico di paclitaxel. È stato dimostrato in vitro che paclitaxel è un substrato per i trasportatori di captazione OATP1B3 e OATP1A2.

Durante e dopo l’infusione di Apealea, paclitaxel lascia rapidamente il compartimento plasmatico con un’emivita di distribuzione di circa 0,6 ore. Così, la fase di distribuzione è completata essenzialmente 2 ore dopo la fine dell’infusione. La distribuzione nei tessuti è ampia, con un volume sulla fase di eliminazione terminale di circa 155 L/m2 corrispondenti a circa 280 L per un paziente medio con superficie corporea di 1,8 m2. Così, solo l’1% circa di paclitaxel nell’organismo si trova nel plasma durante la fase di eliminazione.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita terminale di paclitaxel dopo l’infusione di Apealea variava di circa 5 volte tra le pazienti (5–23 ore). Analogamente, la clearance plasmatica totale variava di circa 5 volte da 8 a 41 L/ora. Si ritiene che l’elevata variabilità interindividuale nella clearance sia una conseguenza della variabilità nell’attività degli enzimi epatici.

La biotrasformazione e l’eliminazione di paclitaxel sono state riportate in studi pubblicati; paclitaxel è eliminato principalmente dal metabolismo epatico e per escrezione biliare. Il metabolita principale di paclitaxel è 6α-idrossipaclitaxel. Altri metaboliti sono 3’-p -idrossipaclitaxel e 6α,3’-p -diidrossipacli­taxel. La formazione di questi metaboliti è catalizzata da CYP2C8 e CYP3A4. Non è stato trovato alcun metabolita farmacologicamente attivo. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che paclitaxel è un substrato per la proteina di efflusso P-glicoproteina. La principale via di escrezione del materiale derivato da paclitaxel negli esseri umani è rappresentata dalle feci, dove 6α-idrossipaclitaxel costituisce il materiale principale. L’escrezione renale rappresenta una parte minima, inferiore al 15% della dose.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi clinici con Apealea in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Uno studio sulla farmacocinetica di popolazione con paclitaxel legato all’albumina ha dimostrato che le pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 × ULN) presentano una velocità di eliminazione che rientra nell’intervallo normale. Per contro, le pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3 × ULN) severa (bilirubina totale da > 3 a ≤ 5 × ULN) avevano, rispettivamente, una riduzione del 22% o del 26% della velocità di eliminazione di paclitaxel. Rispetto alle pazienti con funzionalità epatica normale, le pazienti con insufficienza epatica con bilirubina totale da > 1,5 × ULN presentano un aumento dell’AUC media di paclitaxel del 20% circa. L’insufficienza epatica non ha effetti sulla Cmax. media di paclitaxel. Non sono disponibili dati farmacocinetici per le pazienti con bilirubina totale > 5 × ULN.

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi clinici con Apealea in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche). Poiché l’eliminazione renale rappresenta un percorso minore per paclitaxel, in questo gruppo di pazienti non si prevede un aumento dei livelli plasmatici. Uno studio sulla farmacocinetica di popolazione con paclitaxel legato all’albumina ha dimostrato che le pazienti con insufficienza renale lieve e moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 90 mL/min) presentano una velocità di eliminazione simile a quella delle pazienti con

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funzionalità renale normale. Mancano informazioni per le pazienti con insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min).

Effetti dell’età, del genere, dell’etnia e della dimensione corporea

Non è stata condotta alcuna analisi sugli effetti dell’età, del genere, dell’etnia o della dimensione corporea sull’eliminazione di Apealea. Tuttavia, è stato segnalato uno studio sulla farmacocinetica di popolazione di 168 pazienti (86 uomini e 82 donne) trattati con paclitaxel disciolto in solvente. In media, la velocità di eliminazione di paclitaxel era del 20% superiore negli uomini rispetto alle donne. Per quanto riguarda l’età, il modello di popolazione ha indicato una riduzione approssimativa del 5% nella velocità di eliminazione di paclitaxel per ciascun aumento di 10 anni rispetto all’età media di 56 anni dello studio. Ciò rappresentava una riduzione del 14% in un paziente di 86 anni rispetto ad un paziente di 56 anni. Inoltre, è stato dimostrato che la velocità di eliminazione di paclitaxel aumentava con l’incremento della dimensione corporea. Il modello indicava che un aumento di 0,2 m2 della superficie corporea determinerebbe un incremento del 9% della velocità di eliminazione. Le informazioni sull’eventuale divergenza dell’eliminazione di paclitaxel tra le etnie sono estremamente limitate.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi, carcinogenesi, compromissione della fertilità

Studi in vitro con l’uso di diversi sistemi cellulari hanno dimostrato che paclitaxel è clastogenico e induce aberrazioni cromosomiche, danni ai micronuclei e al DNA. Aberrazioni cromosomiche sono state rilevate anche nell’ambito di studi in vivo in topi e scimmie. Non sono emerse attività mutageniche di paclitaxel nel test di Ames né nel saggio di mutazione genetica dell’ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi con ovaio di criceto cinese (CHO/HGPRT). L’attività carcinogena di paclitaxel non è stata studiata. Tuttavia, paclitaxel è potenzialmente cancerogeno per il suo meccanismo d’azione e la dimostrata attività genotossica. Paclitaxel a dosaggi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell’uomo è risultato correlato a ridotta fertilità e a tossicità fetale nei ratti. Da studi di tossicità a dosi ripetute sono emersi effetti tossici, non reversibili, degli organi riproduttivi maschili.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sale sodico dell’estere metilico dell’acido N -(tutto -trans -retinoico)-L-cisteico Sale sodico dell’estere metilico dell’acido N -(13-cis -retinoico)-L-cisteico Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro

3 anni.

Dopo la ricostituzione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24ºore fra 2 °C e 8 °C in soluzione di Ringer lattato e acetato e per 4 ore fra 2 °C e 8 °C in soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura e di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato

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immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione in uso e delle condizioni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I con tappo di gomma butilica ricoperto di silicone, ghiera in alluminio e capsula con chiusura a strappo di plastica contenente polvere equivalente a 60 mg di paclitaxel.

Numero di unità posologiche: 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni per la somministrazione.

Paclitaxel è un medicinale antineoplastico e, come avviene per altri composti potenzialmente tossici, Apealea deve essere maneggiato con cautela. Si raccomanda l’uso di guanti, occhiali e indumenti protettivi. Se la soluzione dovesse venire a contatto con la pelle, è necessario lavare le parti interessate immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se viene a contatto con le membrane mucose, lavare queste ultime accuratamente con acqua. Apealea deve essere preparato e somministrato solo da personale adeguatamente formato nella manipolazione di agenti citotossici. Il personale femminile in stato di gravidanza e in allattamento non deve manipolare Apealea. Il prodotto ricostituito non deve essere diluito.

Ricostituzione del medicinale

Apealea è fornito come polvere sterile e deve essere ricostituito prima dell’uso. Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 1 mg/mL di paclitaxel formulato in nanoparticelle micellari. La soluzione ricostituita per l’infusione è limpida e di colore giallo verdastro.

Proteggere il medicinale dalla luce diretta e/o da fonti luminose durante il processo di preparazione. Il medicinale (ricostituito) può sopportare una manipolazione di breve durata solo in assenza di protezione dalla luce.

Ricostituire Apealea usando esclusivamente una delle seguenti soluzioni per ricostituzione disponibili in commercio:

Il pH della soluzione di Ringer lattato o acetato deve essere compreso in un intervallo da 5,0 a 7,5; le concentrazioni accettabili di ioni di calcio e magnesio sono elencate sotto (tabella 5).

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Le soluzioni contenenti sia Ca2+ sia Mg2+ devono avere una concentrazione totale (combinata) di Ca2+ e Mg2+ nell’intervallo da 1,0 a 3,5 mmol/L.

Apealea deve essere ricostituito usando una delle tre soluzioni idonee per la ricostituzione e in base ai passaggi seguenti:

a. Prendere dal frigorifero il numero desiderato di flaconcini. La polvere deve avere un colore che va dal giallo verdastro al giallo. In caso di alterazione del colore (arancione) gettare il flaconcino. Per raggiungere la temperatura ambiente, lasciare riposare i flaconcini al riparo dalla luce per circa 15–20 minuti ad una temperatura non superiore a 25 °C.

b. A causa della pressione negativa all’interno del flaconcino, la pressione deve essere equilibrata da un ago o una puntina prima di iniettare la soluzione per la ricostituzione e durante l’iniezione. Usando una siringa sterile, iniettare 60 mL di soluzione per la ricostituzione per ogni flaconcino. La soluzione deve essere iniettata nell’arco di circa un minuto verso la parete interna del flaconcino e non direttamente sulla polvere perché così facendo si formerebbe della schiuma.

c. Girare il flaconcino, tenendolo diritto, per circa 20 secondi. Per ridurre al minimo la formazione di schiuma, non agitare il flaconcino.

d. Proteggere dalla luce e lasciare riposare il flaconcino per 3–5 minuti.

e. Girare nuovamente il flaconcino, tenendolo diritto, per circa 20 secondi, quindi capovolgerlo delicatamente cinque volte. Non agitare.

f. Continuare a girare il flaconcino fino al completo scioglimento della polvere. In alternativa, si

può posizionare il flaconcino su un agitatore e farlo ruotare fino a 20 minuti, proteggendolo dalla luce (modello di agitazione orbitale; 200–250 rpm). Le fasi da c a f non devono durare più di 30 minuti.

g. La soluzione deve essere limpida e di colore giallo verdastro senza particelle o precipitati visibili. In caso di particelle, precipitati, alterazione del colore (arancione) od opalescenza, la soluzione deve essere gettata via.

h. Iniettare la quantità necessaria di Apealea ricostituito in una sacca vuota, sterile, in etilene vinile acetato (EVA). Accertarsi che la soluzione sia limpida e sistemare una sacca di protezione dalla luce attorno alla sacca per infusione in EVA.

È stata dimostrata la compatibilità con un set di somministrazione in PVC senza DEHP (ovvero polivinilcloruro senza plastificante di-2-etilesilftalato). Tuttavia, la compatibilità di set di somministrazione contenenti DEHP non è stata dimostrata. Occorre utilizzare set per somministrazione dotati di un filtro per liquidi in poliammide di 15 µm.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Inceptua AB

Gustavslundsv. 143

16751 Bromma

Svezia

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1292/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 novembre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali:.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(i) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Oasmia Pharmaceutical AB

Vallongatan 1

SE-752 28 Uppsala

Svezia