Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ANCOTIL
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
Ancotil 2.5 g/250 ml soluzione per infusione endovenosa
2. composizione qualitativa e quantitativa
Un flacone da 250 ml contiene:
Principio attivo: flucitosina 2,5 g Eccipiente con effetto noto: sodio Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione per infusione endovenosa
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Ancotil è indicato per il trattamento delle seguenti gravi infezioni provocate da ceppi sensibili di miceti patogeni:
– candidiasi generalizzata
– criptococcosi
– cromoblastomicosi.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Infusione endovenosa
La dose giornaliera raccomandata è di 37,5–50 mg/kg da ripetere ogni 6 ore, con una durata di infusione tra 20 e 40 minuti.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere determinata su base individuale. L’esito della terapia dipenderà dalla sensibilità del microrganismo infettante, dalla sua accessibilità e dalla sua suscettibilità ad Ancotil, così come dalle differenze nelle risposte individuali dei pazienti.
Popolazioni speciali
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Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale le dosi devono essere somministrate ad intervalli maggiori in base ai valori della clearance della creatinina e secondo lo schema seguente:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose (mg/kg) | Intervallo tra le singole dosi (ore) |
| Oltre 40 | 37,5 – 50 | 6 |
| 40–20 | 37,5 – 50 | 12 |
| 20–10 | 37,5 – 50 | 24 |
| meno di 10 | 37,5 – 50 | Determinare la concentrazione di flucitosina nel siero 12 ore dopo la prima dose. Somministrare le dosi successive ad intervalli adeguati per mantenere una concentrazione sierica terapeutica efficace di 25 – 50 µg/ml. |
Pazienti dializzati
Ancotil viene eliminato in gran parte con l'emodialisi e la dialisi peritoneale. Per tale motivo, nei pazienti sottoposti a trattamento dialitico, la somministrazione di Ancotil deve essere ripetuta dopo ogni seduta.
Pazienti con insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica richiedono un monitoraggio accurato. Anziani
Non sono stati effettuati studi specifici.
Si raccomanda particolare attenzione alla funzionalità renale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Ancotil nei bambini non sono state ancora stabilite.
4.3 controindicazioni
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione concomitante di farmaci nucleosidici antivirali ad es. ganciclovir e valganciclovir, brivudina, sorivudina e i loro analoghi (inibitori irreversibili dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Stato ematologico e funzionalità epatica
Lo stato ematologico e la funzionalità epatica devono essere determinati prima dell’inizio del trattamento e successivamente regolarmente monitorati, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento (si raccomanda un controllo giornaliero durante la prima settimana di trattamento e successivamente due volte la settimana).
Ancotil va somministrato con estrema prudenza nei pazienti con depressione midollare o discrasia ematica. Nei pazienti in trattamento con citostatici o in terapia immunosoppressiva la conta ematica deve essere monitorata più frequentemente a causa dell’alto rischio di danno ematologico.
Funzionalità renale e emodialisi
L’escrezione di flucitosina avviene esclusivamente a livello renale. Pertanto, prima e durante il trattamento con Ancotil deve essere determinata la funzionalità renale del paziente (preferibilmente determinando la clearance della creatinina endogena). Il 65–75% di Ancotil è escreto con l’emodialisi. Per l’adeguamento della dose vedere paragrafo 4.2.
Test di laboratorio
Misurazione della creatinina:
flucitosina può interferire con la determinazione enzimatica a due stadi della creatinina generando una azotemia falso positiva. Devono essere utilizzati altri metodi per la determinazione della creatinina. Flucitosina non interferisce con il test di Jaffe.
Test di sensibilità
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Si raccomanda che le culture per l’identificazione dei ceppi ed i test di sensibilità vengano effettuate prima del trattamento e vengano di nuovo ripetute ad intervalli regolari durante la terapia.
Per i test di sensibilità è essenziale che i mezzi di cultura siano privi di antagonisti della flucitosina.
Livelli di flucitosina nel siero
I livelli 5-FC devono essere monitorati per aggiustare il dosaggio.
Il dosaggio deve assicurare il mantenimento di livelli sierici superiori a 25 µg/ml a causa dell’aumentato rischio di sviluppo di resistenza a basse concentrazioni.
L’esistenza prolungata di livelli sierici superiori a 100 µg/ml deve essere evitata a causa dell’aumento della tossicità ematologica.
Si consiglia di prelevare il sangue per il monitoraggio dei livelli sierici di Ancotil 2 ore dopo la somministrazione.
Mancanza dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
La flucitosina viene in piccola parte metabolizzata a 5-fluorouracile.
La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) costituisce un enzima chiave coinvolto nel metabolismo e nella eliminazione di 5-fluorouracile.
Il rischio di una grave tossicità del medicinale aumenta anche quando Ancotil viene utilizzato in soggetti con deficienza di DPD o in caso di contemporanea somministrazione di medicinali che sono potenti inibitori dell’enzima DPD, come brivudina, sorivudina, ganciclovir e valganciclovir e loro analoghi (vedere paragrafo 4.5).
Un intervallo di almeno 4 settimane deve intercorrere tra il trattamento con brivudina, sorivudina, ganciclovir e valganciclovir e loro analoghi e l’inizio della terapia con Ancotil. Può essere appropriato misurare l’attività dell’enzima DPD prima di iniziare il trattamento con Ancotil (vedere paragrafo 4.5).
In caso di sospetta tossicità del farmaco, si deve prendere in considerazione di interrompere il trattamento con Ancotil e di attivare le misure necessarie. Contraccezione in uomini e donne
La flucitosina è parzialmente metabolizzata a 5-fluorouracile, che è genotossico e considerato un potenziale teratogeno per l’uomo. Le donne in età fertile in trattamento devono utilizzare una contraccezione efficace
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durante il trattamento e per il mese successivo alla fine del trattamento. I pazienti maschi (o le loro partner donne in età fertile) devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per i tre mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Informazioni importati su alcuni eccipienti
Questo medicinale contiene 791,55 mg di sodio/flacone equivalente al 40% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Il contenuto di sodio per dose dipende dalla quantità di Ancotil soluzione per infusione effettivamente somministrato. Una dose contiene 48 mmoli (o 1,1 g) di sodio quando si calcolano 50mg/kg di flucitosina e un peso corporeo di 70 kg. Questo deve essere preso in considerazione nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
C’è un’evidenza contradditoria riguardo l’interazione tra Ancotil e citarabina (citostatico citosina). L’effetto antimicotico della flucitosina potrebbe essere indebolito dalla citarabina. Se i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente è richiesto un accurato monitoraggio dei livelli nel sangue.
La terapia combinata di Ancotil e amfotericina B ha un effetto sinergico che può umentare il rischio di effetti indesiderati.
La somministrazione concomitante di brivudina, sorivudina, ganciclovir e valganciclovir e loro analoghi è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
La flucitosina non deve essere somministrata contemporaneamente, immediatamente prima o immediatamente dopo questi medicinali, in quanto ne aumenta la tossicità.
Nei pazienti trattati con fenitoina è necessario monitorarne le concentrazioni plasmatiche per il ri schio di sovradosaggio indotto da flucitosina.
La somministrazione concomitante di flucitosina e sostanze nefrotossiche richiede un estremamente accurato monitoraggio della funzionalità renale. I medicinali che interferiscono con la filtrazione glomerurale prolungano l’emivita della flucitosina.
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4.6 Gravidanza ed Allattamento
Contraccezione in uomini e donne
La flucitosina è parzialmente metabolizzata a 5-fluorouracile, che è genotossico e considerato un potenziale teratogeno per l’uomo. Le donne in età fertile in trattamento devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per il mese successivo alla fine del trattamento. I pazienti maschi (o le loro partner donne in età fertile) devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per i tre mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
In studi sugli animali la flucitosina e uno dei suoi metaboliti (5-fluorouracile) hanno mostrato una tossicità riproduttiva (teratogenicità ed embriotossicità) (vedere paragrafo 5.3).
Nell’uomo la flucitosina attraversa la placenta. Sono disponibili dati molto limitati sull’utilizzo della flucitosina in donne gravide. Pertanto un effetto dannoso della flucitosina sull’embrione/feto non può essere escluso, specialmente durante il primo trimestre. Di conseguenza Ancotil non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne fertili senza l’uso di un contracettivo a meno che non strettamente necessario in caso di infezioni che mettono in pericolo di vita e in caso di mancanza di un trattamento alternativo efficace.
Se Ancotil è somministrato in gravidanza, la paziente deve essere avvisato del rischio teratogeno di Ancotil, e deve essere eseguito un attento monitoraggio prenatale e postnatale. In caso di somministrazione fino al parto, in virtù del profilo di sicurezza di flucitosina, deve essere eseguito un monitoraggio neonatale (ematologico ed epatico).
Allattamento
Non sono disponibili dati sulla secrezione della flucitosina nel latte materno. L’allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con flucitosina (vedere paragrafo 4.3).
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4.7 effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari
Questo medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Durante il trattamento con Ancotil possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea ed esantemi.
In qualche caso sono state segnalate alterazioni ematologiche, soprattutto anemia, leucopenia e trombocitopenia, come pure un aumento degli enzimi epatici.Meno frequentemente confusione, allucinazioni, cefalea, torpore e vertigini. In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
Non si conoscono casi di sovradosaggio volontario di Ancotil. Nei casi di sovradosaggio relativo, causati da disfunzioni renali esiste, nei pazienti predisposti, un maggior rischio di comparsa di effetti secondari sia come frequenza che gravità. Questi effetti secondari sono comunque di regola rapidamente reversibili con opportuni aggiustamenti posologici o con l'interruzione del trattamento.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
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Ancotil è attivo in vivo e in vitro contro Candida, Cryptococcus ed Aspergillus e contro gli agenti della cromoblastomicosi. Dopo essere stato assorbito dalle cellule patogene, viene trasformato in 5-fluoro-uracile, al quale è dovuta l'attività antimicotica.
La maggior parte dei ceppi di miceti isolati in Europa da pazienti non ancora trattati con Ancotil (93% dei casi di candidiasi, oltre il 96% dei casi di criptococcosi) si è rivelata sensibile alla flucitosina.
La concentrazione minima inibente nei confronti di questi microorganismi è generalmente compresa fra 0,03 e 12,5 µg/ml.
Una resistenza alla flucitosina può svilupparsi, in corso di trattamento con Ancotil, in ceppi inizialmente sensibili. E' perciò consigliabile eseguire test di sensibilità all'inizio della terapia e ad intervalli regolari durante la terapia stessa: a tale scopo è assolutamente necessario utilizzare mezzi di coltura esenti da antagonisti, quali ad esempio i terreni colturali descritti da Scholer (Mycosen,13,179–188,1970) e Shadomy (Appl.Microbiol.,17, 871–877, 1969).
5.2 proprietà farmacocinetiche
L'emivita della flucitosina è di 5 ore. Essa diffonde bene nei liquidi biologici, compreso il liquido cefalorachidiano.
Nei soggetti con funzionalità renale normale, la flucitosina viene eliminata principalmente per via renale: l'escrezione avviene per filtrazione glomerulare senza assorbimento o secrezione tubulare.
In media il 90% della dose somministrata viene eliminata con le urine nel giro di 48 ore, in forma pressoché totalmente immodificata.
Piccolissime quantità sono state ritrovate nelle feci.
5.3 dati preclinici di sicurezza
La tossicità acuta della flucitosina per os è stata valutata nel ratto, nel topo e nel coniglio.
La DL50 nel topo e nel ratto è >4000 mg/kg; nel coniglio >300 mg/kg.
La tossicità cronica è stata valutata somministrando per os a cani dosaggi giornalieri fino a 500 mg/kg per 4 settimane: è stata riscontrata lieve anemia accompagnata o meno da leucopenia; la somministrazione per os a scimmie
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cebus di dosaggi giornalieri fino a 400 mg/kg per 13 settimane non ha determinato manifestazioni patologiche.
La somministrazione ripetuta nella ratta gravida ha provocato danni fetali. Non sono stati dimostrati fenomeni analoghi nel topo.
Studi in vitro sul potenziale mutageno della flucitosina sono risultati negativi. Non sono disponibili studi sul potenziale carcinogeno di Ancotil.
La flucitosina è risultata teratogena ed embriotossica nei ratti quando somministrata per via orale o parenterale a partire da dosi pari a 40 mg/kg di peso corporeo (240 mg/m2 o 0,043 volte la dose giornaliera nell’uomo).
Il 5-fluorouracile è un metabolita della flucitosina genotossico nei topi ed in vitro, embriotossico e teratogeno in topi e ratti, ed è classificato come un possibile teratogeno nell’uomo. Si sono verificate malformazioni (difetti nel sistema nervoso, palato, scheletro, code, arti) in diverse specie (inclusi ratti e criceti Siriani dorati).
Gli effetti embriotossici (feto piccolo, riassorbimento) sono stati osservati in scimmie trattati con 5-fluorouracile.
Sia la flucitosina sia il 5-fluorouracile attraversano la placenta.
6. informazioni farmaceutichetrometamolo, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
6.3 Periodo di validità
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare tra 18 e 25°C.
– La conservazione al di sotto dei 18°C può determinare la formazione di un precipitato. Non utilizzare in caso di formazione di precipitato.
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– La conservazione al di sopra dei 25°C può far trasformare la flucitosina in 5-fluorouracile, citostatico.
6.5 natura e contenuto del contenitore:
Flacone di vetro, chiuso con tappo perforabile di materiale elastomero ancorato al flacone mediante ghiera metallica anulare che ne impedisce l’apertura.
I flaconi sono racchiusi in un contenitore di polistirolo, a sua volta racchiuso in un astuccio di cartone, assieme al foglietto illustrativo.
Ancotil flaconi da 250 ml per infusione endovenosa
5 flaconi (250 ml) di soluzione per infusione e.v. all'1% (pari a flucitosina 2,5 g.)
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna particolare istruzione per lo smaltimento.
7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Meda Pharma SpA
Via Casati 20
20124 Milano
8 numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Ancotil 5 flaconi da 250 ml AIC n°: 024753028
9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Ancotil 5 flaconi da 250 ml data del rinnovo: Giugno 2010