ANASTROZOLO KABI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Anastrozolo Kabi 1 mg compresse rivestite con film

2-COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di anastrozolo.

Eccipienti

Ogni compressa rivestita con film contiene 91,25 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3-FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

La compressa è bianca, rotonda, biconvessa, con inciso DB02 su un lato e liscia sull’altro lato.

4-INFORMAZIONI CLINICHE

4.1- indicazioni terapeutiche

Anastrozolo è indicato per il:

4.2- posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di anastrozolo negli adulti, compresi gli anziani è di 1 compressa da 1 mg una volta al giorno.

Per le donne in postmenopausa con carcinoma invasivo precoce della mammella con recettori ormonali positivi, la durata raccomandata del trattamento endocrino adiuvante è di 5 anni.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Anastrozolo non è raccomandato in bambini e adolescenti a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Insufficienza renale

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. In pazienti con insufficienza renale grave, la somministrazione di anastrozolo deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

Non si raccomandano aggiustamenti di dose in pazienti con insufficienza epatica lieve. Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Anastrozolo deve essere assunto per via orale.

4.3- controindicazioni

Anastrozolo è controindicato:

4.4- avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In generale

Anastrozolo non deve essere utilizzato nelle donne in premenopausa. La menopausa deve essere accertata biochimicamente (mediante i livelli dell’ ormone luteinizzante (LH), dell’ ormone follicolo stimolante (FSH) e/o dell’ estradiolo) in qualsiasi paziente in cui vi sia dubbio sullo stato ormonale. Non ci sono dati a supporto sull’impiego di anastrozolo con gli analoghi del LHRH.

La somministrazione concomitante di tamoxifene o terapie contenenti estrogeni con anastrozolo deve essere evitata poiché questo potrebbe diminuire la sua azione farmacologica (vedere paragrafo 4.5 e 5.1).

Effetti sulla densità minerale ossea

Poiché l’anastrozolo diminuisce i livelli circolanti di estrogeni, può causare una riduzione della densità minerale ossea con un possibile conseguente aumento di rischio di frattura (vedere paragrafo 4.8).

Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea all’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l'osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. L’impiego di un trattamento specifico, e.g. bifosfonati può essere preso in considerazione , in quanto può arrestare l’ulteriore perdita della densità minerale ossea causata da anastrozolo nelle donne in postmenopausa (vedere paragrafo 4.8).

Insufficienza epatica

Anastrozolo non è stato valutato in pazienti con carcinoma della mammella con insufficienza epatica moderata o grave. L’esposizione di anastrozolo può essere aumentata nei soggetti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2); la somministrazione di anastrozolo in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento deve essere basato sulla valutazione del beneficio/rischio di ogni singola paziente.

Insufficienza renale

Anastrozolo non è stato valutato in pazienti con carcinoma della mammella con insufficienza renale grave. L’esposizione ad anastrozolo non è aumentata nei soggetti con insufficienza renale grave (GRF< 30 ml/min, vedere paragrafo 5.2); in pazienti con insufficienza renale grave, la somministrazione di anastrozolo deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

L’impiego di anastrozolo non è raccomandato nelle bambine e nelle adolescenti poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state dimostrate in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Anastrozolo non deve essere usato nei bambini di sesso maschile con carenza di ormone della crescita in aggiunta al trattamento con l’ormone della crescita. Nello studio clinico pilota, l’efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Poiché l’anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, non deve essere utilizzato nelle ragazze con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con l’ormone della crescita. Dati di sicurezza a lungo termine in bambini e adolescenti non sono disponibili.

Ipersensibilità al lattosio

Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5- interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Anastrozolo inibisce CYP 1A2, 2C8 / 9 e 3A4 in vitro. Gli studi clinici con antipirina e warfarin indicano che l’anastrozolo alla dose di 1 mg non inibisce in modo significativo il metabolismo dell’antipirina e R- e S-warfarin dimostrando che la cosomministrazione di anastrozolo con altri medicinali è improbabile che provochi una interazione clinicamente significativa mediata dagli enzimi CYP.

Gli enzimi che mediano il metabolismo di anastrozolo non sono stati identificati. La cimetidina, un debole inibitore non specifico degli enzimi CYP, non altera le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo. L'effetto dei potenti inibitori del CYP è sconosciuto.

Una revisione dei dati di sicurezza di studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con Anastrozolo e contemporaneamente con altri farmaci comunemente prescritti. Non ci sono state interazioni clinicamente significative con i bifosfonati (vedere paragrafo 5.1).

La cosomministrazione di tamoxifene o terapie contenenti estrogeni con anastrozolo dovrebbe essere evitata in quanto ciò potrebbe diminuire la sua azione farmacologica (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.6- fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non ci sono dati riguardanti l'uso di anastrozolo in donne in gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Anastrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento al seno

Non vi sono dati sull'uso di anastrozolo durante l'allattamento. Anastrozolo è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Gli effetti di anastrozolo sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7- effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Anastrozolo non compromette o compromette in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, poiché astenia e sonnolenza sono stati segnalati con l'uso di anastrozolo si deve porre cautela quando si guidano veicoli o usano macchinari, mentre tali sintomi persistono.

4.8- effetti indesiderati

La tabella seguente riporta le reazioni avverse da studi clinici, studi post-marketing o segnalazioni spontanee. Se non diversamente specificato, le categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli eventi avversi riportati in un ampio studio di fase III condotto in 9366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile in terapia adiuvante per cinque anni (studio con anastrozolo, tamoxifene, da solo o in associazione [ATAC]).

Le reazioni avverse sono classificate in accordo alla frequenza e alla classificazione per sistemi ed organi (SOC).Le classi di frequenza sono definite in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro(<1/10.000) , non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state mal di testa, vampate di calore, nausea, eruzione cutanea, artralgia, rigidità articolare, artrite e astenia.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

* Negli studi clinici sono stati segnalati in pazienti in trattamento con anastrozolo eventi da sindrome del tunnel carpale in numero maggiore rispetto a quelli in trattamento con tamoxifene. Tuttavia, la maggior parte di questi eventi si è verificata in pazienti con fattori di rischio identificabili per lo sviluppo di questa condizione.

* * Poiché la vasculite cutanea e la porpora di Henoch-Schönlein non sono state osservate in ATAC, la categoria di frequenza per questi eventi può essere considerata come ‚Raro‘ (≥ 0,01% e <0,1%) in base al valore più basso dell’intervallo considerato.

* ** Sanguinamento vaginale è stato segnalato frequentemente, soprattutto in pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo il passaggio da terapia ormonale in atto al trattamento con anastrozolo. In caso di persistenza di sanguinamento devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.

La tabella sottostante riporta la frequenza degli eventi avversi predefiniti nello studio ATAC, dopo un follow-up mediano di 68 mesi, indipendentemente dalla causalità, riportati nelle pazienti trattate con la terapia in studio e fino a 14 giorni dopo la sospensione della terapia in studio.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Dopo un follow-up mediano di 68 mesi , sono stati osservati tassi di fratture rispettivamente di 22 e 15 per 1000 anni-paziente per i gruppi trattati con anastrozolo e tamoxifene. Il tasso di fratture osservato per anastrozolo è simile all’intervallo riportato in una popolazione in postmenopausa di pari età. L'incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con anastrozolo e del 7,3% in quelle trattate con tamoxifene.

Non è stato determinato se i tassi di fratture e di osteoporosi visto in ATAC nelle pazienti in trattamento con anastrozolo riflettono un effetto protettivo del tamoxifene, un effetto specifico di anastrozolo, o entrambi.

4.9- sovradosaggio

Esiste una limitata esperienza clinica di sovradosaggio accidentale. In studi su animali, anastrozolo ha dimostrato una bassa tossicità acuta. Gli studi clinici sono stati condotti con vari dosaggi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola in volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno somministrati a donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; queste dosi sono state ben tollerate. Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo in grado di provocare sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico.

Nella gestione di un sovradosaggio, si deve prendere in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci. Il vomito può essere indotto se il paziente è vigile. La dialisi può essere utile perché anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche. Sono indicate misure di supporto generale, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali e una attenta osservazione del soggetto.

5-PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1- proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici, codice ATC: L02B G03

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Anastrozolo è un potente inibitore non steroideo dell'aromatasi altamente selettivo. Nelle donne in post-menopausa, l'estradiolo è prodotto principalmente dalla conversione di androstenedione a estrone attraverso il complesso enzima aromatasi nei tessuti periferici. L’estrone viene successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in postmenopausa, anastrozolo a una dose giornaliera di 1 mg ha prodotto la soppressione di estradiolo superiore all'80% usando un test ad alta sensibilità.

Anastrozolo non possiede alcuna attività progestinica, androgenica o estrogenica.

Dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo il test standard di stimolazione con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH). Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.

Efficacia e sicurezza clinica

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Carcinoma della mammella in fase avanzata

Terapia di prima linea in donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata Due studi clinici in doppio cieco, controllati e di disegno sperimentale similare (Studio 1033IL/0030 e studio 1033IL/0027) sono stati condotti per valutare l'efficacia di anastrozolo rispetto a tamoxifene come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con metastasi o localmente avanzato con recettori ormonali positivi o non noti. Un totale di 1021 pazienti sono state randomizzate a ricevere 1 mg di anastrozolo una volta al giorno o 20 mg di tamoxifene una volta al giorno. Gli obiettivi primari per entrambi gli studi sono stati il tempo di progressione del tumore, il tasso di risposta obiettiva del tumore e la sicurezza del trattamento.

Per gli obiettivi primari, lo studio 1033IL/0030 ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo per anastrozolo rispetto a tamoxifene riguardo al tempo di progressione del tumore (hazard ratio (HR) 1,42, intervallo di confidenza al 95% (CI) [1,11, 1,82], tempo mediano alla progressione 11,1 e 5,6 mesi per anastrozolo e tamoxifene rispettivamente, p = 0,006); il tasso di risposta obiettiva del tumore erano simili per anastrozolo e tamoxifene. Lo studio 1033IL/0027 ha mostrato che anastrozolo e tamoxifene avevano similare tasso di risposta e tempo di progressione del tumore. I risultati derivanti dagli obiettivi secondari sono stati di supporto ai risultati degli obiettivi primari di efficacia. Nei gruppi di trattamento di entrambi gli studi si sono verificati pochi decessi, per cui non era possibile trarre conclusioni in termini di sopravvivenza globale.

Trattamento di seconda linea in donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata

Anastrozolo è stato sperimentato in due studi clinici controllati (Studio 0004 e studio 0005) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata che avevano avuto una progressione della malattia dopo terapia con tamoxifene sia per carcinoma mammario avanzato che precoce. Un totale di 764 pazienti sono state randomizzate a ricevere una singola dose giornaliera di 1 mg o 10 mg di anastrozolo oppure di 40 mg di megestrolo acetato quattro volte al giorno. Le variabili primarie di efficacia sono state il tempo della progressione e il tasso di risposta obiettiva della malattia. Sono stati calcolati anche il tasso di stabilità prolungata di malattia (oltre le 24 settimane) , il tasso di progressione e la sopravvivenza. In entrambi gli studi non sono emerse differenze significative tra i bracci di trattamento rispetto a uno qualsiasi dei parametri di efficacia.

Trattamento adiuvante dei pazienti con carcinoma mammario invasivo in fase precoce con recettori ormonali positivi

In un ampio studio di fase III condotto in 9366 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile trattate per 5 anni (vedi sotto), anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore al tamoxifene per sopravvivenza libera da malattia. Il beneficio osservato per la sopravvivenza libera da malattia è stato maggiore per anastrozolo rispetto a tamoxifene nella popolazione prospetticamente definita di pazienti con recettori ormonali positivi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

a la sopravvivenza libera da malattia comprende tutti gli eventi di tipo recidiva ed è definita come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi motivo).

b la sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come primo evento di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi motivo).

c il tempo alla recidiva è definito come la prima comparsa di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma al seno. d il tempo alla recidiva a distanza è definito come primo evento di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.

e Numero (%) delle pazienti decedute.

L’associazione di anastrozolo e tamoxifene non ha dimostrato alcun beneficio di efficacia rispetto a tamoxifene da solo in tutte le pazienti comprese quelle con recettori ormonali positivi. Questo gruppo di trattamento ha interrotto lo studio.

Con un aggiornato follow-up di 10 anni, di confronto a lungo termine, gli effetti del trattamento con anastrozolo rispetto a tamoxifene hanno dimostrato di essere coerenti con le analisi precedenti.

Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma mammario nelle pazienti con i recettori ormonali positivi in trattamento adiuvante con Tamoxifene

In uno studio di fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) condotto in 2579 donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale con recettori ormonali positivi che erano state sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia e senza chemioterapia (vedi sotto), la sostituzione di anastrozolo dopo 2 anni di trattamento adiuvante con Tamoxifene, è risultata statisticamente superiore rispetto alla prosecuzione con tamoxifene,in termine di sopravvivenza libera da malattia , dopo un follow-up mediano di 24 mesi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Due studi ulteriori simili (GABG / ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti erano state sottoposte a chirurgia e chemioterapia, così come un'analisi combinata di ABCSG 8 e GABG / ARNO 95, hanno supportato questi risultati.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il profilo di sicurezza di anastrozolo in questi 3 studi è stato coerente con il profilo di sicurezza noto stabilito in donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce con recettore ormonale positivo.

Densità minerale ossea (BMD)

Nello studio di fase III / IV (Studio di Anastrozolo con il bifosfonato risedronato [SABRE]), 234 donne in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio precoce con recettori ormonali positivi di candidate al trattamento con anastrozolo 1 mg / die sono state stratificate in gruppi di rischio basso, moderato e alto, in base al rischio effettivo di fratture da fragilità. Il parametro primario di efficacia era l'analisi della densità di massa ossea della colonna vertebrale a livello lombare mediante scansione DEXA. Tutte le pazienti ricevevano un trattamento con vitamina D e calcio. Le pazienti nel gruppo a basso rischio ricevevano anastrozolo da solo (n = 42), quelle nel gruppo moderato sono state randomizzate per anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (n = 77) o anastrozolo più placebo (n = 77) e quelle nel gruppo ad alto rischio ricevevano anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (n = 38). L'endpoint primario era la variazione della densità della massa ossea della colonna vertebrale a livello lombare dal basale a 12 mesi.

L’analisi principale a 12 mesi ha mostrato che le pazienti già a rischio di fratture da fragilità da grado moderato a elevato non hanno mostrato alcuna diminuzione della densità della massa ossea (valutata dalla densità minerale ossea della colonna vertebrale a livello lombare tramite scansione DEXA), quando sono trattate con anastrozolo 1 mg / die in associazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una diminuzione della densità minerale ossea (DMO), statisticamente non significativa è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato in monoterapia con anastrozolo 1 mg / die. Identici risultati si sono avuti nella variabile secondaria di efficacia della variazione, rispetto al basale, della densità minerale ossea totale nell'anca a 12 mesi.

Questo studio mette in evidenza che l'uso dei bifosfonati potrebbe essere preso in considerazione nel trattamento di una possibile riduzione minerale ossea nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce, in previsione di un trattamento con anastrozolo.

Popolazione pediatrica

Anastrozolo non è indicato per l'uso in bambini e adolescenti. L'efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei soggetti trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo in bambini e adolescenti (vedere anche paragrafo 5.3).

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha accordato l’esonero all'obbligo del deposito dei risultati degli studi con anastrozolo in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche con bassa statura a causa di una deficienza dell'ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright (vedere paragrafo 4.2).

Bassa statura dovuta a deficienza dell'ormone della crescita

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11–16 anni) con GHD trattati da 12 a 36 mesi con anastrozolo 1 mg/die o placebo in associazione con l'ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata rispetto al placebo per i parametri correlati alla crescita quali l’altezza stimata nell'adulto, l’altezza, l’altezza SDS (punteggio di deviazione standard) e della velocità di crescita. I dati dell’altezza finale non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, vi è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel gruppo con anastrozolo rispetto al placebo.

Testotossicosi

Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età da 2 a 9 anni) con precocità sessuale maschile familiare, anche nota come testotossicosi, trattati con un’ associazione di anastrozolo e bicalutamide. L'obiettivo primario era quello di verificare l'efficacia e la sicurezza di questa associazione durante i 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento d’assocaizione (un paziente è stato perso al follow–up). Non vi è stata differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento rispetto al tasso di crescita durante i 6 mesi precedenti l'entrata nello studio.

Studi nella ginecomastia

Lo studio 0006 era randomizzato, a doppio cieco, multicentrico in 82 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11–18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi, trattati con anastrozolo 1mg/die o placebo ogni giorno per 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero di pazienti che avevano avuto una riduzione del volume totale delle mammelle pari o superiore al 50% dopo 6 mesi di trattamento , tra il gruppo trattato con 1 mg di anastrozolo e il gruppo placebo.

Lo studio 0001 era uno studio aperto di farmacocinetica a dosi multiple di anastrozolo 1 mg/die, condotto in 36 ragazzi in età puberale con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari consistevano nella valutazione della proporzione di pazienti che presentavano una riduzione rispetto al valore basale , del volume calcolato di ginecomastia di entrambe le mammelle combinato di almeno il 50%, tra il primo giorno e dopo sei mesi di trattamento, nonché la tollerabilità e la sicurezza dei pazienti.

Una riduzione del 50% o più del volume totale della mammella è stata osservata nel 56% (20/36) dei ragazzi dopo 6 mesi.

Studi nella sindrome di McCune–Albrigth

Il trial 0046 era uno studio internazionale, multicentrico, esplorativo, in aperto di anastrozolo in 28 bambine (di età tra 2 e ≤ 10 anni) con sindrome di McCune–Albrigth (MAS). L'obiettivo primario consisteva nel valutare la tollerabilità e l'efficacia di 1 mg/die di anastrozolo in pazienti con MAS. L'efficacia del trattamento in studio era basata sulla proporzione delle pazienti che soddisfavano criteri definiti relativi a sanguinamento vaginale, età ossea e velocità di crescita. Non è stato osservato alcun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale in corso di trattamento. Non si sono avute modificazioni clinicamente significative nella stadiazione di Tanner, nel volume medio ovarico o nel volume medio uterino. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'indice di aumento dell'età ossea in corso di trattamento rispetto al valore basale. La velocità di crescita (in cm/anno) si è ridotta in modo significativo (p<0,05) dal pretrattamento dal mese 0 al mese 12 e dal pretrattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al 12).

5.2- proprietà farmacocinetiche

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

L'assorbimento di anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione (a digiuno). Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l'entità dell'assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario , con somministrazione una volta al giorno di anastrozolo in compresse. Circa il 90–95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo stato stazionario sono ottenute dopo 7 giorni e l’accumulo è di 3–4 volte. Non c'è evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.

Nelle donne in post-menopausa la farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall'età.

Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 40%.

Anastrozolo viene eliminato lentamente con un’emivita di eliminazione plasmatica di 40–50 ore. Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa con meno del 10% della dose escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall'assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita presente nel plasma, non inibisce l'enzima aromatasi.

Insufficienza renale o epatica

La clearance apparente (CL/ F) di anastrozolo, a seguito di somministrazione orale, è stata approssimativamente del 30% più bassa nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile rispetto al gruppo di controllo (Studio 1033IL/0014). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo nei volontari affetti da cirrosi epatica si erano mantenute all'interno dell’intervallo di concentrazioni osservate nei soggetti normali in altri studi. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine in pazienti con insufficienza epatica si sono mantenute all’interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate nei pazienti senza insufficienza epatica.

La clearance apparente (CL/ F) di anastrozolo, a seguito di somministrazione orale, non è risultata alterata nei volontari con grave insufficienza renale (GFR <30 ml/min) nello studio 1033IL/0018, in accordo con il fatto che anastrozolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine nei pazienti con insufficienza renale si sono mantenute all’interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate nei pazienti senza insufficienza renale. Nelle pazienti con grave insufficienza renale, la somministrazione di anastrozolo deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Nei ragazzi con ginecomastia puberale (10–17 anni), anastrozolo è stato rapidamente assorbito, è stato ampiamente distribuito, ed è stato eliminato lentamente con un'emivita di circa 2 giorni. La clearance di anastrozolo è stata più lenta nelle bambine (3–10 anni) che nei ragazzi maschi più grandi e l'esposizione più elevata. Anastrozolo nelle ragazze era ampiamente distribuito e lentamente eliminato.

5.3- dati preclinici di sicurezza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo per la popolazione prevista.

Tossicità acuta

In studi condotti su animali la tossicità è stata osservata solo a dosi elevate.

Negli studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è risultata superiore a 100 mg/Kg/die per via orale e superiore a 50 mg/Kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta nel cane la dose letale mediana è risultata superiore a 45mg/kg/die per via orale.

Tossicità cronica

In studi condotti su animali reazioni avverse sono state osservate solo a dosi elevate. Studi di tossicità a dosi multiple sono stati effettuati sia nel ratto che nel cane. In tali studi non sono state stabilite le dosi prive di effetto; tuttavia, gli effetti riscontrati a basse dosi (1 mg/Kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/Kg/die; ratto 5 mg/Kg/die), sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche che di induzione enzimatica di anastrozolo e non sono stati associati a significative modifiche tossicologiche o degenerative.

Mutagenesi

Gli studi di tossicità genetica con anastrozolo hanno mostrato che il prodotto non è né mutageno né clastogeno.

Tossicità sulla riproduzione

In uno studio sulla fertilità su ratti maschi svezzati, sono state somministrate attraverso l’acqua da bere dosi orali di 50 o 400 mg/l di anastrozolo per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate essere rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng / ml. Gli indici di riproduzione hanno subito effetti sfavorevoli in entrambi i gruppi di dose, mentre una riduzione nella fertilità è stata evidente solo alla dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria poiché tutti in parametri riproduttivi e di fertilità sono risultati simili ai valori del gruppo di controllo dopo un periodo di recupero privo di trattamento di 9 settimane.

La somministrazione orale di 1mg/kg/die di anastrozolo in femmine di ratto ha indotto un'alta incidenza di infertilità e alla dose di 0,02 mg/Kg/die un aumento della perdita dei preimpianti. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente pertinenti. Non si può escludere un effetto nell'uomo. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto e sono completamente regrediti dopo un periodo di 5 settimane di sospensione del prodotto.

La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto e di coniglio gravide non ha causato effetti teratogeni rispettivamente alle dosi fino a 1 e 0,2 mg/kg/die.

Gli effetti osservati (quali ingrossamento placentare nel ratto ed interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto.

La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02 mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non si è avuto alcun effetto avverso sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibile al trattamento materno con anastrozolo.

Carcinogenesi

Uno studio di carcinogenesi di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell'incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi, soltanto alla dose elevata (25 mg/kg/die). Queste alterazioni sono insorte a una dose che corrisponde a un'esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell'uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni ed un'alterazione dell'incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell'inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

6-INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1- elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Sodio stearato glicolato (Tipo A)

Povidone K-30 (E1201)

Magnesio stearato (E572)

Ipromellosa 5cP (E464)

Macrogol-400

Titanio diossido (E171)

6.2- incompatibilità

Non pertinente.

6.3- periodo di validità

3 anni

6.4- precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5- natura e contenuto del contenitore

Blisters in PVC/alluminio da 10 e 14 compresse. Confezioni da 14, 28, 30, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6- precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7-TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road,

Bordon, Hampshire, GU35 0NF, Regno Unito

8-NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

041188018/M

041188020 / M

041188032 /M

041188044 /M 041188057/M 041188069/M

14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

9-DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

26 aprile 2012