ALLOPURINOLO AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Allopurinolo Aurobindo 100 mg compresse

Allopurinolo Aurobindo 300 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 100 mg di allopurinolo.

Ogni compressa contiene 300 mg di allopurinolo.

Eccipiente con effetti noti: Lattosio monoidrato

Ogni compressa da 100 mg contiene 46,22 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 300 mg contiene 138,65 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Allopurinolo Aurobindo 100 mg compresse

Compresse da bianche a quasi bianche, di forma rotonda (diametro 8 mm), con i bordi smussati, non rivestite con impresse “A” e “1” separati da una linea mediana su un lato e lisce sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

Allopurinolo Aurobindo 300 mg compresse

Compresse da bianche a quasi bianche, di forma rotonda (diametro 11,5 mm), con i bordi smussati, non rivestite con impresse “A” e “3” separati da una linea mediana su un lato e lisce sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

– Tutte le forme di iperuricemia non controllabili mediante la dieta, fra cui iperuricemia secondaria di origine diversa e nelle complicanze cliniche di stati iperuricemici, gotta particolarmente evidente, nefropatia da urati e per la dissoluzione e prevenzione di calcoli di acido urico.

– Gestione di calcoli misti di ossalato di calcio ricorrenti in concomitanza con iperuricemia, nel caso in cui modifiche

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all’apporto dei liquidi e misure dietetiche o simili non abbiano avuto successo.

Bambini e adolescenti

– Iperuricemia secondaria di origine diversa.

– Nefropatia da acido urico nel corso del trattamento della leucemia.

– Disordini ereditari dovuti a deficit enzimatici, sindrome di Lesch-Nyhan (deficit parziale o totale della ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi) e deficit della adenina fosforibosil trasferasi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

2 – 10 mg/kg di peso corporeo/die oppure 100 – 200 mg al giorno in condizioni lievi, 300 – 600 mg al giorno in condizioni moderatamente gravi oppure 700 – 900 mg al giorno in condizioni gravi. Allopurinolo Aurobindo deve essere introdotto a basse dosi, per es. 100 mg/die per ridurre il rischio di reazioni avverse, aumentandole solo se la risposta degli urati sierici non è soddisfacente. Occorre adottare ulteriore cautela in caso di funzionalità renale compromessa (vedere le raccomandazioni posologiche in caso di danno renale).

Popolazione pediatrica (fino all’età di 15 anni)

10 – 20 mg/kg di peso corporeo/die fino a un massimo di 400 mg al giorno somministrati suddivisi in 3 dosi. L’uso nei bambini è raramente indicato, ad eccezione di condizioni maligne, in particolar modo nella leucemia e in certi disturbi enzimatici, per esempio nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Anziani

Non ci sono raccomandazioni posologiche specifiche, si deve usare la dose più bassa in grado di produrre una riduzione soddisfacente dell’urato. Vedere le raccomandazioni sulla dose al paragrafo Danno renale (vedere anche il paragrafo 4.4).

Danno renale

L’allopurinolo e i suoi metaboliti sono escreti per via renale; pertanto una funzionalità renale compromessa può comportare ritenzione del farmaco e/o dei suoi metaboliti. Di conseguenza, l’emivita nel plasma potrebbe risultare prolungata. Il programma che segue può servire come guida per la regolazione della dose in caso di danno renale:

Clearance della creatinina Dose

>20 ml/min dose normale

10–20 ml/min 100–200 mg/die

<10 ml/min 100 mg/die o intervalli di dose più prolungati

In presenza di funzionalità renale compromessa si dovrà prestare molta attenzione, iniziando il trattamento con una dose massima di 100 mg/die e aumentandola solo se la risposta dei valori dei livelli sierici e/o urinari non è soddisfacente. In caso di grave insufficienza renale, può essere

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consigliabile usare meno di 100 mg/die o usare dosi singole di 100 mg ad intervalli maggiori di un giorno.

Se è disponibile un controllo della concentrazione di ossipurinolo nel plasma, la dose deve essere regolata per mantenere i livelli plasmatici di ossipurinolo al di sotto di 100 micromoli/litro (15,2 microgram­mi/ml).

Raccomandazioni posologiche nella dialisi renale

L’allopurinolo e i suoi metaboliti vengono rimossi attraverso la dialisi renale. Se è necessaria la dialisi per due o tre volte a settimana, si dovrà prendere in considerazione uno schema posologico alternativo pari a 300400 mg di allopurinolo immediatamente dopo ogni dialisi, sospendendolo nell’intervallo.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica devono assumere dosi ridotte. Si raccomanda di eseguire esami periodici della funzionalità epatica nelle prime fasi della terapia.

Trattamento di condizioni di elevato ricambio dell’urato, per es. neoplasie, sindrome di Lesch-Nyhan

Prima di cominciare la terapia citotossica, è consigliabile utilizzare l’allopurinolo per correggere l’iperuricemia e/o l’iperuri­cosuria esistenti. È importante assicurare un’adeguata idratazione per mantenere la diuresi ottimale e tentare l’alcalinizzazione delle urine al fine di aumentare la solubilità dell’urato/acido urico urinario. Le dosi di allopurinolo devono essere le più basse.

Se la funzionalità renale è stata compromessa da nefropatia da urati o da altra patologia, seguire i consigli riportati nel paragrafo Danno renale.

Queste precauzioni possono ridurre il rischio di deposito di xantina e/o ossipurinolo e la conseguente complicazione della situazione clinica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Consigli per il monitoraggio: la dose deve essere regolata monitorando a intervalli adeguati le concentrazioni di urati nel siero e i livelli di urato/acido urico urinario.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Allopurinolo Aurobindo può essere assunto una volta al giorno per via orale dopo un pasto. Le compresse devono essere assunte dopo un pasto per aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale. Se la dose giornaliera supera i 300 mg e vi è evidente intolleranza gastrointestinale, può essere opportuno suddividere le somministrazioni.

4.3 Controindi­cazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Attacchi di gotta acuti

Il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato finché un attacco acuto di gotta non sia terminato completamente, in quanto si potrebbero verificare nuovi attacchi.

Nelle fasi iniziali del trattamento con allopurinolo, come con gli uricosurici, si potrebbe scatenare un attacco acuto di artrite gottosa. È pertanto consigliabile somministrare una profilassi con un adeguato agente antiinfiammatorio, o con colchicina, per almeno un mese.

Consultare la letteratura per maggiori dettagli sulla dose adeguata, le precauzioni e le avvertenze.

Qualora gli attacchi acuti si sviluppino nei pazienti durante la terapia con allopurinolo, il trattamento deve essere continuato alla stessa dose, mentre l’attacco acuto deve essere trattato con un adeguato agente antiinfiammatorio.

L’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente in caso di eruzioni cutanee o altri segni evidenti di sensibilità. I pazienti con danno renale o compromissione epatica devono assumere dosi ridotte. I pazienti in terapia per ipertensione o insufficienza cardiaca, per esempio con diuretici o ACE inibitori, possono presentare un danneggiamento concomitante della funzionalità renale. In questi pazienti l’allopurinolo deve essere impiegato con cautela.

Iperuricemia asintomatica

Generalmente, l’iperuricemia asintomatica non è considerata un’indicazione per l’uso di allopurinolo. Tale condizione può essere corretta attraverso modifiche all’apporto di liquidi o misure dietetiche, unitamente al trattamento della condizione di base.

Deposito di xantine

In condizioni in cui la velocità di formazione di urati risulti notevolmente aumentata (per es. patologie maligne e relativi trattamenti, sindrome Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantine nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in modo sufficiente per consentire il deposito nel tratto urinario. Questo rischio può essere ridotto mediante un’adeguata idratazione al fine di ottenere una diluizione ottimale delle urine.

Ristagno di calcoli renali di acido urico

Una terapia adeguata con allopurinolo induce la dissoluzione di grossi calcoli di acido urico nella pelvi renale, con una possibilità remota di ristagno nell’uretere. Nel trattamento della gotta renale e dei calcoli di acido urico, il volume di urina prodotto dovrebbe essere di almeno 2 litri al giorno e il pH urinario deve rientrare in un intervallo compreso fra 6,4 e 6,8.

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Sindrome da ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)

Le reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l’esantema maculo-papulare, la sindrome da ipersensibilità (nota anche come DRESS), e SJS/TEN. Queste reazioni sono diagnosi cliniche e la loro comparsa costituisce la base per una decisione clinica. Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente. La risomministrazione (re-challenge) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SJS/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità.

Danno renale cronico

Pazienti con danno renale cronico e uso concomitante di diuretici, in particolare tiazidici, possono avere un rischio aumentato di sviluppare reazioni di ipersensibilità, comprese SJS/TEN associate con allopurinolo. È richiesta un’attenzione maggiore per i segni di sindrome da ipersensibilità, o SJS/TEN, ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente e in modo permanente il trattamento alla prima comparsa dei sintomi (vedere paragrafo 4.8).

Allele HLA-B*5801

È stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’allopurinolo e la SJS/TEN. La frequenza dell’allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra le varie etnie: fino al 20% nella popolazione cinese Han, 8–15% nella popolazione tailandese, circa il 12% nella popolazione coreana e 1–2% negli individui di origine giapponese o europea.

Prima di iniziare il trattamento con allopurinolo nel sottogruppo di pazienti nei quali sia nota la prevalenza elevata di questo allele, si deve considerare lo screening per HLA-B*5801. In questi pazienti il danno renale cronico può aumentare ulteriormente il rischio. Nel caso in cui la genotipizzazione per HLA-B*5801 non sia disponibile per i pazienti di origine cinese Han, tailandese o coreana si devono valutare attentamente i benefici e verificare che superino i possibili rischi prima di iniziare la terapia. L’uso della genotipizzazione non è stato stabilito in altre popolazioni di pazienti.

Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801 (in particolare in coloro che sono di origine cinese Han, tailandese o coreana), allopurinolo non deve essere iniziato a meno che non vi siano altre opzioni terapeutiche ragionevoli e non si ritenga che i benefici superino i rischi. È richiesta una vigilanza aggiuntiva per i segni di sindrome da ipersensibilità, o SJS/TEN, ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento alla prima comparsa dei sintomi.

SJS/TEN possono comunque verificarsi in pazienti negativi per HLA-B*5801 indipendentemente dalla loro origine etnica.

Disturbi della tiroide

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In uno studio di estensione in aperto a lungo termine in pazienti in trattamento a lungo termine con allopurinolo (5,8%) sono stati osservati valori aumentati del TSH (>5,5 µUI/ml). Si raccomanda cautela quando allopurinolo viene usato in pazienti con alterazione della funzione tiroidea.

Lattosio

Le compresse di Allopurinolo Aurobindo contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

6-mercaptopurina e azatioprina

Nella somministrazione concomitante con allopurinolo, la dose di 6-mercaptopurina o azatioprina deve essere ridotta al 25% della dose normale. L’allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi e neutralizza l’inattivazione metabolica dell’azatioprina e della 6-mercaptopurina. Le concentrazioni nel siero di questi medicinali possono raggiungere livelli tossici se non si interviene con riduzioni delle dosi.

Vidarabina (adenina arabinoside)

Le evidenze indicano che l’emivita plasmatica della vidarabina aumenta in presenza di allopurinolo. Quando i due prodotti vengono utilizzati insieme, è necessaria una vigilanza aggiuntiva per riconoscere gli effetti tossici aumentati.

Salicilati e agenti uricosurici

L’ossipurinolo, il maggiore metabolita dell’allopurinolo e anch’esso terapeuticamente attivo, viene escreto attraverso i reni in modo simile agli urati. Pertanto, i farmaci con attività uricosurica come probenecid, o dosi elevate di salicilato, possono accelerare l’escrezione dell’ossipurinolo. Questo può ridurre l’attività terapeutica dell’allopurinolo, ma la sua rilevanza deve essere valutata caso per caso.

Clorpropamide

Se l’allopurinolo viene somministrato in concomitanza con la clorpropamide in caso di ridotta funzionalità renale, vi può essere un aumento del rischio di prolungata attività ipoglicemica in quanto l’allopurinolo e la clorpropamide possono competere per l’escrezione nel tubulo renale.

Anticoagulanti cumarinici

Sono stati segnalati casi rari di aumentato effetto di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici quando co-somministrati con allopurinolo, pertanto tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti devono essere monitorati attentamente.

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Fenitoina

L’allopurinolo può inibire l’ossidazione epatica della fenitoina, ma non è stata dimostrata la rilevanza clinica.

Teofillina

Sono stati segnalati casi di inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può essere spiegato con il fatto che la xantina ossidasi è coinvolta nella biotrasformazione della teofillina nell’uomo. I livelli di teofillina devono essere monitorati nei pazienti che iniziano, o aumentano, la terapia con allopurinolo.

Ampicillina/A­moxicillina

È stato segnalato un aumento della frequenza di eruzioni cutanee in pazienti che assumono ampicillina, o amoxicillina, insieme all’allopurinolo rispetto ai pazienti che non assumono entrambi i farmaci. La causa dell’associazione segnalata non è stata stabilita. Tuttavia, nei pazienti che assumono allopurinolo si raccomanda di utilizzare, ove disponibile, un’alternativa all’ampicillina o all’amoxicillina.

Citostatici

Con la somministrazione di allopurinolo e citostatici (ad es. ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, alogenuri alchilici), si verifica discrasia ematica più frequentemente rispetto a quando questi principi attivi vengono somministrati in monoterapia.

Si deve pertanto eseguire la conta ematica ad intervalli regolari.

Ciclosporina

I casi segnalati indicano che le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina possono aumentare nel corso del trattamento concomitante con allopurinolo. La possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina deve essere presa in considerazione qualora i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente.

Didanosina

Nei volontari sani e nei pazienti affetti da HIV che assumono didanosina, i valori Cmax e AUC di didanosina nel plasma sono risultati pressoché raddoppiati in seguito al trattamento concomitante con allopurinolo (300 mg al giorno), ma senza interferenze sull’emivita terminale. In generale, la somministrazione concomitante di questi 2 farmaci non è raccomandata. Qualora l’uso concomitante fosse inevitabile, può essere necessario ridurre la dose di didanosina e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza.

Diuretici

È stata segnalata un’interazione tra allopurinolo e furosemide che ha dato luogo ad un aumento dell’urato nel siero e delle concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo.

È stato segnalato un aumentato rischio di ipersensibilità quando allopurinolo viene somministrato con diuretici, in particolare i tiazidici, soprattutto in caso di danno renale.

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Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) Con la somministrazione concomitante di allopurinolo e captopril, può aumentare il rischio di reazioni cutanee, in particolare nei casi di insufficienza renale cronica.

Idrossido di alluminio

Se viene assunto idrossido di alluminio in concomitanza, l’effetto di allopurinolo può essere attenuato. Devono esserci intervalli di almeno 3 ore tra le assunzioni dei due medicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono prove sufficienti sulla sicurezza dell’allopurinolo in gravidanza. Gli studi condotti sulla tossicità riproduttiva nell’animale hanno prodotto risultati contrastanti (vedere paragrafo 5.3).

L’allopurinolo deve essere usato in gravidanza solo se non esistono alternative più sicure e qualora la malattia stessa comporti rischi per la madre o per il bambino.

Allattamento

Le segnalazioni indicano che l’allopurinolo e l’ossipurinolo sono escreti nel latte materno. Sono state rilevate concentrazioni pari a 1,4 mg/litro di allopurinolo e 53,7 mg/litro di ossipurinolo nel latte materno di donne che assumevano allopurinolo in dosi di 300 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati disponibili riguardo agli effetti dell’allopurinolo o dei suoi metaboliti sul lattante. La decisione in merito alla sospensione dell’allattamento al seno o della sospensione/ri­nuncia alla terapia con allopurinolo deve tenere in considerazione i vantaggi dell’allattamento al seno per il bambino e i vantaggi della terapia per la donna.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché sono stati segnalati casi di reazioni avverse come vertigine, sonnolenza e atassia in pazienti che assumevano allopurinolo, i pazienti devono fare attenzione prima di guidare veicoli, usare macchinari o partecipare ad attività pericolose finché non siano sicuri che l’allopurinolo non influisca negativamente sulle prestazioni.

4.8 effetti indesiderati

Per questo medicinale non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che possa essere impiegata come supporto per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. L’incidenza degli effetti indesiderati può variare a seconda della dose somministrata e dalla somministrazione concomitante con altri agenti terapeutici.

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Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse al farmaco riportate di seguito sono delle stime: per la maggior parte delle reazioni non sono disponibili dati idonei per il calcolo dell’incidenza. Le reazioni avverse al farmaco individuate attraverso la sorveglianza post-marketing sono state considerate rare o molto rare. Sono state adottate le seguenti convenzioni per la classificazione della frequenza:

Molto comune (≥1/10);

Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1.000, ≤1/100)

Raro (≥1/10.000, ≤1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Le reazioni avverse in associazione ad allopurinolo sono rare nella popolazione totale trattata e principalmente di natura minore. L’incidenza è maggiore in presenza di disturbi renali e/o epatici.

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1 Sono stati segnalati casi molto rari di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in soggetti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, rafforzando la necessità di una particolare attenzione per questo gruppo di pazienti.

2 Un disturbo da ipersensibilità multi-organo ritardata (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, esami di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) si manifesta in varie combinazioni. Anche altri organi possono essere coinvolti (es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon). Se tali reazioni

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si verificano in qualunque momento durante il trattamento, allopurinolo deve essere interrotto IMMEDIATAMENTE E IN MODO PERMANENTE.

La ri-somministrazione non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SJS/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità. Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, in particolare ad esito fatale, erano solitamente presenti disturbi renali e/o epatici.

3 È stato descritto molto raramente linfoma angioimmunoblastico a cellule T in seguito a biopsia di una linfadenopatia generalizzata. Sembra che siano reversibili con la sospensione dell’allopurinolo.

4 Sono stati segnalati casi di nausea e vomito nei primi studi clinici. Segnalazioni successive suggeriscono che questa reazione non sia un problema rilevante e può essere evitata assumendo l’allopurinolo dopo un pasto.

5 La disfunzione epatica è stata segnalata senza prove evidenti di una maggiore ipersensibilità generalizzata.

6 Le reazioni cutanee sono le reazioni più comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. Possono essere pruriginose, maculopapulari, talvolta con formazione di scaglie, a volte purpuriche e raramente esfoliative, quali sintrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN). Il rischio maggiore di SJS e TEN, o di altre reazioni di ipersensibilità gravi, si verifica entro le prime settimane di trattamento. I risultati migliori nella gestione di queste reazioni si ottengono con una diagnosi precoce e con l’immediata interruzione della terapia. Una volta ristabiliti da reazioni lievi, se si desidera, è possibile reintrodurre l’allopurinolo in piccole dosi (per es. 50 mg/die) aumentandole gradualmente. È stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’allopurinolo e la SJS/TEN. L’uso della genotipizzazione, come strumento di screening per la decisione di iniziare o meno un trattamento con allopurinolo, non è stato stabilito. Se l’eruzione cutanea si ripresenta, l’allopurinolo deve essere sospeso in modo permanente in quanto si potrebbero verificare reazioni di ipersensibilità più gravi (vedere paragrafo 4.8 Disturbi del sistema immunitario). Se SJS/TEN o altre reazioni gravi di ipersensibilità non possono essere escluse, NON ri-somministrare allopurinolo per via di pontenziali reazioni gravi o addirittura fatali. La diagnosi clinica di SJS/TEN resta la base per il processo decisionale. Se tali reazioni si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, allopurinolo deve essere sospeso immediatamente e permanentemente.

7 Sono stati segnalati casi di angioedema con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata.

8 Sono stati segnalati casi di febbre con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata verso l’allopurinolo (vedere paragrafo 4.8 Disturbi del sistema immunitario).

9 L’insorgenza di un aumento dell’ormone tireostimolante ematico (TSH) nei relativi studi non ha mostrato alcuno impatto sui livelli di T4 libero né i livelli di TSH sono stati indicativi di ipotiroidismo subclinico.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di ingestione fino a 22,5 g di allopurinolo senza effetti avversi. Sono stati segnalati sintomi e segni compresi nausea, vomito, diarrea e vertigini in un paziente che aveva ingerito 20 g di allopurinolo. Si è avuta remissione a seguito di misure di supporto generali. Un assorbimento massiccio di allopurinolo può portare a un’inibizione notevole dell’attività della xantina ossidasi che non dovrebbe avere effetti negativi a meno che non riguardino medicinali concomitanti, in particolare con la 6-mercaptopurina e/o azatiopirina. Un’adeguata idratazione, al fine di mantenere una diuresi ottimale, facilita l’escrezione dell’allopurinolo e dei suoi metaboliti. Se ritenuto necessario si può ricorrere all’emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati inibenti la formazione di acido urico

Codice ATC: M04A A01

Meccanismo d’azione

L’allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. L’allopurinolo e il suo metabolita principale, l’ossipurinolo, riducono il livello di acido urico nel plasma e nelle urine inibendo la xantina ossidasi, l’enzima catalizzatore dell’ossidazione dell’ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Oltre all’inibizione del catabolismo delle purine, in alcuni pazienti iperuricemici, ma non in tutti, la biosintesi ex novo delle purine viene depressa tramite la retroinibizione dell’ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi. Altri metaboliti dell’allopurinolo comprendono l’allopurinolo-riboside e l’ossipurinolo-7 riboside.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’allopurinolo è attivo quando somministrato per via orale e viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale superiore. Gli studi hanno rilevato la presenza di allopurinolo nel sangue a distanza di 30–60

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minuti dalla somministrazione. La biodisponibilità stimata varia dal 67% al 90%. In generale, i livelli massimi di allopurinolo nel plasma si verificano approssimativamente a distanza di 1,5 ore dalla somministrazione orale, ma diminuiscono rapidamente e sono scarsamente rilevabili dopo 6 ore. I livelli massimi di ossipurinolo si verificano generalmente dopo 3–5 ore dalla somministrazione orale di allopurinolo e sono molto più prolungati.

L’allopurinolo è scarsamente legato alle proteine plasmatiche e, pertanto, si ritiene che le variazioni del legame proteico non alterino la clearance in modo significativo. Il volume di distribuzione apparente dell’allopurinolo è di circa 1,6 litri/kg, il che indica un assorbimento relativamente ampio da parte dei tessuti. Le concentrazioni di allopurinolo nei tessuti non sono state descritte nell’uomo, ma è probabile che l’allopurinolo e l’ossipurinolo siano presenti in concentrazioni più elevate nel fegato e nelle mucose intestinali, dove l’attività della xantina ossidasi è elevata.

Il 20% circa dell’allopurinolo ingerito viene escreto nelle feci nell’arco di 48 – 72 ore. L’allopurinolo viene eliminato principalmente per conversione metabolica in ossipurinolo mediante la xantina ossidasi e l’aldeide ossidasi, con meno del 10% del farmaco immodificato escreto nelle urine. L’allopurinolo ha un’emivita plasmatica di circa 1–2 ore.

L’ossipurinolo è un inibitore della xantina ossidasi meno potente rispetto all’allopurinolo, ma l’emivita plasmatica dell’ossipurinolo è di gran lunga maggiore. Le stime, nell’uomo, variano da 13 a 30 ore. Pertanto, con una singola dose orale giornaliera di allopurinolo si ottiene un’inibizione efficace della xantina-ossidasi per 24 ore. I pazienti con funzionalità renale normale accumuleranno l’ossipurinolo fino al raggiungimento di una concentrazione plasmatica stabile. Tali pazienti, che assumono 300 mg di allopurinolo al giorno, presentano generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo pari a 5–10 mg/litro.

L’ossipurinolo viene eliminato immodificato nelle urine, ma ha un’emivita di eliminazione lunga in quanto subisce il riassorbimento tubulare. I valori descritti per l’emivita di eliminazione variano da 13,6 a 29 ore. Le elevate discrepanze nei suddetti valori possono essere dovute alle differenze fra i disegni degli studi e/o alla clearance della creatinina nei pazienti.

Farmacocinetica nei pazienti con danno renale

La clearance dell’allopurinolo e dell’ossipurinolo è notevolmente minore nei pazienti con funzionalità renale compromessa e, di conseguenza, nella terapia cronica i livelli nel plasma risultano più elevati. I pazienti con danno renale, in cui i valori della clearance della creatinina risultavano compresi fra 10 e 20 ml/min, hanno evidenziato concentrazioni di ossipurinolo nel plasma pari a circa 30 mg/litro in seguito a trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa è, approssimativa­mente, la concentrazione che si raggiungerebbe con dosi pari a 600 mg/die nei soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, nei pazienti con danno renale è necessaria una riduzione della dose di allopurinolo.

Farmacocinetica nei pazienti anziani

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La cinetica del farmaco non dovrebbe risultare alterata, se non nei casi di deterioramento della funzionalità renale (vedere Farmacocinetica nei pazienti con danno renale).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Mutagenicità

Studi citogenetici mostrano che l’allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche nelle cellule di sangue umano in vitro a concentrazioni fino a 100 microgrammi/ml e in vivo a dosi fino a 600 mg/die per un periodo medio di 40 mesi.

Allopurinolo non produce composti nitrosi in vitro né influenza la trasformazione dei linfociti in vitro.

Evidenze provenienti da indagini biochimiche e citologiche suggeriscono forti indicazioni che allopurinolo non ha effetti deleteri sul DNA in nessuna fase del ciclo cellulare e non è mutageno.

Carcinogenesi

Non sono state trovate evidenze di carcinogenesi in topi e ratti trattati con allopurinolo fino a 2 anni.

Teratogenicità

Uno studio in topi che ricevevano dosi intraperitoneali pari a 50 o 100 mg/kg al 10° o 13° giorno di gestazione ha evidenziato anomalie del feto, tuttavia in uno studio simile nel ratto con dosi pari a 120 mg/kg al 12° giorno di gestazione non sono state osservate anomalie. Ampi studi condotti su dosi elevate di allopurinolo somministrate per via orale nel topo fino a 100 mg/kg/die, nel ratto fino a 200 mg/kg/die e nel coniglio fino a 150 mg/kg/die dall’8° fino al 16° giorno di gestazione non hanno evidenziato effetti teratogeni.

Uno studio in vitro con l’impiego di ghiandole salivari del feto del topo, poste in coltura per la rilevazione di effetti embriotossici, ha indicato che l’allopurinolo non dovrebbe causare embriotossicità senza causare anche tossicità materna.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Povidone (K30)

Sodio amido glicolato (tipo A)

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

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Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Allopurinolo Aurobindo sono disponibili in confezioni in blister in PVC trasparente- foglio di alluminio.

Confezioni:

Confezioni blister: 25, 30, 50 e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l.

Via San Giuseppe, 102

21047 – Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045970011 – „100 mg compresse“ 25 compresse in blister PVC/AL 045970023 – „100 mg compresse“ 30 compresse in blister PVC/AL 045970035 – „100 mg compresse“ 50 compresse in blister PVC/AL 045970047 – „100 mg compresse“ 100 compresse in blister PVC/AL 045970050 – „300 mg compresse“ 25 compresse in blister PVC/AL 045970062 – „300 mg compresse“ 30 compresse in blister PVC/AL 045970074 – „300 mg compresse“ 50 compresse in blister PVC/AL 045970086 – „300 mg compresse“ 100 compresse in blister PVC/AL

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