ALDEMYL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Aldemyl 4,6 mg / 24 ore cerotto transdermico

Aldemyl 9,5 mg / 24 ore cerotto transdermico

2. composizione qualitativa e quantitativa

<Aldemyl 4,6 mg / 24 ore cerotto transdermico>

Ogni cerotto transdermico rilascia 4,6 mg di rivastigmina ogni 24 ore. Ogni cerotto avente superficie di 5 cm contiene 9 mg di rivastigmina.

Per questo prodotto non è disponibile il dosaggio da 13,3 mg / 24 ore. Nelle situazioni in cui fosse necessario usare questo dosaggio, si vedano altri prodotti a base di rivastigmina per i quali siano disponibili cerotti transdermici da 13,3 mg / 24 ore.

Dose iniziale

Iniziare il trattamento con 4,6 mg / 24 ore.

Dose di mantenimento

Dopo un trattamento minimo di quattro settimane e se ben tollerata secondo il parere del medico, la dose di 4,6 mg / 24 ore verrà aumentata a 9,5 mg / 24 ore. Questa sarà la dose efficace giornaliera raccomandata e dovrà essere mantenuta fintanto che il paziente continuerà a dimostrare un beneficio terapeutico.

Incremento della dose

La dose di 9,5 mg / 24 ore è la dose efficace giornaliera raccomandata che dovrà essere mantenuta fintanto che il paziente continuerà a dimostrare un beneficio terapeutico. Se ben tollerata e solo dopo almeno sei mesi di trattamento con la dose da 9,5 mg / 24 ore, il medico curante potrà prendere in considerazione un aumento della dose a 13,3 mg / 24 ore nei pazienti che hanno dimostrato un significativo deterioramento della funzione cognitiva (ad esempio ridotti valori di MMSE) e/o un declino funzionale (secondo il parere del medico) durante il trattamento con la dose efficace giornaliera raccomandata di 9,5 mg / 24 ore (vedere paragrafo 5.1).

Il beneficio clinico di rivastigmina dovrà essere periodicamente rivalutato. L’interruzione del trattamento dovrà essere presa in considerazione in mancanza di effetto terapeutico alla dose ottimale.

Interrompere temporaneamente il trattamento alla comparsa di reazioni avverse a carico dell’apparato gastrointestinale fino a loro risoluzione. Qualora l’interruzione del trattamento non durasse più di tre giorni, questo potrà essere ripreso alla stessa dose. Altrimenti iniziare nuovamente la terapia con la dose di 4,6 mg / 24 ore.

Passaggio dalla somministrazione delle capsule al trattamento con i cerotti transdermici

Poichè l’esposizione a rigastigmina orale è comparabile all’esposizione a rivastigmina transdermica (vedere paragrafo 5.2), i pazienti in trattamento con rivastigmina capsule possono passare al trattamento con Aldemyl cerotti transdermici alle seguenti condizioni:

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Dopo il passaggio al trattamento con cerotti transdermici da 4,6 mg / 24 ore e a condizione che questa dose sia ben tollerata dopo almeno quattro settimane di trattamento, la dose di 4,6 mg / 24 ore dovrebbe essere aumentata a 9,5 mg / 24 ore. Questa è la dose efficace raccomandata.

Si raccomanda di applicare il primo cerotto transdermico il giorno successivo la somministrazione dell’ultima dose orale.

Popolazioni particolari di pazienti

Popolazione pediatrica : La rivastigmina non è stata impiegata in modo rilevante nella popolazione pediatrica per la cura della malattia di Alzheimer.

Pazienti di peso inferiore a 50 kg : Particolare cautela è richiesta nel definire la dose nei pazienti di peso inferiore a 50 kg oltre la dose efficace raccomandata di 9,5 mg/24 ore (vedere paragrafo 4.4). Essi possono sviluppare un maggior numero di reazioni avverse e aver maggior probabilità di interrompere il trattamento a causa delle reazioni avverse.

Insufficienza epatica : A causa dell’aumentata esposizione nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. rispetto a quanto osservato nel trattamento con la formulazione orale, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni sul dosaggio in base alla tollerabilità individuale. Pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa possono presentare un maggior numero di reazioni avverse dose-dipendenti. Non sono stati studiati pazienti con grave insufficienza epatica. Particolare cautela è richiesta nel definire la dose in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale : Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Applicare i cerotti transdermici una volta al giorno sulla pelle pulita, asciutta, priva di peli e lesioni della parte superiore o inferiore della schiena, della parte superiore delle braccia o del torace, in una posizione non soggetta allo sfregamento degli abiti aderenti. Non è raccomandata l’applicazione del cerotto transdermico sulla coscia o sull’addome in quanto è stata osservata una ridotta biodisponibilità di rivastigmina se il cerotto transdermico viene applicato su queste zone del corpo.

Il cerotto transdermico non deve essere applicato sulla pelle arrossata, irritata o che presenti ferite. Evitare l’applicazione del cerotto sulla stessa parte per 14 giorni, al fine di ridurre al minimo il potenziale rischio di irritazione cutanea.

Importanti istruzioni per la somministrazione destinate ai pazienti e agli assistenti terapeutici:

Rimuovere ogni giorno il cerotto prima di applicare quello nuovo (vedere paragrafo 4.9).

Sostituire il cerotto con uno nuovo dopo 24 ore. Indossare un solo cerotto alla volta (vedere paragrafo 4.9).

Premere con forza il cerotto sulla pelle per almeno 30 secondi con il palmo della mano, fino a completa adesione degli angoli.

Se il cerotto si stacca, sostituirlo con uno nuovo per il resto della giornata e quindi sostituirlo alla solita ora il giorno successivo.

Il cerotto può essere utilizzato in tutte le situazioni quotidiane, anche quando si fa il bagno o a temperature elevate.

Non esporre il cerotto a fonti esterne di calore (ad esempio, luce solare eccessiva, sauna, solarium) per lunghi periodi di tempo.

Non tagliare il cerotto.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivoo a qualunque eccipiente elencato al paragrafo 6.1 o, altri derivati dei carbammati.

Precedente storia di reazioni al sito di applicazione suggestiva di dermatite da contatto allergica con l’uso di cerotti a base di rivastigmina (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse aumentano generalmente con l’aumento della dose, soprattutto con il cambiamento della dose. Qualora il trattamento venisse interrotto per un periodo superiore a tre giorni, dovrà essere iniziato nuovamente con la dose da 4,6 mg / 24 ore.

Uso errato del medicinale e errori di dosaggio che provocano sovradosaggio

L’uso errato del medicinale e gli errori di dosaggio con Aldemyl cerotto transdermico hanno provocato gravi reazioni avverse; in alcuni casi è stato necessario il ricovero in ospedale e raramente sono stati fatali (vedere paragrafo 4.9). La maggior parte dei casi di uso errato del medicinale e di errori di dosaggio si sono avuti dopo la mancata rimozione del cerotto prima dell’applicazione di quello nuovo e con l’uso di più cerotti contemporaneamente. I pazienti e i loro assistenti terapeutici dovranno ricevere adeguate e importanti istruzioni per l’uso di Aldemyl cerotti transdermici (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi gastrointestinali

I disturbi gastrointestinali, quali nausea, vomito e diarrea, sono correlati alla dose e possono presentarsi all’inizio del trattamento e/o in occasione di un aumento della dose (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse compaiono più frequentemente nelle donne. Se prontamente riconosciuti e trattati, i pazienti che presentano segni o sintomi di disidratazione da vomito o diarrea prolungati possono essere sottoposti a somministrazione endovenosa di liquidi e riduzione della dose ovvero interruzione del medicinale. La disidratazione può essere associata a esito fatale.

Riduzione di peso

I pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer possono perdere peso durante il trattamento con gli inibitori della colinesterasi, inclusa la rivastigima. Il peso del paziente dovrà essere controllato nel corso della terapia con Aldemyl cerotti transdermici.

Bradicardia

Rivastigmina può causare bradicardia che rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di torsione di punta, principalmente in pazienti con fattori di rischio. Si raccomanda cautela in pazienti a maggior rischio di sviluppare torsione di punta; per esempio quelli con insufficienza cardiaca scompensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmia, predisposizione all’ipokaliemia o all’ipomagne­siemia, o che assumono in concomitanza medicinali noti per indurre prolungamento del QT e/o torsione di punta (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Altri reazioni avverse

Prestare attenzione quando si prescrivono Aldemyl cerotti transdermici

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Reazioni cutanee al sito di applicazione

Eventuali reazioni cutanee al sito di applicazione provocate dal cerotto a base di rivastigmina sono solitamente di intensità lieve o moderata. I pazienti e gli assistenti terapeutici dovranno essere informati di conseguenza.

Queste reazioni non sono di per sé indicazione di sensibilizzazione. Tuttavia, l’uso del cerotto a base di rivastigmina può indurre una dermatite allergica da contatto.

Sospettare la presenza di dermatite allergica da contatto qualora le reazioni al sito di applicazione si allargassero oltre la dimensione del cerotto, in caso di evidente reazione locale più intensa (ad esempio eritema maggiore, edema, formazione di papule e vesciche) e in caso di mancato significativo miglioramento dei sintomi entro 48 ore dalla rimozione del cerotto. In questi casi il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti che sviluppano reazioni al sito di applicazione suggestive di dermatite allergica da contatto con il cerotto a base di rivastigmina e che necessitano ulteriore trattamento con rivastigmina dovranno passare a rivastigima per uso orale dopo aver effettuato un test allergico con risultato negativo e sotto stretto monitoraggio medico. E’ possibile che alcuni pazienti con sensibilizzazione a rivastigmina a seguito di esposizione al cerotto a base di rivastigmina non siano in grado di assumere rivastigmina in qualsiasi forma.

Dopo la commercializzazione del prodotto sono stati riportati rari casi di pazienti con dermatite allergica (disseminata) dopo somministrazione di rivastigmina per qualsiasi via (orale, transdermica). In questi casi il trattamento dovrà essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

Altre avvertenze e precauzioni

Rivastigmina può esacerbare o indurre sintomi extrapiramidali.

Dopo la manipolazione di Aldemyl cerotti transdermici evitare il contatto con gli occhi (vedere paragrafo 5.3). Dopo aver rimosso il cerotto lavare la mani con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi o in caso di arrossamento degli occhi dopo la manipolazione del cerotto, sciacquare immediatamente con abbondante acqua e rivolgersi al medico se i sintomi persistono.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti di peso inferiore a 50 kg : I pazienti di peso inferiore a 50 kg sono esposti ad un maggior numero di reazioni avverse ed è più probabile che interrompano il trattamento a causa di queste (vedere paragrafo 4.2). Definire attentamente il dosaggio da somministrare e controllare questi pazienti per quanto concerne la comparsa di reazioni avverse (ad esempio nausea o vomito eccessivi); in caso di reazioni avverse, prendere in considerazione la riduzione della dose di mantenimento a 4,6 mg / 24 ore.

Insufficienza epatica : I pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa possono essere esposti ad un maggior numero di reazioni avverse. È necessario seguire attentamente le raccomandazioni sul dosaggio in base alla tollerabilità individuale. Non sono stati studiati pazienti con grave insufficienza epatica. Particolare cautela è richiesta nel definire la dose in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con Aldemyl cerotti transdermici.

In quanto inibitore della colinesterasi, rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti succinilcolinici durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli agenti anestetici. Se necessario valutare eventuali aggiustamenti della dose ovvero interrompere temporaneamente il trattamento.

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In considerazione dei suoi effetti farmacodinamici e dei possibili effetti addizionali, rivastigmina non deve essere somministrata insieme ad altre sostanze colinomimetiche; La rivastigmina può interferire con l’attività di medicinali anticolinergici (ossibutinina, tolterodina).

Gli effetti additivi che portano alla bradicardia (che può provocare sincope) sono stati riportati con l'uso combinato di diversi beta-bloccanti (atenololo compresi) e rivastigmina. Beta-bloccanti cardiovascolari sono associati con un rischio più elevato, ma le segnalazioni sono state ricevute anche in pazienti in trattamento con altri beta-bloccanti. Pertanto, deve essere usata cautela quando rivastigmina è assunta in concomitanza con con beta-bloccanti e anche altri agenti bradicardici (ad esempio farmaci antiaritmici Classe III, antagonisti dei canali del calcio, glicosidi digitalici, pilocarpina).

Dal momento che la bradicardia costituisce un fattore di rischio per la manifestazione di torsione di punta, la terapia di rivastigmina in combinazione con medicinali antipsicotici che inducono torsioni di punta- come ad esempio alcune fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamidi (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, aloperidolo, droperidolo, cisapride, citalopram, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, metadone, pentamidina e moxifloxacina deve essere osservata con cautela e può anche essere richiestoun monitoraggio clinico (ECG).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra rivastigmina orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina durante studi su volontari sani. L’aumento del tempo di protrombina indotto dal warfarin non viene influenzato dalla somministrazione di rivastigmina orale. Dopo la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina orale non sono stati osservati effetti avversi sulla conduzione cardiaca.

La somministrazione concomitante di rivastigmina con medicinali comunemente prescritti, come antiacidi, antiemetici, antidiabetici, ipotonici ad azione centrale, , bloccanti dei canali del calcio, agenti inotropi, agenti antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine e antistaminici, non è stata associata ad alterazioni della cinetica di rivastigmina né ad un maggior rischio di effetti avversi clinicamente rilevanti.

In considerazione del suo metabolismo, le interazioni metaboliche di rivastigmina con altri medicinali sono improbabili, sebbene rivastigmina possa inibire il metabolismo mediato dalla butirilcolines­terasi di altre sostanze.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Negli animali in gravidanza, rivastigmina e / o metaboliti attraversano la placenta. Non è noto se ciò si verifica nell’uomo.Non sono disponibili dati clinici in gravidanza. Negli studi di peri-e postnatalità effettuati sui ratti è stato osservato un prolungamento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata in gravidanza se non chiaramente necessario.

Allattamento

Negli animali la rivastigmina viene secreta nel latte. Non è noto se rivastigmina viene secreta nel latte umano. Le donne in trattamento con rivastigmina non dovrebbero quindi allattare al seno.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse di rivastigmina sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva ratti (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti di rivastigmina sulla fertilità umana non sono noti.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La malattia di Alzheimer può provocare un graduale deterioramento della capacità di guidare ovvero compromettere l’abilità di usare macchinari. Inoltre, la rivastigmina può indurre sincope e delirio. Come conseguenza influisce in modo minore o moderato sull’abilità di

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guidare e usare macchinari. Nei pazienti affetti da demenza e sottoposti a trattamento con rivastigmina il medico curante dovrà valutare periodicamente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari complessi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni cutanee al sito di applicazione (solitamente eritema da lieve a moderato al sito di applicazione) rappresentano le reazioni avverse osservate più frequentemente con l’uso di Aldemyl cerotto transdermico. Ulteriori reazioni avverse comuni sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea e vomito.

Nella Tabella 1 le reazioni avverse sono elencate secondo il sistema classe-organo di MedDRA e la classe di frequenza.

Le classi di frequenza vengono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Elenco delle reazioni avverse

La Tabella 1 riporta le reazioni avverse riferite in 1670 pazienti affetti da demenza di Alzheimer trattati in studi clinici controllati randomizzati in doppio cieco vs placebo con cerotti transdermici di rivastigmina per un periodo di 24–48 settimane nonché le reazioni avverse ricavate da dati ottenuti dopo la commercializzazione del prodotto.

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* In un studio di 24 settimane controllato condotto su pazienti giapponesi sono stati segnalati con frequenza “molto comune”, eritema al sito di applicazione, edema al sito di applicazione e prurito al sito di applicazione.

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Dopo la somministrazione di dosi superiori a 13,3 mg / 24 ore nel citato studio controllato vs placebo, insonnia e insufficienza cardiaca sono state osservate più frequentemente che dopo la somministrazione di 13,3 mg / 24 hours o placebo, suggerendo così un rapporto dose-effetto. Tuttavia, questi episodi non sono stati più frequenti con la somministrazione di rivastigmina 13,3 mg / 24 ore cerotti transdermici che con placebo.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate solamente con rivastigmina capsule e soluzione orale e non nel corso di studi clinici su rivastigmina cerotti transdermici: malessere, confusione, aumento della sudorazione (comune); ulcere duodenali, angina pectoris (raro); emorragia gastrointestinale (molto raro); e alcuni casi di vomito grave associati alla rottura dell’esofago (non nota).

Irritazione cutanea

Negli studi clinici in doppio cieco controllati, le reazioni al sito di applicazione erano per lo più da lieve a moderata. L'incidenza di reazioni cutanee nel sito di applicazione che hanno portato alla sospensione era ≤2.3% nei pazienti trattati con cerotti transdermici rivastigmina. L'incidenza di reazioni cutanee nel sito di applicazione che hanno portato alla sospensione è stata maggiore nella popolazione asiatica con il 4,9% e il 8,4% della popolazione cinese e giapponese, rispettivamente.

In due studi clinici in doppio cieco controllati vs placebo della durata di 24 settimane, le reazioni cutanee sono state misurate in occasione di ogni visita utilizzando una scala di valutazione dell’irritazione cutanea. Quando osservata in pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina, l’irritazione della pelle era per lo più di lieve o moderata gravità. E’ stata valutata come grave in ≤2.2% dei pazienti in questi studi e in ≤3.7% dei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina in uno studio giapponese

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo l’autorizzazione del medicinale è importante segnalare le reazioni avverse. Sarà così possibile continuare a monitorare l’equilibrio tra beneficio e rischio. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa mediante il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

La maggior parte dei casi di sovradosaggio accidentale con rivastigmina per uso orale non sono stati associati a segni o sintomi clinici e quasi tutti i pazienti coinvolti hanno continuato il trattamento con rivastigmina 24 ore dopo il sovradosaggio.

È stata riportata tossicità colinergica con sintomi muscarinici osservati con avvelenamenti moderati come miosi, vampate di calore, disturbi digestivi tra cui dolori addominali, nausea, vomito e diarrea, bradicardia, broncospasmo e un aumento delle secrezioni bronchiali, iperidrosi, minzione involontaria e/o defecazione, lacrimazione, ipotensione e ipersecrezione salivare.

Nei casi più gravi si potrebbero sviluppare effetti nicotinici come debolezza muscolare, fascicolazioni, convulsioni e arresto respiratorio con possibile esito fatale.

Inoltre ci sono stati casi post-marketing di vertigini, tremori, mal di testa, sonnolenza, stato confusionale, ipertensione, allucinazioni e malessere. Dopo la commercializzazione del prodotto e raramente nel corso degli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio con i cerotti transdermali di rivastigmina derivanti da erroneo uso/errori di dosaggio (applicazione di più cerotti contemporanea­mente).

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Trattamento

La rivastigmina ha un’emivita plasmatica di circa 3,4 ore e una durata di inibizione dell’acetilco­linesterasi di circa 9 ore. Si raccomanda quindi, nei casi di sovradosaggio asintomatico, di rimuovere immediatamente tutti i cerotti transdermici di Aldemyl e di non applicarne altro per le successive 24 ore. Quando il sovradosaggio si accompagna a grave nausea e vomito, valutare l’uso di antiemetici. Se necessario, somministrare un trattamento sintomatico nel caso di altre reazioni avverse.

In caso di sovradosaggio massiccio, utilizzare atropine. Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg di atropina solfato e.v., seguita da dosi successive basate sulla risposta clinica. Non è raccomandato l’uso di scopolamina come antidoto.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, anticolinesterasi, codice ATC: N06DA03

Meccanismo d’azione

Rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirilcolines­terasi del tipo carbamato. Si ritiene che essa faciliti la neurotrasmissione colinergica rallentando la degradazione dell’acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici con funzionalità intatta. Quindi, la rivastigmina può svolgere un effetto migliorativo sul deficit cognitivo mediato in modo colinergico nella demenza associata alla malattia di Alzheimer.

Effetti farmacodinamici

La rivastigmina interagisce con gli enzimi target formando un complesso covalentemente legato che allo stesso tempo inattiva gli enzimi. Nei giovani maschi sani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’acetilco­linesterasi (AChE) nel fluido cerebrospinale (CSF) di circa il 40% entro la prima ora e mezza dopo la somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna a valori basali circa 9 ore dopo il raggiungimento dell’effetto inibitore massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l’inibizione dell’AChE nel CSF da parte della rivastigmina orale è stata dose dipendente fino alla dose orale di 6 mg somministrata due volte al giorno, ossia la dose massima testata. L’inibizione dell’attività della butirilcolines­terasi nel CSF di 14 pazienti affetti da Alzheimer trattati con rivastigmina orale è stata simile all’inibizione dell’attività dell’AChE.

Efficacia clinica e sicurezza

Demenza di Alzheimer

L’efficacia dei cerotti transdermali di rivastigmina nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco controllato vs placebo della durata di 24 settimane e nella sua fase di estensione in aperto nonché in uno studio in doppio cieco di comparazione della durata di 48 settimane.

Studio controllato vs placebo della durata di 24 settimane

I pazienti coinvolti nello studio controllato vs placebo avevano un punteggio di 10–20 alla MMSE (Mini-Mental State Examination). L’efficacia era stata stabilita mediante l’impiego di strumenti indipendenti, specifici per dominio e applicati a intervalli regolari nel corso delle 24 settimane. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (Alzheimer's Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, una misura della cognizione basata sulla performance), la ADCS-CGIC (Alzheimer's Di­sease Cooperative Study – Clinician's Global Impression of Change, una valutazione globale comprensiva del paziente effettuata dal medico che include l’input dell’assistente terapeutico) e la ADCS-ADL (Alzheimer's Di­sease Cooperative Study – Activities of Daily Living, valutazione da parte dell’assistente terapeutico delle attività quotidiane, incluse l’igiene personale, l’alimentazione, il vestirsi, lo svolgere le attività

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domestiche quali fare acquisti, mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente nonché coinvolgimento nelle attività correlate alla gestione del denaro). I risultati ottenuti nelle 24 settimane di studio per i tre strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 2.

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat [intenti di trattamento] ; LOCF: Last Observation Carried Forward [ultima osservazione/va­lutazione portata a termine]

1 Basato su ANCOVA con trattamento e paese come fattori e il valore al basale come covariata. Cambiamenti negativi all’ADAS-Cog indicano un miglioramento. Cambiamenti positivi all’ADCS-ADL indicano un miglioramento.

2 Basato sul testo CMH (test di van Elteren), blocco per paese. Punteggi di ADCS-CGIC < 4 indicano un miglioramento.

I risultati relativi ai responders clinicamente rilevanti ottenuti nello studio controllato vs placebo della durata di 24 settimane sono riportati in Tabella 3. Il miglioramento clinicamente

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rilevante è stato definito a priori come miglioramento di almeno 4 punti sulla ADAS-Cog, nessun peggioramento sulla ADCS-CGIC, e nessun peggioramento sulla ADCS-ADL.

p<0,05 versus placebo

Come suggerito dal modello compartimentale, i cerotti transdermali da 9,5 mg / 24 ore hanno mostrato un’esposizione simile a quella di una dose giornaliera orale di 12 mg.

Studio controllato con comparatore attivo della durata di 48 settimane

I pazienti coinvolti nello studio controllato con comparatore attivo avevano un punteggio MMSE al basale di 10–24. Scopo dello studio era confrontare l’efficacia del cerotto transdermico da 13,3 mg / 24 ore con il cerotto transdermico da 9,5 mg / 24 ore in una fase di trattamento in doppio cieco della durata di 48 settimane su pazienti con malattia di Alzheimer che presentavano un declino funzionale e cognitivo dopo una fase iniziale di trattamento in aperto della durata di 24–48 settimane durante la quale assumevano una dose di mantenimento con cerotto transdermico da 9,5 mg / 24 ore. Il declino funzionale è stato valutato dallo sperimentatore mentre il declino cognitivo è stato definito come una riduzione ≥ 2 punti sulla scala MMSE rispetto alla visita precedente ovvero come una riduzione ≥ 3 punti rispetto al basale. L’efficacia è stata stabilita utilizzando l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, una misurazione della cognizione basata sulla performance) e l’ADCS-IADL (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) che valutano le attività strumentali tra cui la capacità di gestire i soldi, di prepararsi i pasti, di fare la spesa, di orientarsi nell’ambiente circostante e di stare soli senza essere accuditi. I risultati ottenuti con i due strumenti di valutazione nelle 48 settimane sono riassunti in Tabella 4.

Tabella 4

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CI – intervallo di confidenza

DLSM – differenza delle medie quadrate minime LOCF – Last Observation Carried Forward

Punteggio ADAS-cog: Una differenza negativa di DLSM è indice di un maggior miglioramento ottenuto con rivastigmina 15 cm2 rispetto a rivastigmina 10 cm2. Punteggio ADCS-IADL: Una differenza positiva di DLSM è indice di un maggior miglioramento ottenuto con rivastigmina 15 cm2 rispetto a rivastigmina 10 cm2. N è il numero di pazienti con valutazione al basale (ultima valutazione nella fase iniziale in aperto) e con almeno 1 valutazione dopo il basale (per LOCF).

Il valore di DLSM, 95% CI, e di p sono basati su un modello ANCOVA (analisi della covarianza) aggiustato per paese e punteggio ADAS-cog al basale.

* p<0.05

Fonte: Studio D2340-Tabella 11–6 e Tabella 11–7

L’Agenzia Europea del Farmaco ha tolto l’obbligo di presentare i risultati degli studi effettuati con rivastigmina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della demenza di Alzheimer (per maggiori informazioni sull’uso in pediatria, vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Assorbimento di rivastigmina dai cerotti transdermici è basso. Dopo la prima dose, è possibile osservare concentrazioni plasmatiche dopo un tempo di latenza di 0,5–1 ora. Il valore di Cmax viene raggiunto dopo 10–16 ore. Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche si riducono lentamente nel corso delle restanti ore del periodo di applicazione di 24 ore. A dosi multiple (come nello steady state), dopo la sostituzione del cerotto transdermico con uno nuovo, le concentrazioni plasmatiche si riducono inizialmente lentamente per circa 40 minuti in media finchè l’assorbimento dal cerotto transdermico appena applicato è più veloce dell’eliminazione ed i livelli plasmatici iniziano a salire nuovamente fino a raggiungere un nuovo picco in circa 8 ore. Nello steady state, i livelli dei canali corrispondono a circa il 50% dei livelli di picco, diversamente dalla somministrazione orale nella quale le concentrazioni calano virtualmente a zero nell’intervallo tra le dosi. Sebbene in modo meno evidente rispetto alla formulazione orale, l’esposizione a rivastigmina (Cmax e AUC) è aumentata in modo

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

sovraproporzionale di un fattore di 2,6 e 4,9 passando rispettivamente dalla dose di 4,6 mg / 24 ore a 9,5 mg / 24 ore e a 13,3 mg / 24 ore. L’indice di fluttuazione (FI), una misurazione della differenza relativa tra le concentrazioni di picco e di canale (Cmax-Cmin)/Cavg), è stato pari a 0,58 per i cerotti transdermici di rivastigmina da 4,6 mg / 24 ore, a 0,77 per i cerotti transdermici di rivastigmina da 9,5 mg / 24 ore e a 0,72 per i cerotti transdermici di rivastigmina da 13,3 mg / 24 ore, dimostrando quindi una fluttuazione molto minotre tra le concentrazioni di canale e di picco rispetto alla formulazione orale (FI = 3,96 (6 mg / die) e 4,15 (12 mg / die)).

La dose di rivastigmina rilasciata nelle 24 ore dal cerotto transdermico (mg/24 ore) non può essere direttamente equiparata alla quantità (mg) di rivastigmina contenuta in una capsula riguardo alla concentrazione plasmatica prodotta nelle 24 ore.

La variabilità tra individui per dose singola dei parametri farmacocinetici di rivastigmina (normalizzata a dose/kg di peso corporeo) è stata pari al 43% (Cmax) e al 49% (AUC0–24h) dopo somministrazione transdermica in confronto a rispettivamente 74% e 103% dopo somministrazione orale. La variabilità tra pazienti in uno studio dello steady state su pazienti con demenza di Alzheimer è stata al massimo pari al 45% (Cmax) e al 43% (AUC0–24h) dopo l’uso del cerotto transdermico e pari rispettivamente al 71% e al 73% copo somministrazi­one orale.

Nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l’esposizione alla sostanza attiva allo steady state (rivastigmina e metabolita NAP226–90) e il peso corporeo. In confronto ai pazienti con peso di 65 kg, le concentrazioni di rivastigmina allo steady state in un paziente con peso di 35 kg sarebbero circa raddoppiate, mentre in un paziente con peso di 100 kg le concentrazioni sarebbero circa dimezzate. L’effetto del peso corporeo sulla sostanza attiva suggerisce una particolare attenzione verso i pazienti di peso corporeo molto basso nel corso della fase di aumento della dose (vedere paragrafo 4.4).

L’esposizione (AUC∞) a rivastigmina (e al metabolita NAP266–90) ha raggiunto i livelli massimi quando il cerotto transdermico è stato applicato sulla parte superiore della schiena, sul torace o la parte superiore delle braccia nonchè livelli di circa il 2030% inferiori quando il cerotto è stato applicato sull’addome o sulle cosce.

Nel plasma di pazienti con malattia di Alzheimer non si è riscontrato importante accumulo di rivastigmina o del metabolita NAP226–90; tuttavia, i livelli plasmatici sono stati più alti il secondo giorno di terapia con il cerotto transdermico rispetto al primo.

Distribuzione

Il legame della rivastigmina con le proteine plasmatiche è basso (circa il 40%). La rivastigmina attraversa la barriera emato-encefalica e ha un volume di distribuzione apparente incluso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Biotrasformazione

La rivastigmina viene rapidamente e ampiamente metabolizzata con un’emivita di eliminazione apparente nel plasma di circa 3,4 ore dopo rimozione del cerotto transdermico. L’eliminazione è limitata in base alla velocità di assorbimento (cinetica del flip-flop), e questo spiega la più lunga t½ dopo somministrazione transdermica (3,4 h) rispetto alla somministrazione orale o endovenosa (da 1,4 a 1,7 h). Il metabolismo avviene principalmente per idrolisi colinesterasi-mediata nel metabolita NAP226–90. In vitro , questo metabolista indica un’inibizione minima dell’acetilco­linesterasi (< 10%).

In base a studi in vitro , nessuna interazione farmacocinetica è prevista con medicinali metabolizzati dai seguenti isoenzimi del citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. In base all’evidenza degli studi sugli animali, i maggiori isoenzimi del citocromo P450 sono minimamente coinvolti nel metabolismo della rivastigmina. La clearance plasmatica totale di rivastigmina è stata pari a circa 130 litri/ora dopo una dose endovenosa di 0,2 mg ed è scesa a 70 litri/ora dopo somministrazione orale di una dose di 2,7 mg: ciò è coerente con la farmacocinetica non lineare e sovraproporzionale della rivastigmina dovuta a saturazione della sua eliminazione.

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Il rapporto dell AUC∞ tra metabolita e parente è stato pari a circa 0,7 dopo somministrazione transdermica rispetto a 3,5 dopo somministrazione orale. Ciò indica che il metabolism è stato di molto inferiore dopo somministrazione dermica rispetto alla somministrazione orale. Dopo applicazione del cerotto transdermico, si ha una formazione minore di NAP226–90, probabilmente a causa della mancanza di metabolismo presistemico (epatico di primo passo), rispetto alla somministrazi­one orale.

Eliminazione

Tracce di rivastigmina immodificata si trovano nelle urine; la secreazione per via renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione dopo somministrazione transdermica. Dopo somministrazione orale di 14C-rivastigmine, l’eliminazione renale è stata rapidamente ed essenzialmente completa (> 90%) entro 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene secreta con le feci.

Un'analisi farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che l’uso di nicotina aumenta la clearance orale della rivastigmina del 23% nei pazienti con malattia di Alzheimer (n = 75 fumatori e 549 non fumatori) in seguito a somministrazione di dosi di rivastigmina in capsule orali fino a 12 mg/giorno.

Anziani

L’età non influisce sull’esposizione a rivastigmina nei pazienti con malattia di Alzheimer trattati con cerotti transdermici di rivastigmina.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull’uso dei cerotti transdermici di rivastigmina in pazienti con insufficienza epatica. Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax di rivastigmina sono stati di circa il 60% superiori e i valori di AUC di rivastigmina hanno raggiunto livelli più che duplicati in soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

In seguito ad una singola dose orale di 3 mg o 6 mg, la clearance orale media di rivastigmina è di circa il 46–63 % più bassa nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica (n=10, punteggio Child-Pugh 5–12, provato con biopsia) rispetto ai soggetti sani (n=10).

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi sull’uso dei cerotti transdermici di rivastigmina in pazienti con insufficienza renale. Sulla base dell’analisi della popolazione, la clearance della creatinina non ha mostrato alcun effetto evidente sulle concentrazioni allo steady state di rivastigmina o suo metabolita. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi sulla tossicità dopo dose orale e topica ripetuta in topi, ratti, conigli, cani e cavie hanno rivelato solo effetti associati ad una eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. La somministrazione orale e topica negli studi sugli animali è stata limitata a causa della sensibilità dei modelli animali utilizzati.

Rivastigmina non si è dimostrata mutagenica in una batteria standard di test in vitro e in vivo , fatta eccezione per un test di aberrazione cromosomale nei linfociti periferici umani a dosi di 104 volte maggiori rispetto all’esposizione clinica prevista. Il test del micronucleo in vivo era negativo. Anche il principale metabolita NAP226–90 non ha mostrato un potenziale genotossico Negli studi sulla somministrazione orale e topica nei topi e in uno studio sulla somministrazione orale nei ratti alla dose massima tollerata non si è avuta evidenza di cancerogenicità. L’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata circa equivalente all’esposizione dell’uomo alle dosi più elevate di rivastigmina in capsule e cerotti transdermici.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta e viene secreta nel latte. Studi sulla somministrazione orale in ratti e conigli gravidi non hanno indicato alcun potenziale teratogeno della rivastigmina. Negli studi orali con ratti maschi e femmine, non sono stati

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osservati effetti avversi della rivastigmina sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva sia della generazione dei genitori che della loro prole.Non sono stati condotti studi specifici sul derma di animali gravidi.

I cerotti transdermici di rivastigmina non sono fototossici e sono considerati non-sensibilizzanti. In alcuni altri studi sulla tossicità cutanea è stato osservato un lieve effetto irritante sulla cute degli animali da laboratorio, inclusi i controlli. Ciò può indicare per i cerotti transdermici di rivastigmina un potenziale di induzione di lieve eritema nei pazienti. Una lieve irritazione agli occhi/mucose provocata potenzialmente da rivastigmina si è osservata in uno studio su conigliDi conseguenza, il paziente/l’as­sistente terapeutico dovranno evitare il contatto con gli occhi dopo aver manipolato il cerotto (vedere paragrafo 4.4).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Film di supporto con stampa

– film in polietilene/po­liestere

Matrice del medicinale

– adesivo acrilico,

– poli(butilmeta­crilato, metilmetacrilato)

Matrice adesiva

– dimeticone,

– adesivo di silicone

Pellicola da rimuovere

– film in poliestere rivestito con fluoropolimero.

6.2 incompatibilità

Al fine di prevenire interazioni con le proprietà adhesive del cerotto transdermico, non applicare creme, lozioni o polveri sull’area dove verrà applicato il medicinale.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.

Conservare il cerotto transdermico nella bustina fino al momento dell’uso.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ogni cerotto rotondo è confezionato individualmente in una bustina termosaldata a prova di bambino in polietilene tereftalato (PET), polietilene bianco a bassa densità (WLDPE), foglio in alluminio e materiale laminato in poliacrilonitrile.

E’ disponibile in confezioni da 7 o30 bustine ed in confezioni multiple contenenti60 bustine (2 confezioni da 30 bustine) e 90 bustine (3 confezioni da 30 bustine).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

I cerotti transdermici usati devono essere piegati a metà con la parte adesiva verso l’interno, posti nella bustina originale ed eliminati in modo sicuro, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Il medicinale usato o non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente o restituiti in farmacia.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042980019 – „4,6 mg/24 h cerotto transdermico“ 7 cerotti in bustina singola in pet/ldpe/al/pan 042980021 -„4,6 mg/24 h cerotto transdermico“ 30 cerotti in bustina singola in

pet/ldpe/al/pan

042980033 -„4,6 mg/24 h cerotto transdermico“ 60 cerotti in bustina singola in pet/ldpe/al/pan

042980045 -„4,6 mg/24 h cerotto transdermico“ 90 cerotti in bustina singola in pet/ldpe/al/pan

042980058 – „9,5 mg/24 h cerotto transdermico“ 7 cerotti in bustina singola in pet/ldpe/al/pan 042980060 – 9,5 mg/24 h cerotto transdermico" 30 cerotti in bustina singola in pet/ldpe/al/pan 042980072 -„9,5 mg/24 h cerotto transdermico“ 60 cerotti in bustina singola in

pet/ldpe/al/pan

042980084 -„9,5 mg/24 h cerotto transdermico“ 90 cerotti in bustina singola in pet/ldpe/al/pan

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

<[Completare a livello nazionale]>

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

<[Completare a livello nazionale]>

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

<Aldemyl 9,5 mg / 24 ore cerotto transdermico>

Ogni cerotto transdermico rilascia 9,5 mg di rivastigmina ogni 24 ore. Ogni cerotto avente superficie di 10 cm2 contiene 18 mg di rivastigmina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cerotto transdermico

<Aldemyl 4,6 mg / 24 ore cerotto transdermico>

Ogni cerotto transdermico rotondo è formato da una pellicola di supporto pigmentata color pesca con impresso “Aldemyl 4,6 mg / 24 ore” in inchiostro marrone, un serbatoio a matrice solida contenente il medicinale, uno strato adesivo translucido a contatto con la pelle e una pellicola opaca leggermente sovradimensionata divisa in due parti con piccole concavità attorno al cerotto. Lo strato inferiore di ogni cerotto è da trasparente a opaco e leggermente sovradimensionato.

<Aldemyl 9,5 mg / 24 ore cerotto transdermico>

Ogni cerotto transdermico rotondo è formato da una pellicola di supporto pigmentata color pesca con impresso “Aldemyl 9,5 mg / 24 ore” in inchiostro marrone, un serbatoio a matrice solida contenente il medicinale, uno strato adesivo translucido a contatto con la pelle e una pellicola opaca leggermente sovradimensionata divisa in due parti con piccole concavità attorno al cerotto. Lo strato inferiore di ogni cerotto è da trasparente a opaco e leggermente sovradimensionato.

4.1    Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado da lieve a moderato.